药源性疾病的特点及其诊治原则

第二讲药源性疾病的特点及其诊治原则在医生诊断任何疾病时，不仅要寻找与某种疾病相符合的线索，还要寻找不相符合的线索，在顺其线索追源的同时，要把药源性疾病的诊断贯穿于所有疾病诊断的始终。

相信很多人都看过日本电影《典子》吧。

电影讲述的是一个真实的故事：20世纪60年代，有一个叫典子的日本姑娘，她天生没有双臂，可是她用双脚学会了写字、做饭、穿衣、游泳，完全做到了生活自理。

而且还学会了用脚趾握笔绘画，终成一代艺术大家。

她的事迹感动了许许多多的人，人们在关心典子的同时也不禁会问；典子的父母都是健康的正常人，为什么典子会天生没有双臂呢？后来发现，之所以会发生这样的悲剧只因为她的母亲服用了一种叫“反应停”的药物……——药源性疾病应该引起人们，尤其是医务工作者的高度重视。

药物是治疗疾病的重要手段之一，但药物也是主要的致病因素之一，能对患者造成损害，甚至死亡。

药源性疾病古来有之，而且严重的药害事件时有发生。

例如，众所周知的20世纪60年代初发生的“反应停”事件导致万例海豹肢畸胎，其中5000例死亡：近年的严重药害事件有拜斯亭引起的横纹肌溶解使30例患者死亡，以及含马兜铃酸的中草药如关木通引起急性肾功能衰竭，造成不少患者接受肾移植等。

药源性疾病现已成为主要致死疾病之一，在美国，它位于心脏病、癌症、肺病之后居第4～6位。

据报道，美国医院患者发生药源性损害而死亡的每年约为10万例。

这一切说明，药源性疾病已对人类健康构成威胁，成为一个全球性问题，引起人们广泛关注。

因此，为保障患者安全用药，临床医务工作者应全面掌握药源性疾病的临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预防，以利于处理临床发生的药物性损害。

一、药源性疾病的概念药源性疾病(drug-induced diseases，DID)又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状的异常状态。

据大量临床观察和研究资料证实，药物可引起100多种药源性疾病和（或）综合征，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。

二、药源性疾病的分类药源性疾病有几种分类方法，但迄今为止尚无统一的分类方法与分类标准。

本文将一些常用的分类方法简述如下。

（一）按病因分类1.剂量相关的药源性疾病这类疾病为药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，发生率高(70％～80％)，病死率低。

例如，抗凝血药引起的出血，氨基糖苷类抗生素引发的耳聋。

2.剂量不相关的药源性疾病这类疾病与药物剂量和正常药理作用不相关，难预测，发生率低(20％～30％)，病死率高。

例如，致敏患者应用青霉素等药物会出现药物变态反应，临床表现为皮疹、血管性水肿、过敏性休克等；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等可引起溶血性贫血。

(二)其他分类1.按受损器官系统分类，如消化系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病，血液系统药源性疾病等。

2.按发病的快慢和病程分类，可分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。

3.按病理改变分类，可分为功能性药源性疾病和器质性药源性疾病三、诱发药源性疾病的因素诱发药源性疾病的因素有2类，即患者因素、药物因素。

（一）患者因素1.年龄年龄是诱发药源性疾病的重要因素之一。

小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑屏障发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。

例如，新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征(grey syndrome)，表现为呕吐、厌食、腹胀、面色苍白、发绀、血管性虚脱，以及循环、呼吸衰竭等，这是由于新生儿肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低使氯霉素在体内蓄积所致。

新生儿使用苯巴比妥类药物时易发生中毒，这是因为药物与蛋白结合率低，使游离型药物的血浓度过高所致。

苯巴比妥在成人中的游离型药物血浓度为40％，而新生儿可高达60～45％，在伴有高胆红素血症的新生儿中，血浆蛋白与药物的结合能力更差。

当游离型药物血浓度达70％以上时，即可出现中毒的表现。

此外，新生儿体表面积相对较大，黏膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。

例如，新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋。

老年人的ADR发生率较青年人高，且随年龄增加而增加：51～60岁ADR发生率为14.4％，6l-70岁为15.7％，71～80岁为18.3％，81岁以上为24％。

老年人ADR发生率较高和多种因素有关。

老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄，以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高。

例如，老年人与青年人地高辛的肾脏清除率分别为53ml/min与87ml/min，半衰期分别为73h与53h，所以老年人地高辛中毒的发生率和病死率都较高，中毒的常见症状是低血钾和心律失常。

老年人应用普萘洛尔(propranolol)时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，诱发该药的不良反应，出现头痛、眩晕、心动过缓、低血糖等反应。

老年人应用庆大霉素时，由于肾功能减退，使该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害。

另外，老年人由于衰老和营养欠佳，也是疾病发生的高发年龄，成为用药治疗的主要群体。

这些因素均促使ADR的发生率增高。

2.性别一般而言，ADR的发生率女性高于男性。

例如，保泰松引起的粒细胞减少及氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。

患慢性哮喘的患者服用阿司匹林后发生过敏反应的人群中，男性占39％，女性占61％。

由于男女生理功能的不同，妇女在月经期和妊娠期对泻药及其他刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产的危害。

据报道，妊娠妇女服用阿司匹林后，分娩时容易引起出血量增多的现象。

3.遗传遗传是个体差异的重要决定因素，遗传基因差别造成人类对药物反应的差异。

例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害：而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60％～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。

在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。

伪胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者在使用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时，不能及时分解琥珀胆碱，从而产生长时间的肌肉松弛，可出现用药后呼吸暂停，甚至长达数小时。

4.感应性有些患者对药物特别敏感，同等剂量的药物可引起比一般患者更强烈的反应，称之为高敏性。

例如，一般患者服用奎宁>0.6g会出现头痛、耳鸣、恶心、视力和听力减退等反应，但敏感者服用奎宁<0.3g即出现上述症状。

此外，有少数过敏体质者或致敏患者对某些药物产生一种特殊类型的过敏反应，该反应由免疫反应异常所致，称之为药物变态反应(drug allergy)。

引起变态反应的常见药物有抗菌药物、解热镇痛抗炎药、疫苗等。

5.疾病疾病既能改变药物的药效学又能改变药代动力学，从而诱发ADR。

慢性肝、肾疾病的患者由于药物在体内的代谢及清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，血药浓度增高，容易引起不良反应。

例如，多粘菌素的神经系统毒性反应在肾功能正常者中的发生率为7％，而在肾功能不良者中可达80％。

又如，地西泮(安定)在一般人中半衰期约为46.6h，在肝硬化者可达105.6h,肝硬化患者使用该药后，很容易诱发肝性脑病。

结肠溃疡的患者服用磺胺脒后易引起中毒，这是因为溃疡面使该药物在结肠的吸收增加所致。

对呼吸中枢功能障碍的患者应用巴比妥类药物时可致呼吸衰竭。

（二）药物因素1.药物本身的作用药物本身的不良反应可引起患者产生不期望的或有害的反应，造成损害。

例如：链霉素的毒性作用(如耳毒性)可引起第8对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。

药物的其他作用如过度作用、继发作用、致畸作用等均可引起药物性损害。

2.药物的相互作用药物的相互作用包括药物与药物、药物与食物、药物与疾病的相互作用。

患者在接受治疗时，通常不是用一种药物，而是用多种药物。

多种药物合用常会发生药物与药物的相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。

药物不良相互作用(adverse drug interactions)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败：也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。

随着合并用药的品种增加，不良反应的发生率也增加。

据国外报道，当合并用药物品种为2～5、6～10、11～15、16～20种时，不良反应的发生率分别为4％、12％、28％和54％。

例如，阿司匹林和红霉素均有一定的耳毒性，单独应用时毒性不显著，但合用时则毒性增强，导致听力减弱：又如，异烟肼引发肝炎的发生率为0.1％，但与利福平合用时，肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶有诱导作用，促使异烟肼的代谢产物乙酰肼增加，而乙酰肼具有肝毒性。

药物与食物相互作用而造成的机体损害已日益受到关注。

例如，苯乙肼(phenelzine)等单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)与富含酪胺(tyramine)的食物如鳄梨、乳酪等同服时，由于MAOIs影响酪胺的代谢而造成蓄积，引起血压升高，甚至出现高血压危象。

又如，特非那定(terfenadine)和葡萄柚汁(grapefruit juice)同时服用，由于葡萄柚计为肝药酶抑制剂，可使特非那定血浓度升高，引起严重的心律失常，甚至造成死亡。

在药物使用过程中，为保障患者安全，应注意药物与疾病的相互作用。

例如，β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔等对支气管平滑肌的β受体有阻断作用，能诱发或加重阻塞性肺病、哮喘等疾病。

又如，钙通道阻滞剂维拉帕米(verapamil)等对心脏的负性肌力、负性频率作用能使充血性心力衰竭加重。

3.药物制剂制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。

众所周知，1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇(diethylene glycol)代替乙醇作溶剂而造成107人死亡，在20世纪60年代，有人服用四环素胶囊后产生范康尼样综合征(Faconi-like syndrome)，出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系因四环素高温贮存后的降解产物4一差向脱水四环素所致，此外，乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘、荨麻疹等变态反应；苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；防腐剂如对羟基苯甲酸酯，色素如柠檬黄均可引起荨麻疹等不良反应。