(完整word版)粉体技术在药物制剂中如何提高制剂质量

粉体技术在药物制剂中如何提高制剂质量

多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质，从而满足产

品质量和粉体操作的需求。粉体技术能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。因此，对粉体技术的了解对于制药工程技术人员具有重要的实际意义。本文从多角度阐述了粉体技术对固体

药物制剂的影响，并介绍了近年来两种粉体新技术的发展，内容翔实，有助于读者对粉体技术的进一步了解和在实际生产过程中好地应用。

——编者按

粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚，使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化，随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道，引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。

■粉体性质与制剂质量关系密切

固体制剂的质量控制方面，重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关，而崩解、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。

★孔隙率增大促进崩解

固体制剂的最终命运是崩解、释药和被人体吸收，其中崩解是药物溶出及发挥疗效的首要条件，而崩解的前提则是药物制剂必须能被水溶液所润湿。因此水渗入片剂内部的速度与程度对崩解起到决定性作用，而又与片剂的孔隙径、孔

隙数目以及毛细管壁的润湿性等有关。片剂的孔隙率不但与物料性质有关，即易产生塑性变形的物质压片后孔隙率小难以崩解，弹性变形的物料压缩后孔隙率较大，易于崩解；还与压缩过程有关，在一定的压力范围内，压力越大，压缩时间越长，片剂的孔隙率越小，越难以崩解。物料的润湿性很差，将很难使水通过毛细管渗入到片剂内部，则片剂难以崩解。

常用于润滑剂的硬脂酸镁具有较强的疏水性，用量不当会严重影响片剂的崩解度，必要时可加入表面活性剂以改善片剂的润湿性，促进水的渗入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯胶作黏合剂，喷雾干燥，可提高水杨酸的溶出度；磺胺药物加泊洛沙姆可显著增加溶出度；脂溶性药物同乳糖混合，也可提高药物的溶出度。

★降低粒径提高溶出度

药物的溶出度除与药物的溶解度有关外，还与物料的比表面积有关，一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关，对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。例如，微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5倍。

对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，

将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。灰黄霉素是溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化的

灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药浓度高且用药剂量小。

很多药物是多晶型的，在粉体处理过程中可能会导致晶型改变，其溶解度、稳定性、疗效等都可能受到影响，应多加注意。

★减小粒度增强疗效

临床上，药物不论以何种形式给药，药物粒径的大小都会影响药物从剂型中的释放，进而影响到疗效。在改善药物崩解和溶出的同时，药物的吸收增加，生物利用度和疗效均可得到较好的提高。

对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素。气雾剂混悬液中粒径在微米以上的粒子存在时限很短，无法达到有效的局部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于呼吸道，易于通过呼气排出。所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以3～10微米为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在1～45微米。国外学者研究了3种不同粒度的双香豆素胶囊抑制正常凝血酶原的活性作用时间面积和血药浓度-时间面积之间的关系，发现粒度、溶解速度与疗效三者之间有

一定的关系：即粒度小，溶解速度快，疗效好。

有人研究了非甾体类抗炎药萘普生的不同粒径对大鼠胃肠道的刺激性及吸收

的影响。结果表明，将萘普生的粒径从20微米减小到270纳米时，避免了大粒子在黏膜黏附而导致的局部药物浓度过高，可以显著地降低药物对胃肠道的刺激并能有效的提高药物的疗效。

■粉体新技术促进制剂现代化

近年来，随着粉体技术在制药工业上的应用日益广泛和制剂现代化的发展，粉体技术有了新的突破和应用，出现了一系列新的粉体技术如中药的超细粉体技术、纳米粉体技术等。

★超细粉体技术提高中药复方制剂疗效

超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是近年国际上发展起来的物料加工高新技术。该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物药材从

传统粉碎工艺得到的中位粒径150～200目的粉末（75微米以下），提高到中位粒径为5～10微米以下，已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用。

通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，粒径＜10微米，药材的细胞破壁率≥95%。因细度极细及均质情况，其体内吸收过程发生了改变，各组分会以均

匀配比被人体吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常规粉碎方式由于粉碎粒度较大，混合均匀度偏低，不同性状的药物成分会因其细度、细胞溶胀速率、从细胞壁的迁出速度、B值及对肠壁吸附性的差异而在不同时间被人体吸收，其吸收量值也会不一，由此可能会影响复方药物的疗效。而且，由于在超细粉碎过程中存在“固体乳化”作用，

复方中药药粉中含有的油性及挥发性成分可以在进入胃中不久即分散均匀，在小肠中与其他水溶性成分可达到同步吸收。这与以常规粉碎方式进行的未破壁药材的吸收和疗效会大相径庭。

孙晓燕等考察了不同粉碎技术对当归极其制剂溶出速率的影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近1/3，且溶出量也明显高于普通粉；而且超

细粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸。苏瑞强等分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度。

另外，通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒，因

为药材中的纤维达到超细程度，具有药用辅料中成形剂的作用，所以易于成形。

★纳米粉体技术改善制剂多种性质

纳米技术是20世纪80年代末期刚刚诞生并正在崛起的新科技，它的基本涵义是在纳米尺寸（10-9～10-7米）范围内认识和改造自然，通过直接操作和安排原子、分子，创造新物质。国际上公认0.1～100纳米为纳米尺度空间，在药剂学领

域一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000纳米。药剂学中的纳米药物基本可以

两类：纳米载体系统和纳米晶体药物。纳米载体系统是指通过某些物理化学方法

间接制得的药物-聚合物载体系统（即纳米粒），如纳米脂质体、聚合物纳米囊、

纳米球等。纳米晶体药物则是指通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级

别（即纳米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展。

将药物加工成纳米粒可以提高难溶性药物的溶出度和溶解度，还可以增加粘

附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等，从而

能够提高药物的生物利用度和临床疗效。在表面活性剂和水等存在的条件下可以

直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药；也可以通过适宜的

方法回收得到固体纳米药物，再加工成各种剂型，如活性钙的纳米化，可大大提

高吸收率，我国已能大量生产。

通过对附加剂的选择还可以得到表面性质不同的微粒。国外学者Koichi

ITOH等将4种难溶性药物N-5159、Griseofulvin、Glibenclamide和Nifedipine分

别与不同比例的PVP和SDS混合粉碎，得到的固体粒子在200纳米以下，大大

提高了药物的溶解度，经X-射线粉末衍射测定，药物均以晶体形式存在并且稳定

性良好。

中国地质大学的研究人员采用微波技术将胃药蒙脱石纳米化，粒径达到20～300纳米，经华中科技大学同济医学院试验，药效至少是国外该药物制剂“思密

达”的3倍。华中科技大学徐辉碧等以人脐静脉内皮细胞系EV-304作为研究对象，开展了无机砷化合物——雄黄对其增殖作用影响的尺寸效应。他们研究了不同粒

径的雄黄颗粒对EV-304细胞存活率、凋亡的影响，结果表明，对应粒径100～500 纳米的雄黄，凋亡率按粒径从小到大逐渐降低。他们还研究了“纳米石决明血清

微量元素药效学”，以血清微量元素的变化观察不同粒径的石决明（纳米、微米、

常态）的时效变化以阐明血清微量元素药效学。结果发现处于纳米状态（≤100

纳米）的石决明性质与微米粒径比较有极显著的差异。

随着现代科学的进步和GMP的广泛实施，粉体技术受到人们越来越多的重视，为现代给药系统的研究提供了新的方法和途径；同时，制药工业的不断发展也对

粉体技术提出了更高、更新的要求。伴随着当前中药现代化和纳米技术的发展高潮，粉体技术也有了更广阔的发展空间，必将得到更完善的发展和提高，从而促

进制药工业的发展