无菌工艺模拟试验研究
无菌工艺模拟实验指南(无菌制剂)
附件3无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结—1 —合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
5.无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。
无菌模拟灌装试验报告
无菌模拟灌装试验报告一、试验目的本试验旨在验证无菌模拟灌装工艺的可行性，确保产品在灌装过程中不受到污染。
二、试验装置和材料1.试验装置：包括模拟灌装设备、无菌隔离操作台、培养箱等。
2.材料：试剂瓶，注射器，无菌器具，无菌培养基等。
三、试验步骤1.准备工作a.检查试验设备是否清洁完整，灌装装置是否进行过无菌处理。
b.准备所需的无菌材料和培养基，确保无菌状态。
c.对试验人员进行洗手、穿戴无菌服装等无菌操作准备。
2.模拟灌装操作a.将试剂瓶放入无菌隔离操作台中。
b.打开无菌操作台的无菌室，取出无菌注射器。
c.将无菌注射器插入模拟灌装设备中，调整灌装速度和灌装容量。
d.操作人员向试剂瓶内注射无菌培养基，确保无菌操作。
e.停止模拟灌装设备的运行。
f.将模拟灌装装置的灌装采样口取出，送入无菌培养基中进行培养。
3.培养基培养a.将采样口的培养基培养于37℃下，并定期观察培养基的生长情况。
b.观察培养基是否有细菌生长，如有则说明模拟灌装过程存在污染。
四、试验结果经过培养一定时间后，观察到培养基中出现了细菌生长。
根据菌落的数量和类型，可以判断模拟灌装过程中存在细菌污染。
五、试验分析1.可能的污染原因a.灌装设备未进行充分的无菌处理，造成细菌污染。
b.操作人员的操作技术不熟练，未能保证无菌操作的完整性。
c.无菌材料的质量不符合标准，存在细菌污染。
2.解决方案a.对灌装设备进行充分的无菌处理，确保设备的无菌性。
b.加强对操作人员的培训，提高无菌操作技术。
c.对无菌材料的供应商进行验证，确保无菌材料符合标准。
六、试验结论通过本次试验发现在模拟灌装过程中存在细菌污染的问题，但可以通过加强设备无菌处理、操作人员培训和供应商验证等措施解决。
本试验报告可作为无菌模拟灌装工艺改进的依据，以确保产品在灌装过程中不受到污染，保障产品质量和安全。
七、试验建议在进行下一次无菌模拟灌装试验时，建议加强管理控制，确保试验中的环境无菌，并提前进行试验装置的验证，以减少可能的污染风险。
无菌工艺模拟试验指南
无菌工艺模拟试验指南无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下的微生物控制能力。
本文将提供一个全面的详细回答，包括无菌工艺模拟试验的定义、目的、步骤、注意事项和结果分析。
一、无菌工艺模拟试验的定义无菌工艺模拟试验是一种实验室技术，用于评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。
该试验通过模拟生产过程中可能出现的污染源和处理方法，评估生产过程中是否存在微生物污染风险。
二、无菌工艺模拟试验的目的1. 评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力；2. 发现可能导致产品污染或变质的因素；3. 优化生产流程，提高产品质量；4. 验证清洁和消毒程序是否有效。
三、无菌工艺模拟试验的步骤1. 准备培养基：选择适合所需微生物培养和检测的培养基，并按照说明书配制好。
2. 准备设备：准备好所需设备，包括无菌操作台、培养箱、平板计数器等。
3. 模拟生产过程：根据实际生产过程中可能出现的污染源和处理方法，设计模拟生产过程。
例如，模拟灌装过程中可能出现的微生物污染源和消毒措施。
4. 取样：在模拟生产过程中取样，并将取样液体分别注入含有适当培养基的无菌容器中。
5. 培养：将含有取样液体的无菌容器放入培养箱中，在适当条件下进行培养。
6. 统计分析：在培养周期结束后，使用平板计数器统计不同菌落形态的数量，并进行统计分析。
四、无菌工艺模拟试验的注意事项1. 严格遵守无菌操作规范；2. 选择适合所需微生物培养和检测的培养基；3. 设计合理的模拟生产过程；4. 取样时应注意不要污染；5. 培养时应控制好温度、湿度等条件；6. 统计分析时应注意准确记录数据。
五、无菌工艺模拟试验结果分析通过对试验结果的统计分析，可以评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力，发现可能导致产品污染或变质的因素，并优化生产流程，提高产品质量。
如果试验结果显示存在微生物污染风险，则需要进行相应的改进措施，并重新进行试验。
综上所述，无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。
无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点
摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。
关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计0引言在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。
对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。
无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。
1厂房设施和设备特点无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。
无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器具保存等。
如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。
2无菌原料药的生产工艺特点无菌原料药的生产工艺特点如下：（1）工艺设备非标准化。
（2）一般包含液体和固体两种状态。
（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。
（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。
（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。
（6）对人员素质要求高。
（7）对环境要求高。
（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。
（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）展开全文无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3范围3.1 本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2 本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3 如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
5无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。
冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究
1、引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。
需要把培养基灌装于无菌容器中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。
通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。
根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。
在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。
因此，无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。
无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。
Part 2、无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和轧盖等整个过程。
而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。
最差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。
如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有保证。
2.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。
大容量粉针剂无菌工艺培养基模拟灌装试验的研究
大容量粉针剂无菌工艺培养基模拟灌装试验的研究摘要】目的：为了确保生产过程对产品不造成污染，生产的产品符合质量要求。
方法：先灌入液体培养基（TSB），再将果糖二磷钠无菌粉分装入液体培养基（TSB）中压塞轧盖。
灌装样品先后在20～25℃与30～35℃下培养7d，并作阴性、阳性对照。
结果：无菌灌装生产环境及微生物检查合格, 阴性、阳性对照样品符合要求, 灌装样品经14d培养检查微生物未检出。
结论：经过三批培养基模拟灌装试验合格的操作人员在规定的B/A洁净环境中，按操作规程操作所生产的产品可以确保无菌要求。
【关键词】无菌工艺；培养基模拟灌装【中图分类号】R965.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）19-0323-02无菌工艺模拟试验是评价无菌工艺生产操作过程减少产品污染风险的有效措施，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
按照GMP2010版要求，需对无菌生产工艺进行培养基模拟灌装试验，以此评价其对产品无菌保证的有效性和稳定性，本试验连续模拟三批培养基灌装试验，每批6000瓶，样品培养14d 均无菌生长。
1.模拟灌装前提条件(1)厂房及HVAC系统、洗烘灌联动生产线均完成确认与验证；(2)公用工程包括纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、真空系统均完成确认与验证；(3)物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式均完成相关的验证；(4)根据无菌生产工艺已建立相关工艺规程及操作规程；(5)参加模拟人员通过无菌操作技术、更衣程序、微生物知识培训及考核。
2.模拟灌装过程2.1 培养基配制在已灭菌的配液罐中加入100kg70℃注射用水，将3600g胰酪大豆胨液体培养基（TSB）投入配液罐中,加70℃注射用水定容至120kg搅拌30min至溶解，放置在脉动真空灭菌柜121～124℃灭菌30min，冷却至室温取样200ml，送化验室检验无菌。
2.2 阴性对照样品将灭菌好的液体培养基（TSB）灌装于l0瓶50ml输液瓶中，每瓶灌装20ml后加塞密封。
无菌灌装工艺模拟实训报告
一、实训背景随着医药行业的不断发展，无菌灌装工艺在药品生产中扮演着越来越重要的角色。
为了提高我国医药企业的竞争力，培养具备无菌灌装工艺操作技能的专业人才，我校开展了无菌灌装工艺模拟实训。
本次实训旨在使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识，提高学生的实践操作能力。
二、实训目的1. 使学生了解无菌灌装工艺的基本原理和操作步骤。
2. 培养学生无菌操作技能，提高无菌意识。
3. 使学生熟悉无菌灌装设备的操作和维护方法。
4. 提高学生应对无菌灌装过程中突发事件的能力。
三、实训内容1. 无菌灌装工艺基本原理无菌灌装工艺是指在生产过程中，通过严格的操作程序和设备控制，使产品在灌装过程中不受到微生物污染的一种生产方式。
无菌灌装工艺主要包括以下步骤：（1）物料准备：对物料进行灭菌处理，确保物料无菌。
（2）设备准备：对灌装设备进行清洗、消毒，确保设备无菌。
（3）灌装：将灭菌后的物料灌装到无菌容器中。
（4）封口：对灌装后的容器进行封口处理。
（5）检验：对灌装后的产品进行微生物检验，确保产品无菌。
2. 无菌操作技能培训（1）无菌操作基本要求：穿戴无菌工作服、手套、口罩等，保持工作环境整洁，防止微生物污染。
（2）无菌操作步骤：手部消毒、物料传递、设备操作、容器清洗、封口等。
（3）无菌操作注意事项：避免交叉污染，严格控制操作时间，保持无菌环境。
3. 无菌灌装设备操作与维护（1）设备操作：熟悉设备结构、操作流程，确保操作规范。
（2）设备维护：掌握设备保养知识，定期进行设备检查、清洁、润滑等维护工作。
4. 无菌灌装过程突发事件应对（1）设备故障：立即停止操作，查找故障原因，排除故障。
（2）物料污染：立即停止操作，对污染源进行消毒处理，重新进行物料准备。
（3）人员污染：立即停止操作，对污染人员进行隔离，进行手部消毒。
四、实训过程1. 理论学习：通过课堂讲解、资料查阅等方式，使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识。
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无菌工艺模拟试验研究
【摘要】本文对无菌工艺模拟试验进行综述。
【关键词】无菌；工艺；模拟
无菌产品主要分为两大类，一类是最终灭菌产品，另一类是用无菌工艺过程生产的非最终灭菌产品[1-3]。
我国新版GMP规定无菌生产工艺验证必须实施培养基模拟灌装试验[4]。
本文对无菌工艺模拟试验进行综述。
1.无菌工艺模拟试验的概念
无菌工艺模拟试验是采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术，也称为培养基灌装试验[5-9]。
无菌工艺模拟试验的目的是证明在无菌制剂在生产过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据[10-13]。
在培养基模拟试验中，首先将适当体积的无菌液体培养基分装到无菌西林瓶中，或分装无菌粉末，然后用注射器将培养基注入瓶中；或者采用粉末分装过程将一种培养基干粉分装到西林瓶中，然后再用注射器将其他液体，最后进行微生物培养。
2.无菌工艺模拟试验的问题分析及应对策略
培养基灌装试验需要考虑很多关键点促生长试验、厂房、设备、工艺、人员、干扰设计、环境等。
2.1最差条件的设计
如在最差条件下能获得好的结果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的可靠性更有保证。
通常设计的最差条件有：在生产结束进行试验，超出常规生产时间还包括不清场直接试验，无菌风险大于正常生产；模拟灌装程序速度低于正常生产速度，增加了药品在无菌区暴露的时间，无菌风险大于正常生产；容器规格为最大敞口容器增加了药品在无菌区暴露的面积，无菌风险大于正常生产；灭菌的胶塞已贮存26h，超出了24h的贮存期限挑战贮存时限，无菌风险大于正常生产；A/B级区人员生产人员定员为6人，模拟最大生产人员10人，风险大于正常生产；生产设备故障，更换灌装头，灌封线堵塞，输送轨道的调节，破损件的更换非正常干预，无菌风险大于正常生产；采用大豆胰蛋白粉末培养基，增加了微生物生产的营养环境，无菌风险大于正常生产。
2.2培养基微生物性能和无菌性试验
2.2.1培养基微生物性能实验
取35瓶装有5ml培养基的已灭菌的西林瓶，其中5支不接种作为空白对照、5支接种金黄色葡萄球菌（<100cfu）、5支接种枯草芽孢杆菌（<100cfu）、5支接种铜绿假单胞菌（<100cfu）、5支接种生孢梭菌（<100cfu）、5支接种白色念珠菌（<100cfu），5支接种曲霉菌，前四种菌在30～35℃培养72 h，后两种在23～28℃培养7 天，空白试验分别在30～35℃72h和23～28℃培养7天，培养时间内观察并记录。
培养基微生物性能试验可接受标准：阴性实验中应无菌生长，接种的阳性对照实验应有菌生产。
2.2.2培养基无菌性试验
取培养基5ml装于已灭菌密封的西林瓶中，按照此方法取10个样依次做好标记，其中9支为阴性实验，1支接种金黄色葡萄球菌（<100cfu）做阳性对照，所有样品于23～28℃培养7天，再于30～35℃培养7天，每天观察，并做记录。
培养基无菌性试验可接受标准：阴性实验应无菌生长，阳性对照实验应有菌生长。
2.3培养基灌装过程的记录
完整的试验记录可用于试验结果调查、偏差分析、定期回顾和追溯。
试验过程的记录主要包括：试验批记录、悬浮粒子记录、培养基微生物性能记录、培养基无菌性试验、沉降菌记录、浮游菌记录、表面微生物记录、人员卫生监测记录、培训记录、全程观察记录等。
2.4环境监测
2.4.1目的
检测模拟分装过程涉及到的A、B、C、D级洁净区的尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、温度、湿度、压差，保证洁净区的环境不会对模拟分装过程带来污染。
2.4.2程序
静态尘埃粒子测试：洁净区内只有记录人1人，对洁净室内的尘埃粒子进行静态检测。
动态尘埃粒子测试：洁净室内应进入该区域模拟实验的最大人员进出数。
沉降菌动态测试：A级：每天生产中连续监测，每个菌碟按沉降菌布点图进行铺设，采样时间不得超过四小时。
B级：每天一次，每次生产开始采样30分钟。
浮游菌的检测生产开始后动态监测一次，每次采样量1m3。
表1 尘埃粒子可接受标准
表2 可存活微生物的限度
2.5人员培训
人员培训的目的为使验证相关人员掌握相关方案、操作规程及工艺规程。
对
验证实施有关人员进行相关标准操作规程以及无菌工艺模拟试验方案培训，并将培训结果加入到无菌工艺模拟试验报告。
人员培训可接受标准：上岗操作人员已经接受了方案及操作规程培训，并经考核合格后方可上岗。
3.试验结果评价
如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止生产，调查并记录污染产生的原因。
在调查结束并采用相应的措施后应重复进行无菌模拟分装试验。
原因调查至少应包括：HEPA 过滤器的完整性检测、粒子、风速等；生产环境中微生物监测数据；操作人员的操作方法、培训情况；无菌室的清洁、清洁规程的培训及执行情况；无菌室生产工具及其他用品的储存状况；生产环境中悬浮粒子监测数据；操作间的空气流向、压差；人员污染的监测数据等。
[科]
【参考文献】
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