促甲状腺激素的检测及其临床意义

促甲状腺激素的检测及其临床意义促甲状腺激素（TSH）是调控甲状腺细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因子，由垂体促甲状腺素细胞合成和分泌，并受甲状腺激素的负反馈性调节。

甲状腺功能改变时，TSH的波动较甲状腺激素更迅速而显著，是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。

因此，通过检测血TSH水平可以反映甲状腺功能状态，有助于甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果评判和预后判断。

然而，由于早期建立的放射免疫法检测TSH含量只能确定正常范围的上限，临床上仅仅可以作为甲状腺功能减退症的诊断依据。

20世纪80年代后期，随着实验技术的迅猛发展，免疫放射分析法、化学发光免疫分析法及时间分辨免疫荧光技术的建立和运用，使得TSH检测的灵敏度显著提高，单一检测TSH水平已成为临床上开展甲状腺疾病筛查、诊断和治疗随访的有效工具。

一、 TSH的特性与检测方法TSH是糖蛋白类激素，由腺垂体合成分泌，分子量约为28000道尔顿，由α和β亚基非共价键结合组成。

其α亚基与腺垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的α亚基相同，而β亚基彼此不同，从而具有不同的结合特性和生物学活性。

TSH受促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激，在24小时均呈脉冲式分泌，正常分泌的脉冲幅度均值为0.6μU/ml，频度为1/1.8小时。

正常人TSH的分泌有节律性，高峰出现在午夜10时至凌晨4时之间，失眠可增加其峰值，而睡眠则降低其脉冲。

不仅如此，TSH的分泌尚有季节性变化，春天TSH浓度降低30%。

TSH在血中不与蛋白相结合，正常浓度是1~2ng/ml，其生物半衰期为90~130分钟，据此推算垂体分泌率是110μg/日。

鉴于血清TSH含量为对数正态分布，平均约1.3~1.4mU/L，其正常低限为0.3~0.5mU/L，高限为3.9~5.5mU/L。

若除外甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性患者，TSH正常上限则有所降低。

排除抗体阳性患者后，老年女性TSH水平亦轻度下降，可能与隐袭性结节性甲状腺肿具有一定程度的功能自主性有关。

控制TSH合成和释放的因子主要包括垂体促甲状腺素细胞内T3水平和TRH。

前者控制垂体促甲状腺素细胞合成TSH mRNA，后者调节TSH的糖基化、激活和释放。

血循环中甲状腺激素水平可以负反馈调节TSH的合成和释放。

此外，某些药物和激素如生长抑素、多巴胺、多巴酚丁胺、多巴胺激动剂、糖皮质激素和苯妥英等也可抑制TSH分泌。

在急、慢性疾病活动期，TSH分泌受抑制，疾病恢复期TSH水平可恢复正常。

临床上最早建立的TSH检测方法是放射免疫分析法（RIA），检测的灵敏度有限，仅能确定正常范围的上限，无法区别甲亢患者和正常个体。

20世纪80年代后期建立了免疫放射分析法（IRMA）测定TSH，使其最低功能检测限降至0.1~0.2mU/L，以此方法检测TSH，约有96%以上的甲亢患者低于正常低限，可取代TRH兴奋试验。

但由于IRMA常使用鼠源性抗体，当患者体内存在异嗜性抗鼠免疫球蛋白抗体时，可形成信号抗体与固相间的假性桥联导致血清TSH水平异常升高。

通过封闭非特异性鼠免疫球蛋白可以预防本方法中TSH的假性上升。

晚近，化学发光免疫分析法（ICMA）的出现将TSH测定的敏感度进一步提高至0.01~0.02mU/L。

与IRMA相比，ICMA具有以下优势：1）有助于区分甲亢患者和甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）；2）有助于精细调整甲状腺激素抑制治疗的药物剂量；3）有助于明确亚临床甲状腺疾病的严重程度；4）方法简便，快速可靠，且避免了放射污染。

近年来，时间分辨免疫荧光分析法（TRIFMA）的问世又克服了酶标记物不稳定、化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受多因素干扰等缺点，非特异性信号几乎可以忽略不计，其分析检测限和功能检测限分别为0.001 mU/L和0.016 mU/L。

但是，临床上尚无必要使用TRIFMA，因为有研究发现，即使服用100цgT3，4次/天，诱导的医源性甲亢患者，其TSH水平最多降至0.001~0.01mU/L，尚在ICMA的功能检测范围之内。

由于ICMA和TRIFMA较IRMA的灵敏度显著提高，故称超敏TSH （uTSH）。

但必须指出，不论TSH测定的灵敏度多高，都必须结合临床和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断、预后判断或治疗决策。

例如，中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测FT4来调整剂量，此时TSH检测的结果并不可靠。

二、 TRH兴奋试验的价值TRH兴奋实验即静脉注入200~500цg TRH，测定0、10、20、30分钟血清TSH 含量，正常反应是TSH升高8~10倍，高峰出现在TRH注射后20~30分钟。

甲状腺性甲亢患者TRH兴奋后TSH反应迟钝或缺如，甲减患者则过度反应。

在早期使用RIA测定TSH含量时，TRH兴奋试验是一种有效的诊断性试验以区分甲亢患者和正常个体。

虽然此后IRMA测定TSH可以达到上述目的，但TRH兴奋试验仍可用于某些患者以评估TSH被抑制的程度。

例如，对于住院的病重患者，TRH 刺激后TSH的低平曲线提示甲亢，而ESS患者可有TSH对TRH刺激的反应性。

但是，ICMA方法的建立，使得垂体-甲状腺轴功能正常的患者无需再进行TRH兴奋试验。

ESS时TSH水平一般>0.02mU/L，而甲亢时TSH常<0.02mU/L，TSH对TRH的反应性与基础TSH水平成比例。

尽管如此，对于未治疗的中枢性甲减患者，TSH对TRH的反应表现为迟钝或缺失，与其基础水平不成比例，此时TRH 兴奋试验有一定临床价值。

三、 TSH检测的临床意义1、甲状腺疾病的筛查随着血清uTSH检测方法的建立，单一检测TSH水平已能初步反映甲状腺功能状态，因此已有国家开始运用这种方法进行人群中甲状腺疾病的筛查，尤其是亚临床甲状腺疾病，以便早期发现并及时治疗这类疾病。

例如，美国甲状腺协会建议35岁以上人群每5年筛查一次，美国内科医师学会建议50岁以上女性进行筛查，美国妇产科学会建议高危女性19岁以上需要筛查血清uTSH。

虽然在人群中普查TSH水平以发现甲状腺疾病的益处尚存争议，但对于易患甲状腺疾病的高危人群而言却是十分必要的。

目前认为，这些人群主要包括：接受锂盐、胺碘酮或细胞因子治疗的患者、颈部放射线照射者、其它自身免疫病患者、高胆固醇血症者、睡眠呼吸暂停综合症患者、抑郁症及老年痴呆患者。

但是，值得注意的是，单一测定TSH在筛查甲状腺疾病时具有一定局限性，它无法提示下丘脑或垂体病变引起的甲状腺疾病。

例如，中枢性甲减患者TSH水平可以降低、正常或轻度升高，甲状腺激素抵抗综合症或垂体TSH瘤患者TSH 含量可以正常或升高。

因此，目前的临床检测新策略是：先测定TSH，若含量增高需判断甲减程度时，同时加测FT4；若含量降低需判断甲亢程度时，同时加测FT3和FT4；若TSH正常而垂体功能异常高度疑诊甲状腺疾病时，亦应加测血清FT4含量。

2、甲状腺疾病治疗效果的监测临床上，甲减患者行甲状腺激素替代治疗、甲状腺结节患者甲状腺激素抑制治疗以及甲亢患者抗甲状腺治疗时，均可通过监测血TSH变化，评估垂体-甲状腺轴的功能状态，以调整药物剂量。

但必须指出，在甲状腺激素替代治疗达到稳定状态时（一般需4~6周），TSH水平可以作为调整药物剂量的指标，但在达到稳定状态前，单以TSH含量调整药物剂量会导致医源性甲亢，TSH联合FT4较为合理。

中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测FT4来调整剂量。

甲状腺激素抑制治疗甲状腺癌时，当TSH<0.05mU/L时，必须加测FT4，若发生高甲状腺激素血症需减药物量。

而对于甲亢治疗患者，由于早期高甲状腺激素状态反馈抑制垂体TSH的产生，垂体-甲状腺轴功能的恢复需3个月或更长，因此，早期仅能从FT3、FT4判断甲状腺功能，TSH仅在升高状态才有临床意义。

在达到治疗稳定状态后，TSH水平方可以反应甲亢患者的实际甲状腺功能。

3、非甲状腺疾病时垂体-甲状腺轴功能的判断临床上，一些严重的疾病状态如心衰、肾衰、感染等，患者常出现血甲状腺激素水平的改变，定义为甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）。

采用ICMA方法测定TSH，发现ESS时患者TSH水平下降，其实质是由于下丘脑室旁核TRH产生不足导致TSH的糖基化异常和释放减少，夜间分泌高峰缺失，患者发生了获得性中枢性甲减。

予TRH持续输注可增加ESS患者TSH及T3、T4的浓度。

当然，TSH水平下降程度与疾病严重程度有关，但一般>0.02mU/L。

此外，某些药物亦可影响患者血TSH含量。

如多巴胺可直接抑制TSH的分泌，导致甲减患者升高的TSH降低或甲功正常者出现亚临床甲减，长期输注可引起中枢性甲减，一旦停药，TSH可一过性超过正常上限。

同样，多巴酚丁胺输注也可降低血TSH浓度达10%~15%。

但多巴胺阻断剂胃复安和吗叮琳等可引起血TSH水平轻度升高。

糖皮质激素、苯妥英和卡马西平等对甲状腺功能和测定有多重作用，往往导致TSH水平轻度降低。

此外，肾上腺功能不全患者，血TSH 可轻度升高。

对甲状腺功能亦有影响，可直接抑制垂体功能，但血TSH水平一般正常，血T4浓度由于结合蛋白解离和代谢加速而降低，提示服用抗惊厥药的患者其血TSH浓度可以出现为“不适当的正常值”。

当然，胺碘酮也可干扰甲状腺功能，使T4向T3转化受到抑制，其代谢产物亦可与T3受体结合。

临床上，甲功正常患者短期服用胺碘酮一般出现一过性血TSH浓度升高。

4、亚临床甲状腺疾病的诊断及其治疗指导1）亚临床甲亢：本病系以TSH降低而甲状腺激素正常为基本特征的一种临床病理现象。

其发病率一般在0.2~16%之间，性别、年龄以及食物中碘的含量不同，本病的发病率也有较大差异。

TSH检测方法的改进，使这种疾病的检出率明显增加。

事实上，TSH在亚临床甲亢的确诊中扮演至关重要的角色。

亚临床甲亢病因复杂，可分为暂时性和持续性两类。

暂时性亚临床甲亢主要见于各种甲状腺炎，包括亚甲炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和干扰素或胺碘酮所致甲状腺炎等，也可见于甲亢恢复期患者。

持续性亚临床甲亢见于应用外源性甲状腺激素、功能自主性甲状腺腺瘤、多结节性甲状腺肿伴甲亢、初诊Graves病以及经抗甲状腺药物、放射性碘或手术治疗后的甲亢。

患者临床表现多样，可出现心悸、失眠、烦躁、消瘦、怕热等非特异性表现，甚至心律失常、肌无力和骨密度降低。

亚临床甲亢的诊断需排除ESS、中枢性甲减、抑郁症、妊娠或某些药物如儿茶酚胺和糖皮质激素等引起的低TSH状态。

对于亚临床甲亢的治疗需针对病因施治，充分个体化。

暂时性甲亢患者以随访观察为宜。