磷霉素工艺-新
手性生物催化磷霉
手性生物催化提高东北制药总厂磷霉素生产率一、项目的目的和意义磷霉素是一种新型广谱抗菌素，具有理化特性稳定、安全低毒、无抗原性（无需试敏）等优点，现已广泛用于临床治疗，被国际医学界和药学界称为二十一世纪的新抗生素。
东北制药总厂是我国生产磷霉素的特大型企业，2001年产磷霉素粉针1.84亿余支，销售额逾七亿元。
为世界最大磷霉素生产厂，产品的国内市场占有率为95%在国际市场也占有相当份额。
东北制药总厂磷霉素生产采用的是化学合成法，即以丙炔醇为原料，经脂化、环氧化、拆分而成，工艺先进，但收率不高，约为20%主要原因是在环氧化过程中形成的磷酸胺盐只有50%为具疗效的左旋物，另50%为无疗效的右旋物，被分离并弃之。
本项研究将应用现代生物技术，筛选、遗传构造高效菌；分离、生化修饰专性酶；科学固型化后，以最适条件用于磷霉素生产中的手性生物催化，将现工艺生产中产生的50%的右旋废弃物改型为具疗效的左旋物，实现产量、销售和税收翻番，利润翻三番。
同时使废弃物排放量减至原工艺的20%二、课题研究的国内外发展概况及市场需求分析磷霉素自90年代问世后即广受青睐。
1997年美国FDA批准在美国市场应用，1999年欧洲药典增补版收载了该药。
随其身价提高和良好的临床实践，其市场前景越来越被看好。
据推测，到2010年世界粉针需求量将超过100亿支/年，口服剂型需求量则将数倍于针剂。
新建和扩建工厂是解决磷霉素巨大市场需求的一条途径，但改造传统工艺、大幅提高而成为重点关注技术。
国内外不少科学家已先后从不同角度开展了相关研究。
如：美国巴里等人采用化学法开发出用于环氧化反应和二羟基化反应的催化剂，将环氧化左旋率从58.1%提高到70%亨利等人应用微生物将顺丙烯磷酸直接环氧化得到左旋磷霉素。
上述虽因收率和周期等故，尚未在大规模生产中应用，但人们已看到：通过手性生物催化反应，将现生产工艺中产生的废弃物一右旋磷霉素定向转化为左旋磷霉素是完全可行的。
年产50 t磷霉素氨丁三醇新产品产业化
qiyekejiyufazhan【摘要】磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon 公司最早研制开发的水溶性磷霉素盐，临床上用于治疗泌尿系统感染，其疗效独特。
项目在现有文献的基础上，采用对甲苯磺酸一水合物先于氨丁三醇在无水乙醇中反应制备得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐，然后在无水乙醇中与左磷右胺一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在无水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。
文章介绍了磷霉素氨丁三醇新产品的主要技术原理、技术路线、工艺流程、主要技术指标、技术创新点、关键技术等。
【关键词】磷霉素氨丁三醇；工艺；产业化【中图分类号】TQ496【文献标识码】A 【文章编号】1674-0688（2019）12-0087-03年产50t 磷霉素氨丁三醇新产品产业化苏跃林1，张胜军1，叶家强1，唐世锭1，梁胜群1，利春凤1，罗习2（1.桂林华信制药有限公司，广西桂林541299；2.桂林四维科技有限公司，广西桂林541001）1概述磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon 公司最早研制开发的水溶性磷霉素盐，临床上用于治疗泌尿系统感染，其疗效独特。
该药于1988年在意大利上市，商品名为Monuril ，国内东北制药总厂最早研制，1993年获得新药证书并投入生产，商品名为复安欣[1]。
磷霉素氨丁三醇是广谱抗菌素，其口服吸收量、生物利用度与磷霉素氨丁三醇钙盐和钠盐相比有显著提高，用于治疗对本品敏感的致病革兰氏阴性和阳性细菌所引起的下尿道感染，例如膀胱炎、尿道炎等。
磷霉素氨丁三醇散2009年新进入医保目录，经过近几年的推广，加上对病菌耐药性的重视和抗生素使用的规范，磷霉素氨丁三醇散在主流医院的市场规模已经呈现出快速增长的趋势。
欧洲泌尿外科协会在2010年版《泌尿系统感染指南》中将其升级为单纯性膀胱炎的一线首选经验用药。
根据欧洲的销售量，国内的市场容量在5000万袋，制剂市场规模达50亿元，原料药市场规模可以达到1.5亿元（150t 原料药）。
磷霉素钠结晶母液回收工艺改进的研究
磷霉素钠结晶母液回收工艺改进的研究摘要:通过实验,对渗透汽化膜技术应用于磷霉素钠结晶母液回收过程进行了可行性研究,通过了质量考察和工艺稳定性考察,达到了节能减排、节约资源、降低成本的目的;确定了膜效率、膜寿命、真空排汽量、冷凝面积、冷媒入口温度、冷媒出口温度、冷媒循环量、常压蒸馏装置等关键工艺、设备、公用工程参数,为大规模工业化应用提供了设计依据;在制药领域具有广泛的推广价值。
关键词:磷霉素钠结晶母液无水乙醇渗透汽化1 前言磷霉素是一种新型广谱抗菌素,其杀菌作用机理是抑制细菌细胞壁粘肽合成的早期。
经临床和药理学研究证明磷霉素对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的杀菌作用,并能通过血脑屏障进入脑脊液中,具有无抗原性、毒性小、化学稳定性好等优点,适用于内科、儿科、五官科、泌尿科等。
1967年美国默沙东和西班牙CEPA公司在土壤链丝菌中发现磷霉素;1975年在西班牙首先投入工业化生产;之后,意大利和德国也陆续开始了工业化生产;1980年明治公司的产品在日本上市。
目前磷霉素主要有4个品种,分别是磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨丁三醇、磷霉素苄胺。
我国磷霉素系列品种近5年的市场销量约为800t/a,其中磷霉素钠占70％以上。
磷霉素钠[(-)-顺-1,2-环氧丙基磷酸钠]的主要生产过程是左旋磷霉素-右旋-α-苯乙胺与氢氧化钠反应,经游离、分层、脱色、在无水乙醇中析出结晶、固液分离得到湿品,再经干燥得到成品。
固液分离得到的结晶母液组成为:乙醇95％(w/w)、水4.7％(w/w)、其他(磷霉素钠、右旋-α-苯乙胺、氢氧化钠)0.3％(w/w)。
磷霉素钠结晶母液经处理,得到无水乙醇后再用于磷霉素钠的结晶过程。
为降低原料消耗,降低能耗,减少排污,对磷霉素钠结晶母液回收工艺开展了改进研究,应用新技术,在实验的基础上确定了新的工艺,应用于生产中取得了显著的节能减排、节约资源、降低成本的效果,并且具有广泛的推广价值。
磷霉素的临床应用
磷霉素的临床应用磷霉素发现已经有50年的时间了，其具有广谱抗菌活性，但一直未得到广泛重视和应用。
近年来，随着多重耐药、泛耐药的产生，人们意识到磷霉素在治疗方面起到作用，本文旨在为临床医师进行感染治疗提供一定参考。
一、磷霉素的产生磷霉素化学名(1R，2S)-1,2-环氧丙基磷酸，是1969年由Hendlin等从链酶菌和丁香假单胞菌发酵液中分离出的一种新型广谱抗菌药物同年，Christensen 等测定了其结构并合成了该化合物。
二、适应症用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、肠道感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎、脑膜炎、骨髓炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎、妊娠期尿路感染、前列腺炎及前列腺疾病的围手术期应用、糖尿病足感染、椎间盘炎和骨髓炎治疗、中枢神经系统感染等。
三、抗菌谱磷霉素对革兰阳性菌、阴性菌均有杀菌作用。
对多种抗菌药物耐药的葡萄球菌显示优异的抗菌作用。
对绿脓杆菌、大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。
四、天然耐药细菌少数细菌对磷霉素天然耐药，包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、头葡萄球菌、腐生葡萄球菌、结核分枝杆菌、费氏弧菌和沙眼衣原体等。
五、磷霉素的杀菌作用机制磷霉素作为磷酸烯醇丙酮酸盐的模拟物，通过甘油-3-磷酸( ( glycerol-3-phosphate)和已糖磷酸盐摄取运输系统( uptake hexose phosphatetransport system)进入细菌体内，与其胞浆中胞浆酶UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇丙酰转移连接，抑制N-乙酰葡糖胺与磷酸烯醇丙酮酸盐合成N-乙酰胞壁酸，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖链的形成而发挥杀菌作用。
简单的说：磷霉素可抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可与细菌竞争同一转移酶，使细菌细胞壁合成受到抑制而导致细菌死亡。
磷霉素钙分散片的关键性工艺研究
第51卷第1期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 1 2022年1月 Liaoning Chemical Industry January，2022收稿日期： 2021-06-28 作者简介： 王磊（1984-），男，吉林省德惠市人，工程师，2008年毕业于吉林化工学院过程装备与控制工程专业，研究方向：药物质量研究。
磷霉素钙分散片的关键性工艺研究王磊1，左杨2，柳景政3，杨柳1（1. 东北制药集团沈阳第一制药有限公司，辽宁 沈阳 110026；2. 东北制药集团供销有限公司，辽宁 沈阳 110026；3. 东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110026）摘 要：针对磷霉素钙生物利用度不高的问题，原料以微粉化的方式增加其生物利用度，并以粉末直压的生产工艺方式生产磷霉素钙分散片。
以性状、溶出度、有关物质、含量等一些列的关键质量参数对其稳定性进行了考察，稳定性存放的测试结果完全符合中国药典的要求。
关 键 词：磷霉素钙；粉末直压；微粉化中图分类号：TQ460.6 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）01-0022-03磷霉素钙作为广谱抗生素的一种，具有较强的杀菌能力，敏感于大肠杆菌、沙雷菌属金黄色葡萄球菌、肺炎球菌[1-4]。
磷霉素钠的结构式与磷酸烯醇丙酮酸相似，同时竞争转移酶，使得原有的细菌细胞壁的合成受阻碍导致其死亡。
磷霉素钙最早期是由默沙东和西班牙CEPA 公司在1967年西班牙土壤的链丝菌中发现的[5]，1975年在西班牙首先投入工业化生产，在其之后的几年意大利和德国也陆续开始了工业化生产[6-8]，1980年明治公司的产品在日本上市[9]。
口服磷霉素钙盐适用于敏感菌所致轻、中度感染，如皮肤软组织感染、尿路感染及肠道感染等[10]。
静脉给药可用于肺部感染、腹膜炎、败血症及骨髓炎等较重感染，严重病例宜与β内酰胺类或氨基糖苷类联合应用[11-13]。
本文以《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和ICH Q1A(R2)为依据开展磷霉素钙分散片的处方研究。
一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法[发明专利]
![一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/bc03a58cc67da26925c52cc58bd63186bceb92a9.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910945476.5(22)申请日 2019.09.30(71)申请人 上海峰林生物科技有限公司地址 200120 上海市浦东新区中国(上海)自由贸易试验区郭守敬路199号(生物与医药创新楼)319室(72)发明人 郑玉林 刘丽娟 陈玉双 (74)专利代理机构 北京维正专利代理有限公司11508代理人 谢绪宁 薛赟(51)Int.Cl.C07F 9/40(2006.01)(54)发明名称一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法(57)摘要本发明公开了一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，属于医药技术领域，其技术要点包括如下操作步骤：步骤一、将磷霉素氨丁三醇溶于溶剂一，加热进行降解反应；液相监控反应程度，反应完成后加入溶剂二溶解并稀释得到20ml的液相，摇匀得到杂质D粗品；步骤二、将杂质D粗品中进行冻干，得到磷霉素氨丁三醇杂质D。
本发明不仅操作步骤简单方便，而且反应流程短，反应条件温和，生产安全性能高。
权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 110724162 A 2020.01.24C N 110724162A1.一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：磷霉素氨丁三醇加热降解，加溶剂二溶解以制备液相，冻干后即可生成磷霉素氨丁三醇杂质D。
2.根据权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，其特征在于，磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，包括如下操作步骤：步骤一、将磷霉素氨丁三醇溶于溶剂一，加热进行降解反应；液相监控反应程度，反应完成后加入溶剂二溶解并稀释得到20ml的液相，摇匀得到杂质D粗品；步骤二、将杂质D粗品中进行冻干，得到磷霉素氨丁三醇杂质D。
3.根据权利要求1或2所述的一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，其特征在于，所述磷霉素氨丁三醇杂质D的化学结构式为：4.根据权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇杂质D的制备方法，其特征在于，所述溶剂二为用于溶解磷霉素氨丁三醇杂质D的流动相。
一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素[发明专利]
![一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/49834fc57d1cfad6195f312b3169a4517723e5ce.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811491669.X(22)申请日 2018.12.07(71)申请人 武汉工程大学地址 430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大街693号(72)发明人 刘慧 李雪 祝宏 曾祥聪 张焕 李丽 丁娇 李爽 陈家宝 (74)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限公司 42102代理人 崔友明(51)Int.Cl.C07F 9/655(2006.01)C07C 211/27(2006.01)C07C 209/00(2006.01)C07B 57/00(2006.01)(54)发明名称一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素(57)摘要本发明提供一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素，该左磷右铵盐的制备方法以纯化水为溶剂合成顺丙烯膦酸，然后以固体碱催化剂为催化剂合成左磷右铵盐，使得本发明的左磷右铵盐收率较高，其可达40％左右，且减少了本发明的左磷右铵盐制备过程中有机废液的排放，从而降低了后续的环保压力，进而有利于降低左磷右铵盐的制备成本，另外，本发明制备条件温和，易于工业化生产。
权利要求书1页 说明书6页 附图1页CN 109369718 A 2019.02.22C N 109369718A1.一种左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将林德拉催化剂、纯化水、四氢呋喃和丙二烯膦酸混合，得到反应液A；2)向所述反应液A中持续通入H 2，搅拌并加热，待反应结束后，降温并停止搅拌，然后，排出H 2，并通入N 2，静置，得到反应液B；3)将所述反应液B过滤，得到过滤液C；4)将所述过滤液C减压浓缩，得到顺丙烯膦酸水溶液；5)将所述顺丙烯膦酸水溶液降温，然后，加入α-苯乙胺，得到反应液D；6)向所述反应液D中加入固体碱催化剂和EDTA，得到反应液E；7)将所述反应液E进行一次加热，并滴加质量分数为30％的H 2O 2，然后，进行二次加热，得到反应液F；8)将所述反应液F抽滤，得到过滤液G；9)将所述过滤液G减压浓缩至干燥，得到初始左磷右铵盐；10)向所述初始左磷右铵盐中加入石油醚，加热并搅拌，然后，冷却，得到左磷右铵盐析晶溶液；11)将所述左磷右铵盐析晶溶液抽滤，干燥，得到左磷右铵盐。