PDA TR28 无菌原料药(BPCs)的工艺模拟
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
PDA_TR28中英无菌原料药工艺模拟验证（2006年）
PDA_TR28中英无菌原料药工艺模拟验证（2006年）无菌原料药（BPCs）的工艺模拟PDA第28份技术报告（2006年）This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals. It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology (1, 2, 3). This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals. Our goal in this revision was to update the document to reflect 6 years of industry experience with it, as well as an acknowledgement of acceptance criteria limitations that were present in the first edition (4). We have also endeavored to address some of the issues raised by FDA in their review of the earlier edition.本文档提供了无菌原料药生产加工有关的验证指导。
无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点
摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。
关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计0引言在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。
对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。
无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。
1厂房设施和设备特点无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。
无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器具保存等。
如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。
2无菌原料药的生产工艺特点无菌原料药的生产工艺特点如下：（1）工艺设备非标准化。
（2）一般包含液体和固体两种状态。
（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。
（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。
（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。
（6）对人员素质要求高。
（7）对环境要求高。
（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。
（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。
探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证
探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证摘要】无菌原料药的生产需要进行无菌工艺验证，为了保证无菌工艺验证的科学性和合理性，需要注意一些相关问题，本文针对无菌工艺验证过程中的工艺流程以及环境模拟情况等进行分析，希望给相关工作单位提供一些有益借鉴。
【关键词】无菌原料药无菌工艺验证【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）10-0079-01所谓无菌就是指完全没有活的微生物存在，无菌药品如果被某些微生物污染，可能会严重影响患者的身体健康，造成无法挽回的损失。
生产无菌原料药的过程实际上是把精制过程与无菌工程相结合，把无菌过程作为生产工艺的一个单元来完成，这一过程又被称为无菌工艺流程。
一、无菌原料药生产的无菌工艺验证准备工作无菌工艺验证要贯穿在整个无菌原料药的生产过程中，就要涉及到生产、质量等多个部门，为此在进行无菌工艺验证之前，要做好相应的准备工作，主要是通过对人、机、料、法、环进行分析，运用质量风险管理手段，保证验证工作的顺利开展，避免无菌工艺验证失败。
1.选择合适的模拟介质模拟介质的性质直接影响无菌工艺验证的效果，按照相关法规、指南，模拟介质在使用之前要进行灭菌处理，确定模拟介质性质符合相关标准之后，在进行验证实验，一般情况下可以选择的模拟介质有乳糖、PEG6000等，综合这些模拟介质的特点总结出模拟介质应该具备四项基本特征，首先，模拟介质的溶解性会影响结果的验证，所以选择的模拟介质应该可以在培养基内有较好的溶解度，确保培养基不会发生浑浊的现象；其次，确保所选的模拟介质不会与设备发生化学反应，不会腐蚀设备，不会导致环境污染；再次，模拟介质在进行培养之后，要确保其不会影响培养基的pH和质量；最后，模拟介质必须不具备抑菌作用，而且最好可以促进细菌的生长。
2.模拟设备的清洗、灭菌对模拟设备的清洗和灭菌是保证无菌工艺验证准确性的重要前提条件，为此，作业人员在进行无菌工艺验证之前，要对模拟设备进行必要的清洗、灭菌，保证模拟设备没有被污染，影响无菌工艺验证的结果。
无菌原料药的工艺模拟
常见的无菌药用化学品
• • • • • • • • • • • Penicillins Cephalosporins Penems Monobactams Other antibiotics Corticosteroids Arginine HCl Sodium Carbonate Sodium Citrate Biological intermediates Other API’s • • • • • • • • • • • 青霉素 头孢菌霉素 青霉烯 单环β-内酰胺类 其它抗生素 皮质类固醇 盐酸精氨酸 碳酸钠 柠檬酸钠 生物中间体 其它原料药
• 材料
– 需大量的培养基 – 在工艺模拟以前，灭 菌工作量很大，这类 灭菌程序均须须证 – 对模拟后大量培养基 检测极为困难 – 用来中和青霉素的β内酰胺酶用量极大
无菌BPC模拟的难点-续
• 残留
– 有必要将模拟分段，因为在许多BPC生产中，同时 会有液体及粉未设备的处理。 – 常规生产工艺采用的温度及pH，它们本身可能抑制 微生物生长 – 许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻 底清洁，去除所有生产的残留物。 – 工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻 底清洁，去除工艺模拟的残留物。
• 所开发的工艺必须是完 善的—先决条件！！ • 参与验证的人员必须经 过适当的培训 • 生产环境、设备、分析 方法必须经过验证，为 产品及工艺服务 • 工艺验证方案必须经过 批准并分发相关人员
工艺验证二大组成+三个阶段
• 二大组成：
– 厂房设计、设备及公用系统的确认； – PQ/性能确认（验证）….只有在完成性能确认以后，方可进 入商业性生产阶段。性能确认中生产的产品，如果合格，可 以放行
– Despite these difficulties FDA is largely inflexible with regard to expectations in this area
无菌工艺模拟PPT课件
关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最 差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最 差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
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培养基灌装设计
3.1培养基和培养温度的选择 3.2灌装装量及规格的选择 3.3灌装的持续时间 3.4灌装速度与瓶子规格 3.5人员数量
3.6人为干预
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培养基灌装设计
3.7剔废原则 3.8储存时间 3.9环境监测及取样 3.10验证的频率 3.11抑菌作用的避免
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3.1培养基和培养温度的选择
➢ 培养基的选择 ✓适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 ✓较好的澄明度，较小的粘度 ✓易于除菌过滤 ✓常用培养基：大豆胰蛋白肉汤（TSB） ✓厌氧培养基仅在特殊情况下使用
评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、 灌装和密封）产品污染的可能性。
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如何进行无菌工艺模拟？
➢ 在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的 “最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个 体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生 产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超 出工艺要求的特殊情况。如果在最差条件下能获得好结 果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的 可靠性更有保证。
容器
隔离柜
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无菌工艺产品的无菌保证
内源性的影响因素
◦ 系统 ◦ 设备 ◦ 工艺过程 ◦ 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
◦ 人员
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工艺模拟试验的通常流程
将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际 生产完成工艺操作。
无菌原料药的无菌工艺验证
无菌原料药的无菌工艺验证摘要叙述了无菌原料药的无菌工艺验证一般过程和注意事项,包括验证前的准备、验证的实施、最终报告和再验证。
涉及人员培训、操作时限、模拟介质的选择和灭菌、环境监测、取样和样品培养等内容。
关键词无菌原料药无菌工艺验证模拟介质培养基环境监测最终报告再验证无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起,将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
有很多种方法可以使非无菌的原材料转化为无菌的原料药。
目前生产上最常用的方法是无菌过滤法,即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液,再通过0.22μ孔径的过滤器以达到除去细菌的目的,在以后用于精制的一系列单元操作中一直保持无菌,最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制生产工艺为:将原材料配制成溶液→除菌过滤→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→分装。
在上述的灭菌生产工艺中,除了除菌过滤外,还包括设备灭菌、包装材料灭菌、无菌衣物灭菌等等。
这些灭菌过程经过验证能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
但是无菌原料药的生产过程是精制过程和上述这些灭菌过程的组合,或者称之为无菌工艺,这种无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能可靠。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程,使介质流经整个生产系统,然后对模拟介质培养,观察是否有细菌长出。
如果系统中有染菌的因素存在,在对模拟介质的培养中就会被发现。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
在验证之前需要做一些准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
生产设施应易于清洁和消毒;产品或物料敞开之处的空气要有一定的品质要求;温度和湿度的控制要适宜,使穿着无菌衣的操作人员感到舒适,应能防止污染和交叉污染等等。
其中单一因素对无菌操作的具体影响也许并不是很明显,但如果设施设计不够全面,这种影响将非常显著。
应重视设计上的细节,减少污染源,以确保无菌生产得以实施。
PDA TR28技术报告介绍
无物料模拟的优缺点
Advantages
（1）不用进行物清洁、微生物计数或无菌检测、抑菌性和回收研究等与 使用生长培养基或空白料相关的工作。
Disadvantages
（1）由于取样方法和回收效率的不确定性，检测微生物的能力受到限制。 （2）实施准确且成功的回收验证可能很困难。 （3）仅可依靠产品接触表面的微生物评估。
（1）模拟验证相比一系列单元操作的模拟验证更贴近日常生产。 （2）相比于一系列单元操作的模拟验证，需要更少完成时间。
Disadvantages
（1）如果发现了污染，相比于单元操作的 模拟验证更难确认污染的原 因并进行整改。 （2）一旦验证失败，整个模拟必须在整改措施实施后重新进行。 （3）在整个模拟试验过程中基本上是使用单一的模拟介质（液体或固 体），模拟中发生污染的方式与日常生产中的可能会存在重大差异。
最劣工况设定
引入“最劣工况”的理念是药品生产验证 中最重要的原理之一。 “最劣工况”的理念适用于无菌工艺模拟 验证。 可以运用危害分析、HACCP、FMEA和 FTA等风险分析方法为特定的无菌生产工艺 设定适当的最劣工况。
常见最劣工况情形
使用超出灭菌有效期的但仍保存在无菌工 艺区的物料、设备、器具和其他物件； 生产人数超出日常生产的最大限额； 延长灭菌完成与工艺模拟验证开始的时间 间隔； 使用促生长培养基或空白物料代替抑菌性 物料； 在生产完最后一批产品时实施工艺模拟验 证。
Disadvantages
（1）相比整体工艺模拟验证，需要更多时间实施。 （2）可能某种程度重复评价整个工艺。 （3）评价单独的单元操作的方法可能需要对无菌原料做更多处理以适应 分段的工艺模拟验证过程。 （4）在每个单独的工艺模拟验证中，需要采集大量的环境监测样品。
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This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals.It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology(1,2,3).This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals.Our goal in this revision was to update the document to reflect6years of industry experience with it,as well as an acknowledgement of acceptance criteria limitations that were present in the first edition(4).We have also endeavored to address some of the issues raised by FDA in their review of the earlier edition.本文提供了无菌原料药生产加工有关的验证指导。
它借鉴了PDA和PhRMA以前出版的无菌加工技术（1，2，3）的概念和原则。
这使得该文件可以为个人和企业的无菌原料药生产提供帮助。
我们在这次修订的目的是更新文件，以归纳6年来的行业经验，以及验收标准的规定，这将在第1版（4）中称述。
我们还尽量列举一些FDA对其早期版本的审查中提出的一些问题。
The preparation of sterile materials in the quantity and scale used in the manufacture of bulk pharmaceutical chemicals generally requires equipment and procedures quite different from those used in the manufacture of finished pharmaceuticals.The uniqueness of the production methods for sterile bulks precludes the direct extrapolation of the process simulation approaches employed for aseptically produced sterile formulations.原料药生产中，无菌原料在数量和规模上的准备，一般都需要与成品药的制造完全不同的设备和程序。
无菌原料生产方法的独特性，排除了用于无菌制剂的无菌生产上的工艺模拟直接推断方法。
This technical report was disseminated in draft for public review and comment prior to publication.Many of the submitted comments have been included in the final document.We believe this approach accomplished the widest possible review of the document and ensures its suitability as a valuable guide to industry in the area of process simulation testing for sterile bulk pharmaceutical chemicals.This document should be considered as a guide;it is not intended to establish any mandatory or implied standard.这份技术报告以草案形式提前发布供公众审查和评论。
大多数提交的意见将被列入最后版本中。
我们相信，这种方法实现了对文件最广泛的审查，并确保作为一个针对无菌原料药的工艺模拟试验领域的宝贵的指导性文件的合格性。
这份文件应被视为指南，而不是任何强制规定或标准。
Table of Conents目录1.INTRODUCTION简介1.1Purpose目的1.2Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals.无菌原料药1.3Scope范围1.4Sterile BPC Production Technology无菌BPC生产技术1.4.1Closed Systems封闭系统1.4.2Open Systems开放系统1.5Considerations需考虑事项2.PROCESS SIMULATION CONCEPTS AND PRINCIPLES工艺模拟的概念和原理2.1Number and Frequency of Tests测试的数量的频率2.2Worst Case最差条件3PROCESS SIMULATION TEST METHODS工艺模拟的测试方法3.1Total Process Simulation总工艺模拟3.2Unit Operation(s)Simulations单元操作模拟3.TEST MATERIALS USED IN PROCESS SIMULATION工艺模拟中用到的测试原料4.1Growth Medium Simulations培养基模拟4.2Placebo Material Simulation安慰剂原料模拟4.3Simulation Without Material无原料模拟4.4Production Material Simulation生产原料模拟5.EVALUATION OF SIMULATION TEST MATERIALS模拟测试原料的评估5.1Evaluation of Entire Test Material全体测试原料的评估5.2Evaluation of Test Material Samples测试原料样品的评估6.DOCUMENTATION文件7.ENVIRONMENTAL MONITORING环境监测8.ELEMENTS OF PROCESS SIMULATION TESTS工艺模拟测试的要素8.1Interventions干扰8.2Duration of Simulation模拟的持续时间8.3Production Batch Size/Process Simulation Test Size生产批量/工艺模拟测试的批量8.4Incubation Conditions培养条件8.5Operating Procedures操作程序8.6Staffing Considerations全体人员的考虑8.7Campaigns活动8.8Equipment Qualification设备资质9.INTERPRETATION OF RESULTS AND ACCEPTANCE CRITERIA结果的解释和可接受标准9.1Background背景9.2Approaches for Acceptance Criteria可接受水平的判定方法9.2.1Quantitative定量9.2.2Qualitative品质10.FAILURE INVESTIGATION AND CORRECTIVE ACTION失败调查和纠正措施11.PERIODIC REASSESSMENT定期再评估APPENDIX1,SELECTION AND STERILIZATION OF TEST MATERIALS附件1，测试原料的选择和灭菌APPENDIX2,DEFINITIONS附件2，定义APPENDIX3,REFERENCES附件3，参考文献1.INTRODUCTION简介1.1.Purpose目的The preparation of sterile bulk pharmaceutical chemicals requires the combination of classical chemical/biological production methods with the well-defined concepts for the preparation of sterile materials.The integration of these fields entails process equipment and operating procedures which are often substantially different from ordinary practice in either discipline.This document outlines process simulation practices for sterile bulk pharmaceutical chemicals(sterile BPCs),utilizing concepts drawn from both bulk pharmaceutical chemical operations and sterile product manufacturing and adapted to fit the unique nature of these materials.It presents options for determining the adequacy of aseptic operations performed during large scale manufacturing while allowing for realistic acceptance criteria for such operations.无菌原料药的制备需要典型的生化生产方法与无菌原料制备的明确的概念相结合。