2021卵巢交界性肿瘤患者进行辅助生育治疗的研究进展(全文)

2021卵巢交界性肿瘤患者进行辅助生育治疗的研究进展（全文）摘要卵巢交界性肿瘤（borderlineovariantumors，BOTs）是一种生物学行为介于卵巢良、恶性肿瘤之间的特殊类型，好发于生育年龄女性，预后较好，合并不孕率较高，BOTs患者行保留生育功能手术可行，早期、无组织学高危因素的BOTs术后行辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）治疗可行，生育咨询应成为BOTs临床管理的一个组成部分，对BOTs术后不孕症或不孕高危因素患者应尽早向生殖医生寻求合适的助孕治疗。

本文围绕BOTs 与保留生育功能手术及ART的安全性展开综述。

现代社会越来越多的女性将生育年龄推迟到35岁之后，生殖的老龄化使生育问题在患有肿瘤的女性中变得更加普遍和显著。

在不影响肿瘤治疗的情况下，及时评估和保留生育能力已成为现代肿瘤学的重要组成部分。

卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumors，BOTs）是一种生物学行为介于卵巢良、恶性肿瘤之间的特殊类型，具有低度恶性潜能和一定的复发率，占卵巢上皮性恶性肿瘤15%~20%，分为不同病理学亚型：浆液性（serous borderline ovarian tumor，sBOT）、黏液性（mucinous borderline ovarian tumor，mBOT）和其他少见亚型，如子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤等，好发于生育年龄女性，预后较好［1］，合并不孕率较高，故对有生育需求的BOTs患者而言，保留生育功能手术（fertility sparing surgery，FSS）的安全性、生殖状态指导和辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗的可行性已成为妇科肿瘤医生和生殖医生共同关注的焦点问题。

本文结合国内外相关文献，对卵巢交界性肿瘤患者行FSS及ART的安全性进行综述。

一.BOTs患者行FSS及辅助治疗1. BOTs患者行FSS的安全性：75% BOTs患者处于FIGO分期I 期［2］，早期（I期）BOTs患者5年生存率和10年生存率分别为95%~97%和70%~95%，晚期（II~III期）5年生存率65%~87%［3］。

BOTs根治性手术是双侧输卵管卵巢切除术。

保守性手术即FSS，保留子宫以及至少一部分卵巢，是年轻BOTs患者的标准治疗方式（推荐等级A）［4］。

单侧sBOT可行囊肿剥除术或输卵管卵巢切除术，且囊肿剥除术是可接受的治疗方式（推荐等级B）［4］。

mBOT多为单侧，复发后侵袭性高，且有癌变风险，建议行输卵管卵巢切除术降低潜在的侵袭性复发风险（推荐等级A）［4］。

单侧BOTs术中应仔细检查对侧正常卵巢，无需常规活检，因为在外观正常的卵巢中检测出BOTs病变概率很低，并且可能对卵巢储备和/或腹膜粘连造成不必要的损害［1］。

Guvenal等［5］回顾性分析中，纳入539名BOTs患者，242例行FSS，中位随访时间36个月，与根治性手术相比复发率显著增高（8.3%比3.0%），总生存率差异无统计学意义。

BOTs保守性手术术后复发率0%~25%，较根治性手术增加0%~5%，囊肿剥除术复发率更高10%~42%［6］，可能与未完整剥除瘤体边缘肿瘤细胞和多个病灶相关［7］，由于复发的类型几乎是交界性，进展为浸润性癌风险低（2%~3%），可通过二次手术治疗，并不影响总体生存率［8］，但复发可能出现在对侧卵巢或累及双侧卵巢［9］。

一项对晚期BOTs 保留生育力手术评价的meta分析显示，FSS较根治性手术增加BOTs 患者的肿瘤复发风险（OR=3.87，95% CI=1.20~12.44），生存率差异无统计学意义［10］。

对有生育要求的BOTs患者，保留生育功能的手术是安全的。

2. BOTs患者在FSS后的辅助治疗：BOTs术后是否应化疗，存在争议。

BOTs给予化疗并不能提高生存率，而化疗的副作用可能影响生存率［11］，2019年美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南认为对于术后病理未提示镜下浸润的BOTs，化疗的获益并不明确，故术后辅助化疗不推荐常规应用于BOTs患者。

腹膜浸润性种植和淋巴结转移的BOTs 术后加用以铂类为基础的辅助化疗有一定获益［12］。

在涉及乳腺癌妇女的研究中，发现使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）联合治疗可以减少40岁以下妇女化疗引起的卵巢功能不全［13］。

然而这个研究由于缺陷受到质疑，比如将卵巢储备减少与卵巢衰竭混淆［14］。

使用检测卵巢储备功能的最佳生物标志物抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的随机临床试验显示，使用GnRH-a联合治疗对化疗导致的卵巢储备减退未观察到获益［15］。

目前对是否将GnRH-a联合治疗作为接受化疗的BOTs患者保存生育力的选择未达成共识［16］。

化疗会破坏卵巢皮质，对女性生育力产生不利影响，对该类患者应尽早采用措施保存生育力。

3. BOTs患者的自然生育力：Fauvet等［17］报道，BOTs患者FSS术后至妊娠的中位间隔时间（28.6±4.6）个月，临床妊娠率为32.3%，受孕妇女复发率为23.8%，复发时间间隔（39.6±28.2）个月，与未孕妇女相比差异无统计学意义。

2013年一项meta分析显示，早期BOTs术后自然妊娠率为54%（95% CI=38%~70%，I2=91%），影响因素有FSS手术方式、年龄和肿瘤的组织学亚型，晚期BOTs自然妊娠率34%［6］。

sBOT患者中25%~50%为双侧，Palomba等［18］随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究中，32名双侧sBOT患者随机分为双侧囊肿剥除组和单侧输卵管卵巢切除+对侧囊肿剥除组，经过81个月的随访，两组复发率差异无统计学意义，囊肿剥除术组较输卵管卵巢切除术组自然妊娠率提高，双侧sBOT 可首选双侧囊肿剥除术来改善生育结局。

Fauvet等［17］发现>40岁BOTs患者自然妊娠率较低，Kanat-Pektas等［19］报道了相似的结果，BOTs术后自然受孕患者的年龄中位数小于未受孕者（36岁比45岁）。

mBOT患者自然妊娠率高于sBOT（87%比13%）［24］，可能与sBOT多为双侧肿瘤、腹膜转移合并不孕症概率高有关［6］。

腹腔镜手术和多次手术（再分期手术、二次探查等）对自然妊娠率有潜在影响。

对BOTs术后不孕症或不孕高危因素患者不应盲目期待治疗，应尽早向生殖医生寻求合适的助孕治疗。

二.BOTs患者行FSS后的ART治疗1. BOTs患者ART的安全性：对BOTs患者行控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）治疗是否会加速肿瘤生长呢？雌激素受体过度表达是卵巢肿瘤的一个共同特征，sBOT雌孕激素受体的表达与高级别浆液性癌相比更高［20］，理论上雌激素诱发的COS可能会对BOTs有不利影响，故BOTs术前应避免COS［21］。

Basille等［22］的体外研究评价了BOTs细胞对卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和雌二醇的反应，尽管原代培养细胞均表达FSH和雌二醇受体，但在FSH或雌二醇处理后，sBOT 细胞的原代培养无增殖作用，提示FSH和雌二醇可用于BOTs术后不孕症患者。

法国一项多中心回顾性研究中，30名非浸润性种植BOTs 患者术后接受ART治疗，3名采用克罗米芬促排卵，27名采用体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET），术后至ART中位时间间隔为36个月（1~160个月），ART治疗后的中位随访时间为42个月（12~156个月），肿瘤复发率为16%（4/25），临床妊娠率为40%，其中3例复发发生在囊肿剥除术后患者，复发可能更多与囊肿剥除术相关，而不是ART治疗，BOTs术后不孕症患者尝试ART治疗是可行的［23］。

Darai等［6］对22个研究共126名BOTs患者的meta分析显示，IVF-ET助孕的累积妊娠率为80%（95% CI=68%~92%，I2=57%），复发率为23%（95% CI=6%~39%，I2=85%）。

近期，Song等［24］收集17例BOTs患者术后合并不孕症的患者，术后与IVF-ET治疗开始的中位时间间隔24个月，妊娠率为58.8%（10/17），IVF-ET治疗后中位随访时间为29个月，复发率为23.5%（4/23）。

总体来说，报道的复发率与文献中未接受COS的BOTs患者相似，即选择FSS的BOTs患者较选择根治性手术的患者面临着更高的复发率，接受COS 之后未显著改变这种风险。

此类研究中纳入的多为早期BOTs且无组织学高危因素（微乳头型、间质浸润、腹膜种植和黏液性肿瘤伴上皮内癌）的BOTs患者，故早期BOTs患者行IVF-ET助孕是一个有效和安全的选择。

对晚期或有组织学高危因素的BOTs行IVF-ET安全性仅限于少数病例报道。

Gershenson等［25］中位随访时间长达10.3年的研究显示，非浸润性腹膜种植的sBOT患者中位复发时间为84个月。

Fortin 等［23］的研究中，8例有腹膜种植的BOTs患者接受IVF-ET治疗，1例IIIa期患者复发，腹膜多点活检未发现卵巢外种植，在晚期BOTs 患者中行IVF-ET复发风险并未增加，但由于中位随访时间短（42个月），无法得出让人信服的结论。

Gallot等［26］报道1例IIIa期BOTs患者在经历第三次复发，术前行紧急长方案COS，获卵16枚，冻存胚胎10枚，根治性手术15个月后冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）助孕并分娩一活婴，随访3年无肿瘤复发证据。

随后，Attar等［27］报道了1例双侧微乳头状sBOT IIIc期患者行保留生育功能的肿瘤分期手术（保留子宫+部分右侧卵巢），术后5个月接受IVF-ET治疗并成功分娩一活婴，剖宫产术中探查见腹膜表面和肝脏表面转移灶，右侧卵巢外观正常，多点活检证实为复发，间隔3个月行根治性手术，病理检查提示已进展为浆液性癌。

Song等［24］系列报道中1名微乳头型sBOT Ia期患者在右附件切除术后19个月行IVF-ET助孕，采用超长方案，成功受孕并分娩一活婴，剖宫产时左侧卵巢活检病理证实复发，1个月后行根治性手术并化疗，至今复发3次，目前正在接受化疗。