精细化工综述(3)

精细化工综述(3)3医药化学药物的研究和使用开始于19世纪中叶，随着染料、有机化工、煤化工的发展，使合成药物成为可能。

但真正的制药工业应该说始于德国。

19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。

构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体的试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。

构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。

纲要在19世纪末期，有的染料工厂和化工厂合并成为制药工厂，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。

1906年Paul Ehrlich 发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。

20世纪初，化学家按照从植物中提取有效成分的方法，从动物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。

当时，人们已经学会从炼焦产物中合成染料，并且通过染色来杀死细菌；化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果，药物化学在这时候得到了快速的发展。

很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。

另一个例子是拜尔公司化学家Felix Hoffmann从柳酸合成了阿司匹林，阿司匹林至今仍然是产量最大的药物之一。

1909年美国化学学会成立了制药化学分会（1920～1926为药物分会），反应了当时对于制药行业化学家和化学科学的重视。

1906年公布的美国食品药品法也促使制药企业雇佣更多的化学家以精确的分析药品。

当时，美国的化学家没有自由合成新的化合物，药厂也仅仅生产简单的化合物药品，德国的化学家处于垄断的地位。

第一次世界大战使德国的技术没有办法到达美国，促使美国开始重视自己开发生产阿司匹林、洒尔弗散、弗罗那（Veronal）等药物，弗罗那可以在战争中用于治疗受伤人员的伤痛。

在1930年代前，大部分药品销售不需要处方，一半的药品是由药剂师配制的，有时医生自己也为病人配药，制药企业也提供常用的一些处方药物，处方由医生提供，这和中国长期以来的情况一样。

由于当时在欧美医生的力量很强，药厂仅生产一些通用的药品，如治疗疼痛、感染、心脏病等的药物。

虽然用化学合成研究得到的药物治疗疾病已经很令人鼓舞，但是当时可以使用的仅仅是维生素和胰岛素等少量化合物。

药物化学的发展是随着医药科学、药品市场的发展而壮大的。

20世纪30年代到60年代是制药行业的黄金时代。

在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素、磺胺类药物、抗生素、激素（甲状腺素，催产素，可的松类药物等）、抗精神病药物、抗组胺药物、新的疫苗等。

在这期间，婴儿的死亡率下降了50﹪以上，儿童因为感染而死亡的病例下降了90%，很多过去无法治疗的疾病，如肺结核、白喉、肺炎都可以得到治愈，这在人类历史上是破天荒的第一次。

在另一方面，战争也加速了药物的研究开发，有的与战争相关的项目得到了政府的资助。

如抗疟疾药物治疗、可的松（可以使飞机上的人员在高空时避免暂时性眩晕现象），特别是青霉素。

有11家美国药厂参与了青霉素的开发工作，这项工作由战时生产部直接领导。

20世纪40年代末，美国生产了世界上几乎一半的药品，在药品国际贸易中占1/3强。

二次大战后，美国成为了世界制药工业的领导者。

由于在药品研发投资和市场需求的增加，美国、欧洲、日本的制药企业得到了迅速的壮大，研究开发加强了和学术界的合作，药物发明的方法也有很大的改变。

如在抗生素开发中，制药厂等筛选了成千上万的土壤样本来寻找抗菌剂。

抗生素和半合成抗生素已成为临床应用的主要抗感染药物。

研发的典型的抗生素有：默克制药公司的链霉素、力达制药公司的金霉素、培达公司的氯霉素、亚培制药公司和礼来制药公司的红霉素、辉瑞制药公司的四环素等。

这些药品丰厚的市场利润回报，促使制药企业更重视科研工作，并开始建立专门的科研园区。

这个时期的特点是制药企业研发思路的转变，从研究天然物质发现新药转向将天然物质修饰、化学合成全新化合物，再从筛选化合物中得到新药。

顺应这个历程，分析化学和仪器分析技术也得到了长足的发展，因为要测定化合物、甾体激素、抗生素的化学结构，其中包括：X-衍射技术，紫外光谱技术和红外光谱技术，从使用烧瓶、试管的湿法化学时代逐步向使用微量样本和分子模型的干法化学时代发展。

这些技术的发展使化学家可以更科学的了解化学结构和生物活性之间的关系。

这导致了新一代的抗精神病药物、催眠药物、抗抑郁药物和抗组胺药物的产生。

同时，药物安全性也受到了重视。

1937年发生的磺胺药导致100多人（多数是儿童）死亡事件使美国药品管理部门意识到药品安全性在法规上的缺失。

当时，S.E.Massengill公司的科学家使用带一点甜味的二乙醇制备磺胺药糖浆，尽管标准中有外观、味道、气味等指标，但是没有经过动物试验，也没有对照已经发表的关于溶剂的文献资料，结果导致惨剧发生。

这也使1938年的食品药品化妆品法很快得到通过，其中主要的修改是药品管理部门批准新药的责任。

要求官员审查临床前试验数据和临床试验数据，有权要求申请者增加试验项目，有权拒绝批准上市。

美国当时在药物安全性方面属于世界领先的。

因为德国作为战败国，在50年代仍然使用新药战时禁令；英国到1956年通过了药品法（TSA），政府才比较重视药品管理，如测试和生产的标准。

类似的OTC法规出台，使得病人比较容易得到一般性的治疗药物，即自我治疗药物，这也使处方药物的利润增加，逐步出现了所谓“研究开发型制药企业”。

美国在临床试验中，开始要求双方对照试验。

由于需要临床试验数据，药物的使用范围得到了控制；尽管药物滥用问题至今在西方国家也没有得到解决，美国每年的药物滥用数量达到数千万次。

尽管政府部门加强了药物安全性监管，但实际上药物的临床试验责任仍然由制药企业负责，而不是政府或第三方。

临床试验数据使得制药企业了解市场的目标受众，有利于药品的销售。

由于制药企业的目标受众不是病人，而是医生，医生开处方，药房发药，所以病人仍然在盲目地吃药。

世界各国都有这种情况，最近的华盛顿邮报称美国有1,510万人滥用药物，医生中有4﹪没有受到药物方面的培训。

二次大战以后，欧洲社会民主党的理念使福利国家理念深入人心。

在欧洲，医疗保障成为一种福利；美国则实施医疗保险制度，因而民众（医生和病人）对药品价格持莫不关心的态度。

20世纪60年代到80年代对制药行业的重新评估和法规修订，促使了制药行业的增长。

1961年欧洲传出了沙利度胺（反应停）事件。

全球，包括欧洲、南美洲、亚洲有约10,000儿童畸胎，原因是临床试验不适当及药品审查不严。

该产品是德国Gruenenthal制药厂生产的。

尽管1964年修改了1961年联邦新药审批办法，但德国法规到1976年才实施，对新药的安全性和有效性都加强了控制。

英国卫生部在1963年成立了药物安全委员会（CSD）以密切配合政府应对类似危机，但当时它不是一个立法机关，在临床试验前和临床试验中也不管理医生和制药界的行为。

在1968年制定的药品法中，英国才规定了由CSD控制药品新产品进入市场。

由于美国食品和药物管理局（FDA）没有批准沙利度胺，在美国就没有造成严重不良反应。

尽管如此，1962年美国国会还是通过了由FDA 提出的食品药品化妆品法的Kefauver-Harris补充法规，要求用定量的方法评价药品的使用。

FDA用新法规延期或不批准新药申请（New Drug Application，NDA），制药企业则因此投入大量资金进行临床前试验和临床试验，试验病例数从原来的10～100例增加到上千例。

大型制药企业在此时抱怨新药上市数量快速减少，有的制药企业改变业务领域，转行到诸如医疗器械、诊断试剂、光学仪器、食品，香料、化妆品及其他消费品行业，甚至家用日常用品领域。

美国FDA强化了对于临床试验的管理，相对于美国，欧洲政府对于药物临床试验的管理比较松，要求医生监督病人用药后不良反应的情况。

所以，欧洲的新药上市速度比美国快，但是，欧洲药物不良反应的情况也比美国严重。

美国制药企业也开始强化海外药品销售以及国际间科研合作，如与欧洲、南美和亚洲的合作。

这个时期最重要的是药品生产GMP（Good Manufacturing Practice）的公布，并将验证放入GMP 法规的要求中，使得药品生产更加规范。

60至70年代在仪器分析方面的突破有核磁共振谱、高效液相色谱，它们对于药物发明也有很大的贡献。

计算机的发明使复杂计算变得简单，例如，傅立叶变换的计算。

数据库的建立使生产、临床试验、分析等数据得以贮存，并可以进行结果的比较和分析。

因为使用了新的仪器设备和计算机，药品管理部门也制定了相应的法规。

这个时期在合理设计（Rational Design）上有所发展，因为和一些疾病相关的酶、激素、神经传递物质的受体和底物的知识已经成为研究人体生物化学过程和生理过程的基础知识；天然资源的研究方面包括微生物产生的具有生物化学作用的物质；分子结构改变，即所谓me-too化合物的合成（类同合成，即先导结构优化法）成为这个时期的特点。

分子结构修饰的典型是卡托普利，代谢产物的典型是抗组胺药特非那定。

制药工业在科学、医学、政治、市场等多方面的撞击中前行，新化合物的发现和早期试验使得一批新产品问世。

在科学上已经有可能运用选择性的阻滞生理过程来治疗疾病，特别在心血管药物方面出现了60年代以普奈洛尔为代表的倍他阻滞剂；70年代至80年代以卡托普利为代表的ACE 抑制剂和以硝苯吡啶为代表的钙拮抗剂，以及一些降脂药物；不良反应比较少的新安眠药、抗抑郁药物、抗组胺药物；以布洛芬为代表的非甾体解热镇痛药；口服避孕药；抗癌药物；以多巴胺为代表的治疗帕金森氏症药物；治疗哮喘的药物等。

在这个时期，药品价格也提到了议事日程上，因为原料价格和成品药品价格差距很大。

20世纪80年代以来，制药工业又有一系列新产品进入市场，包括中枢神经系统药物、抗病毒和逆转录病毒感染的药物（特别是治疗HIV和爱滋病的药物）、治疗癌症的药物等。

在这个时期，生物技术得到了很大的发展，如干扰素、白间素、促红细胞生长素、单克隆抗体药物等，可以模拟或支持人体免疫系统，过去从动物身体提取的胰岛素已经可以用基因修饰的微生物中获得高纯度产品。

在科研方面有很多新方法产生，如计算机化学、组合化学（Combinatorial Chemistry）、用生物技术高速化合物筛选方法等，已经改变了传统的药物研究，很多制药企业都有自己的化合物数据库。