药物设计学(酶抑制剂含实例)
合集下载
南开19春学期(1709、1803、1809、1903)《药物设计学》在线作业-1答案
南开19春学期（1709、1803、1809、1903）《药物设计学》在线作业-1
2、E
3、E
4、C
一、单选题共25题，50分
1、哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
A趋化因子
B乙酰胆碱
C5-羟色胺
D胰岛素
【答案】本题选择：B
2、下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是：
AHIV天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)抑制剂
B过渡态类似物
C类肽类似物
D非共价结合的酶抑制剂
E共价结合的酶抑制剂
【答案】本题选择：E
3、下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物？
A泛昔洛韦
B喷昔洛韦
C更昔洛韦
D阿昔洛韦
E西多福韦
【答案】本题选择：E
4、氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有：
A侧链氨基酯化
B芳环引入疏水性基团
C2-位羧基酯化
D芳环引入亲脂性基团
E上述方法均可
【答案】本题选择：C
5、根据Lipinski规则，可旋转键的个数应为：
A小于5
B小于10
C小于15
D大于15
E大于10
【答案】本题选择：B
6、下列哪种氨基酸衍生物是脯氨酸类似物？
A二氢吲哚-2-羧酸
B2-哌啶羧酸
C二苯基甲酸
D二丙基甘氨酸
Ealpha-氨基异丁酸
【答案】本题选择：B。
药物设计原理和方法
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
《药物设计学》-试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用
南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
06 第六章 以酶为靶点的药物设计
将(3)代入(1) 得
V＝─KK─3m[─E+─t][[SS]]
(4)
当底物浓度很高，将酶的活性中心全部饱和时，
即[Et]＝[ES]，反应达最大速度
Vmax＝K3[ES]＝K3[Et]
(5)
将(5)代入(4)得米氏方程式：V＝─V─m─a─x[S] Km + [S]
❖ Km值的推导
当反应速度为最大反应速度一半时
第六章 以酶为靶点的药物设计
第一节 酶的基础知识 第二节 酶抑制剂 第三节 几种酶抑制剂的设计与应用
第一节 酶的基础知识
第一节 酶的基础知识
一、酶的基本定义与分类 二、酶促反应动力学特征 三、酶的激活与抑制
一、酶的基本定义与分类
1. 酶的概念
酶是生物体内进行新陈代谢不可缺少的
受多种因素调节控制的具有催化能力的生物 催化剂。
0
[E]
当[S]>>[E]时，Vmax = k3 [E]
酶浓度对反应速度的影响
4. 温度对反应速度的影响
双重影响
温度升高，酶促反应速度 升高；由于酶的本质是蛋白质， 温度升高，可引起酶的变性，从 而反应速度降低 。
酶 2.0
活 性 1.5
1.0
最适温度 (optimum temperature)：
➢ 在反应前后没有质和量的变化； ➢ 只能催化热力学允许的化学反应； ➢ 只能加速可逆反应的进程，而不改变
反应的平衡点。
根据酶对其底物结构选择的严格程度不同， 酶的特异性可大致分为以下3种类型：
绝对特异性(absolute specificity)：只能作用 于特定结构的底物，进行一种专一的反应，生 成一种特定结构的产物 。
最新奥鹏南开大学20秋学期《药物设计学》在线作业-参考答案
【答案】：B|C
28.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是：
【选项】：
A叶酸的抑制剂
B二氢叶酸还原酶抑制剂
C结构中含有谷氨酸部分
D属于抗代谢药物
E影响辅酶Q的生成
【答案】：A|B|C|D
29. NRTIs的结构特点是分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，构效关系为：
【选项】：
A五元糖环没有3'-位羟基
B 2'-位羟基是必需的
南开大学
南开奥鹏远程教育
南开大学20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
参考答案
试读一页
20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
1.下列抗病毒药物中，哪种属于碳环核苷类似物？
【选项】：
A神经递质类
B氨基酸类
C内分泌激素类
D局部化学介导因子
D甘氨酸
E丙氨酸
【答案】：C
17.下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？
【选项】：
A拉米夫定
B吉西他滨
C阿昔洛韦
D去羟肌苷
E阿巴卡韦
【答案】：C
18.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？
【选项】：
A 3类
B 4类
C 4类
D 6类
E 2类
【答案】：B
19.哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
【选项】：
A阿巴卡韦
B拉米夫定
C西多福韦
D去羟肌苷
E阿昔洛韦
【答案】：A
2.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是：
【选项】：
28.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是：
【选项】：
A叶酸的抑制剂
B二氢叶酸还原酶抑制剂
C结构中含有谷氨酸部分
D属于抗代谢药物
E影响辅酶Q的生成
【答案】：A|B|C|D
29. NRTIs的结构特点是分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，构效关系为：
【选项】：
A五元糖环没有3'-位羟基
B 2'-位羟基是必需的
南开大学
南开奥鹏远程教育
南开大学20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
参考答案
试读一页
20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
1.下列抗病毒药物中，哪种属于碳环核苷类似物？
【选项】：
A神经递质类
B氨基酸类
C内分泌激素类
D局部化学介导因子
D甘氨酸
E丙氨酸
【答案】：C
17.下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？
【选项】：
A拉米夫定
B吉西他滨
C阿昔洛韦
D去羟肌苷
E阿巴卡韦
【答案】：C
18.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？
【选项】：
A 3类
B 4类
C 4类
D 6类
E 2类
【答案】：B
19.哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
【选项】：
A阿巴卡韦
B拉米夫定
C西多福韦
D去羟肌苷
E阿昔洛韦
【答案】：A
2.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是：
【选项】：
药物设计-第五章-案例分析
• 通过肽底物的酶活性检定法进行药理筛选，结果表明 haloperidol（11-61）有抑制HIV-1蛋白酶的活性（Ki＝ 100μmol/L，IC50＝0. 25mmol/L，IC90＝2. 0mmol/L）。 另外，此化合物对HIV-1蛋白酶同属天冬氨酸蛋白酶的 人血管紧张肽原酶（human renin）无抑制作用，对胃蛋 白酶（pepsin）的抑制作用较弱，其选择性较高。
• NS3/4A蛋白酶对HCV的生长和增殖具有重要作用， 是研究抗HCV药物的理想靶标。
• NS3/4A蛋白酶的单晶X射线分析提示，其活性中心是 处于酶的表面，呈平坦状展开，没有明显特征的疏水 性结构域，而且被水分子覆盖。催化核心是由N端的 His57和Asp81、C端的Ser139三元体构成。底物P1位 置为Cys或The，P1'为疏水性、小体积氨基酸Ala或 Ser，P2、P3和P4为疏水性氨基酸，P5和P6为Asp或 Glu等酸性氨基酸残基。
• HCV是一种高度易变异性病毒，根据其基因序列的差 异，可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等6种基因型和12种基因亚型， 各基因型间没有免疫力，相互之间可以重复感染，这 使得研制预防性和治疗性疫苗存在很大困难。近5年抗 丙型肝炎药物取得重大突破，下面以NS3/4A蛋白酶抑 制剂（NS3/4A protease inhibitor）波西匹韦 （baceprevir）为例，说明基于酶蛋白结构的合理设计 过程。
OH
O
X
N
F X=Br, bromoperidol (11-60 )
X=Cl, haloperidol (11-61 )
OH
SS
Cl
N
F thioketal (11-62 )
• Brik Ashraf, Wong Chi-Huey. HIV-1 protease: mechanism and drug discovery. Organic & Biomolecular Chemistry. 2003, (1): 5–14.
药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
30
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
药物化学 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
20881 ) –谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 –可抑制ACE –替普罗肽口服无效
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。
2、不可逆抑制剂
抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团 相结合，使酶失活。
•非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导 致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活 。 •专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价 结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。
底物
酶
反应模式 E S ES → E + P
抑制剂 I
酶-底物 Ki 复合物
产物
特点
酶-抑制剂 EI 复合物
A）I与S结构类似；
B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度；
C）排斥性抑制。
丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
②非竞争性抑制
反应模式 E+ S +I
ES
E+P
+I 抑
依帕司他(eparestat)
对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的IC50均为10 nmo l·L–1， 可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等 症状。1996 年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市 。
（2）羧酸类化 合物
GP－1447和SG－210
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β -内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物可作酶 制剂烯醇离子 羧酸负离子
乙醇酸磷酸酯
二羟基丙酮磷酸酯
促进醛固酮的 合成、分泌
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素转 化酶（ACE）
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
内皮细胞膜表面
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
������ 非竞争性抑制 （non-competitiveinhibition） 反竞争性抑制
（uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可
逆性结合，使酶的活性降低或丧失
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
E+P
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
嘌呤代谢
尿酸过多
次黄嘌呤
黄嘌呤
尿酸
别嘌醇
奥昔嘌醇
磺胺家族的发展
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 0.1 ppm 仍有收缩血管作用
神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分 别为100% 和71%。
（2）羧酸类化 合托物瑞司他（tolrestat)
托瑞司他对牛晶状体AR 的IC50为35 nmo l·L–1，每天2 次、每次200 m g·kg-1 可以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989 年，以A lredase 为商 品名在爱尔兰上市，适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。
药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt
一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中
心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制
（competitive inhibition）
可逆性抑制
（reversible inhibition）
（４）杂环化合物
Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基 团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（ 0.45-6.0)×10-6mol/l之间。
（４）杂环化合物
Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上， Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上； 合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙 酸，二者在体内外实验中均有较高活性。
卡托普利（开博通，Captopril ）： D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收 、降低血容量
不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋 白尿，与结构中的巯基有关
卡托普利
制
剂
EI + S EIS
酶-抑制剂-底物复合物
特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
③反竞争性抑制
反应模式 E+ S
ES
+I
ESI
特点： a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用：
–可以抑制AngⅡ的生成
–减少缓激肽的失活 –抗高血压药物
血压上升
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升
促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶
氨己烯酸
（GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP）
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
天冬氨酸
组氨酸
丝氨酸
疏水结 合口袋 氢键使酯键等定位在 Ser195的羟基附近
底物
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酸乙酯
疏水结 合口袋 水解
疏水结 合口袋
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酰-氯代甲基酮
（TPCK）
His被 烷基化
阻断底物分子进 入活性部位的通 路，且使酶失活
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
α-糜蛋白 酶抑制剂
磷酸吡哆醛 （PLP）
断键的方向取 决于活性部位 蛋白质的性质
醛亚胺
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 谷氨酸
以磷酸吡哆醛 （PLP）为辅酶
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
依那普利 Enalapril
实例④ 醛糖还原酶抑制剂