泊沙康唑治疗侵袭性真菌病研究进展
2012 年 2 月第 32 卷第 2 期
中国实用内科杂志
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0. 25 μg / mL和 0. 03 ～ 1 μg / mL［6］。一项对 30 株尖 端赛多 孢 子 菌 （ Scedosporium apiospermum） 临 床 分 离菌株的体外药敏特征研究显示，泊沙康唑对该药 的抗菌活性强于伊曲康唑、伏立康唑及两性霉素 B， MIC50 和 MIC90 分别为 0. 5 μg / mL 和 1 μg / mL［7］。总 之，泊沙康唑对曲霉菌属为代表的丝状病原真菌同 样具有良好的体外抗真菌活性，尤其对接合菌属，其 抗真菌活性虽稍弱于两性霉素 B，但明显强于伏立 康唑、伊曲康唑及氟康唑等抗真菌药物［6］。
作者单位： 第二军医大学附属长征医院皮肤病与真菌病研究所 第二军医大学附属长征医院皮肤科 上海市医学真菌研究所 上海市 医学真菌分子生物学重点实验室，上海 200003
通讯作者： 廖万清，电子信箱： liaowanqing@ sohu． com
MIC50 和 MIC90 为 1 μg / mL 和 2 μg / mL，而伏立康唑 对该两种菌的 MIC50 和 MIC90 分别为 0. 08 μg / mL、 0. 063 μg / mL 和 0. 25 μg / mL、2 μg / mL。泊沙康唑 对隐球菌的 MIC90 为 0. 25 μg / mL，而伏立康唑则为 0. 125 μg / mL［3］。耐药白念珠菌的研究显示，编码 14α-脱甲基羊毛甾醇酶 ERG11 基因突变可降低泊 沙康唑的抗菌活性，但该基因突变对氟康唑和伏立 康唑抗 菌 活 性 的 影 响 程 度 强 于 泊 沙 康 唑。Pfaller 等［4］对全球 100 多个临床研究中心分离的 1646 株 隐球菌进行的体外药敏研究结果发现 99% 的隐球 菌对泊沙康唑敏感（ MIC≤1 μg / mL） 。既往研究也 表明，泊沙康唑对隐球菌有很好的抗菌活力，1 μg / mL 时可 100% 抑制隐球菌的生长，且对氟康唑耐药 的隐球菌同样对泊沙康唑敏感。总之，泊沙康唑对 酵母类病原真菌具有良好的抗菌活性，对念珠菌属 的抗真菌活性稍弱于伏立康唑，而强于伊曲康唑和 两性霉素 B； 而对隐球菌的抗真菌活性则与伏立康 唑和两性霉素 B 相当，但强于氟康唑［3］。 1. 2 对丝状病原真菌的抗菌活性 泊沙康唑对曲 霉菌属的抗 菌 活 性 是 两 性 霉 素 B 的 4 ～ 16 倍，在 0. 03 μg / mL 的质量浓度即有抗真菌活性［5］，且对两 性霉素 B 天然耐药的土曲霉菌和对伊曲康唑、伏立 康唑耐药的烟曲霉也有一定抗菌作用，但对黑曲霉 的抗真菌 活 性 较 弱［5］。 泊 沙 康 唑 对 接 合 菌 属 菌 株 也由良好的抗菌活性，有体外药敏实验比较了伏立 康唑、伊曲康唑和泊沙康唑对 86 株接合菌临床株的 抗 菌 活 性，结 果 显 示 泊 沙 康 唑 对 接 合 菌 属 菌 株 MIC90 最低，分别为 128 μg / mL、32 μg / mL 和 4 μg / mL［3］。接合菌属内不同种的接合菌对泊沙康唑药 物敏感性不同，如根毛霉属、毛霉属、犁头霉属和小 克银霉属菌株对泊沙康唑的 MIC50 和 MIC90 值分别 为 0. 25 ～ 8 μg / mL、0. 125 ～ 8 μg / mL、0. 03 ～
3. 2 曲霉菌病 侵袭性曲霉菌病是临床发病率居 第 2 位的深部真菌病，至少 10% 的急性粒细胞性白 血病患者在化疗期间由于化疗所致的免疫功能受损 并发侵袭性曲霉菌病，尽管临床早期应用抗真菌药 物，仍有约 50% 的患者死亡［12］。泊沙康 唑 对 曲 霉 菌属具有广谱抗菌活性，已被 FDA 批准用于侵袭性 曲霉菌病的预防性治疗，或其他抗真菌药物治疗失 败或不耐受时的 治 疗［13］。 一 项 泊 沙 康 唑 治 疗 难 治 性侵袭性曲霉菌病的回顾性、开放性研究中发现，对 泊 沙 康 唑 组 患 者 予 泊 沙 康 唑 800 mg / d （ 病 房 200 mg / 次，每日 4 次； 门诊 400 mg / 次，每日 2 次） ； 对照组患者数据源于回顾性资料，予两性霉素 B 和 伊曲康唑进行抗真菌治疗，两组患者罹患曲霉感染 的危险因素包括血液系统肿瘤和造血干细胞移植， 侵袭性曲霉菌病的发病率分别为 88% 和 79% ，泊沙 康唑组及对照组的有效治愈率（ 包括治愈显效和有 效） 分 别 为 42% 和 26% ，治 愈 率 差 异 有 统 计 学 意 义［13］，且治疗结束时两组累积生存率分别为 38% 和 22% 。另一项和大剂量两性霉素 B 联合卡泊芬 净治疗确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病的对比研究则显 示： 予泊沙康唑 800 mg / d 治疗的患者治疗有效为 40% ，而 接 受 大 剂 量 两 性 霉 素 B ［ ＞ 7. 5 mg / （ kg·d） ］和联合卡泊芬净（ 70 ～ 100 mg / d） 的治疗 有效率分别为 8% 和 11% 。在治疗 12 周时间内，接 受泊沙康唑治疗的患者病死率较低。虽然相对于对 照组，泊沙康唑较少应用于机械通气的患者，但剔除 这些患者后，泊沙康唑依然显示出更好的疗效［14］。 3. 3 接合菌病 接合菌病是接合菌属侵袭性感染 引起的较罕见但致命的真菌病，近年来随着免疫抑 制人群数 量 的 增 加，其 发 病 率 呈 不 断 上 升 的 趋 势。 接合菌主要感染包括血液系统恶性肿瘤、造血干细 胞或实体器官移植、早产儿等免疫力低下人群，早期 文献报道病死率可达 100% 。泊沙康唑是目前惟一 对接合 菌 病 有 效 的 三 唑 类 抗 真 菌 药 物，Greenberg 等［15］在应用泊沙 康 唑 治 疗 难 治 性 侵 袭 性 接 合 菌 病 的研究中发现： 在应用泊沙康唑 800 mg / d，治疗持 续 182 d 后，79% 的患者取得显著或有效的治疗效 果，第 90 天的生存率为 82. 8% 。另一项回顾性病 例研究显示患者接受了泊沙康唑 800 mg / d 的治疗， 其中 54% 患者此前接受过预防性抗真菌感染，治疗 有效率为 69% ，38% 的患者在接受治疗的 1 个月内 死亡，其中 43% 的患者死因和接合菌病相关［16］。 3. 4 镰刀菌病 镰刀菌属是导致血液系统恶性肿 瘤和造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染的主要病
2 药代动力学
泊沙康唑临床一般口服给药，吸收剂量与给药 剂量和方式相关，单次口服 5 ～ 8 h 后可达血药浓度 峰值，每日 2 次给药，10 d 内可达到最大血药浓度稳 态［8］。受试者禁食，分别予泊沙康唑每日单次口服 800 mg、400 mg 每日 2 次和 200 mg 每日 4 次时，平 均血药 浓 度 分 别 为 0. 16 μg / mL，0. 32 μg / mL 和 0. 52 μg / mL［9］，显示泊沙康唑具有较大的平均表观 分布容积（ Vd / F） ，有利于在包括骨、眼等各组织中 广泛分布，并顺利通过血脑屏障。泊沙康唑在机体 内不 通 过 肝 CYP 酶 代 谢，但 其 可 明 显 降 低 肝 CYP3A4 同 工 酶 的 活 性，而 对 CYP2C8 /9、CYPIA2、 CYP2D6 或 CYP2E1 没有影响，主要以化合物原形 通过粪便排出，仅 ＜ 30% 的药物经过肝脏代谢，不产 生有生物 活 性 的 代 谢 物，半 衰 期 给 药 剂 量 200 ～ 1200 mg 时约为 28 h，给药剂量 50 mg 和 100 mg 时， 半衰期分别为 16 和 18 h［8］。
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真菌诊治专栏
Chinese Journal of Practical Internal Medicine
Feb． 2012 Vol． 32 No． 2
泊沙康唑治疗侵袭性真菌病研究进展
陈 敏 综述 潘炜华，廖万清 审校
关键词： 侵袭性真菌病； 抗真菌药； 泊沙康唑 Keywords： invasive fungal infection； antifungal agents； Posaconazole 文章编号： 1005 － 2194（ 2012） 02 － 0154 － 04 中图分类号： R5
3 临床应用
3. 1 侵袭性念珠菌病 侵袭性念珠菌病是目前临 床上最常见的侵袭性真菌病，其治疗始终是临床医 学的巨大挑战之一。Vazquez 等主持的多中心、随机 双盲的研究发现，在合并人免疫缺陷病毒（ HIV） 感 染的患者中分别采用泊沙康唑和氟康唑治疗口腔念 珠菌感染，参与该研究的患者 CD4 细 胞 计 数 平 均 80 / mm3 ，大部分患者未接受抗病毒治疗，治疗第 1 天分别口服氟康 唑 和 泊 沙 康 唑 200 mg，此 后 连 续 13 d予 100 mg，治疗结束后泊沙康唑和氟康唑组患 者的临床治愈率分别为 91. 7% 和 92. 5% ，病原学治 疗成功率均为 68% ，但在其后第 42 天的随访中，泊 沙康唑组真菌学治疗成功率（ 40. 6% ） 高于氟康唑 组（ 26. 4% ） ［10］。另一项研究发现泊沙康唑在治疗 氟康唑难治性的口腔念珠菌病及食道念珠菌病，临 床治愈率达 73% 。 ［11］
文献标志码： A
2006 年美国食品药品管理局（ FDA） 批准上市 的新 型 抗 真 菌 药 物———泊 沙 康 唑 （ Posaconazole） 。 其化学结构与伊曲康唑同源，通过抑制麦角固醇的 生物合成而发挥其抗真菌活性，具有抗菌谱广、生物 利用度高、耐受性好等特征。
1 药效学
泊沙康唑的抗真菌机制与其他唑类药物类似， 通 过 抑 制 真 菌 细 胞 14α-脱 甲 基 羊 毛 甾 醇 酶 （ CYP51） ，使真菌细胞膜麦角固醇合成受阻、甲基化 甾醇前体细胞内堆积，抑制真菌麦角甾醇的生物合 成，破坏细胞膜形成及完整性从而达到抗真菌作用。 1. 1 对酵母类病原真菌的抗菌活性 体外药敏研 究结果显示，泊沙康唑对念珠菌属和隐球菌的抗菌 活性均优 于 伊 曲 康 唑 和 氟 康 唑［1］。 一 项 来 自 全 球 100 家临床中心的病原酵母菌体外药敏研究发现： 97% ～ 98% 的 念 珠 菌 属 对 泊 沙 康 唑 敏 感 （ MIC ≤ 1 μg / mL） ，尤其对白念 珠 菌 的 体 外 抗 菌 活 性 最 强 （ MIC90 0. 03 μg / mL） ，而对光滑念珠菌和克柔念珠 菌的抗菌活性最弱，MIC90 分别为 2 μg / mL 和 1 μg / mL，对 念 珠 菌 属 的 抗 菌 活 性 和 抗 菌 谱 均 优 于 氟 康 唑［2］。另一项 多 中 心 的 念 珠 菌 体 外 药 敏 研 究 亦 得 到类似的结果，泊沙康唑对念珠菌属均有良好的抗 菌活性，包括对氟康唑不敏感的克柔念珠菌和光滑 念珠菌； 在念珠菌属中氟康唑对白念珠菌有更好的 抗真菌活性： MIC50 和 MIC90 分别为 0. 031 μg / mL 和 0. 063 μg / mL，对 光 滑 念 珠 菌 的 抗 菌 活 性 则 较 弱：
泊沙康唑国内外临床研究介绍(1)
Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.
12
结论
对于因急性髓性白血病/骨髓异常增生综合症而接受化疗的 患者，泊沙康唑较伊曲康唑或氟康唑能更好的预防侵袭性 真菌感染的发生，并且泊沙康唑的使用可以改善上述患者 总体的生存率。
Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.
设计 开放性、前瞻、对照、多中心 13 岁；预计出现粒缺 (绝对中性粒细胞数 ≤500 cells/mm3) 7 天；因新诊断或复发的AML/MDS使用了密集化疗方案 N=602 泊沙康唑口服混悬液 200 mg TID 氟康唑口服混悬液 400 mg QD 伊曲康唑 口服混悬液 200 mg BID
严重不良事件泊沙康唑与标准唑类相当
*不良事件的统计是从患者随机化至最后一次用药后30天。由于部分患者出现上述不良反 应不止一次，因此不良反应的统计仅按照病例数而非不良事件发生的次数. †该表中包括了本次研究中所有的严重不良反应.
9
Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.
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治疗失败率泊沙康唑低于氟康唑
因接受系统性抗真菌治疗/临床诊断及确诊IFI导致的治疗失败，泊沙康唑组 显著低于氟康唑组。
Yang Shen et al.International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2013,51(9):738-745
24
治疗期泊沙康唑组临床诊断/确诊IFI 发生率低于氟康唑
9.4%
3.42%
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抗真菌药物的研究进展_袁野
207抗真菌药物的研究进展袁野 （四川文理学院，四川 达州 635000）关键词：抗真菌药；棘白霉素；唑类抗真菌药；中药；作用靶点中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1672-2981(2013)03-0207-05doi:10.7539/j.issn. 1672-2981.2013.03.015作者简介：袁野，女，硕士研究生，助教，主要从事药物分析工作，Tel ：（0818）2760844，E-mail ：yuan_ye86@真菌是一大类具有典型细胞核的真核细胞型微生物[1]，真菌感染在皮肤科较为常见，临床上感染真菌后可引起浅部真菌病和深部真菌病。
浅部真菌感染主要为皮肤癣菌如表皮癣菌、毛癣菌，侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起头癣、足癣、指癣及体癣等；深部真菌感染是指由假丝酵母菌、隐球菌、曲霉菌等真菌侵犯内脏（如肺、脑、消化道等器官）、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致，严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症，危害性较大。
真菌感染主要以抗真菌药物治疗为主[2-4]，目前临床上用于真菌病的药物主要有多烯类、氨基甲酸酯类和咪唑类等[5]。
本文将近几年国内外抗真菌药物的开发及临床应用情况综述如下。
1 抗真菌药物的发展历程及作用靶点抗真菌药物的发展大致可以分为3代：第1代，20世纪30年代末，从微生物灰黄青霉素发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素，用于抑制皮肤癣菌[6]，但对深部无效，而制霉菌素及两性霉素均属多烯大环内酯类，主要用于深部真菌的治疗；第2代为咪唑类，1944年首次报道了唑类化合物的抗真菌作用，主要包括1981年在美国上市的酮康唑口服制剂，克霉唑、咪康唑、益康唑；第3代为三唑类，包括1990～1992年开始在美国使用的氟康唑和伊曲康唑及1995～1996年上市的烯丙胺类药物特比萘芬等，抗真菌药物呈现向广谱、高效、低毒的方向发展。
目前，临床上应用的抗真菌药物，根据其作用靶点主要分为3类：一是作用于真菌细胞膜类药物，如损害细胞膜脂质结构和功能的多烯类抗生素（两性霉素B 及其纳米制剂和制霉素脂质体），作用于真菌细胞P450依赖酶的唑类如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，作用于角鲨烯环氧化酶的丙烯胺类药物如特比萘芬等，以及作用于真菌细胞膜特有的鞘磷脂-肌醇磷脂神经酰胺，抑制肌醇磷脂神经酰胺合成的短柄霉素（aureobasidins ）、rustmicin （galbonolide B ）、多球壳菌素（myriocin ），脂黄菌素（lipoxamycin ）、鞘脂菌素（sphingofungins ）和绿啶菌素（vindofungins ）等；二是作用于真菌细胞壁类药物，如抑制细胞壁主要成分几丁质合成的尼柯霉素（nikkomycin ）以及2种新的抗真菌药物phellinsinA 和arthrichtin ，抑制β-（1，3）-D-葡聚糖合成的棘白素类似物，抑制甘露糖蛋白合成的贝纳霉素（benanomicin A ）、普拉霉素（pradimicin A ） ；三是抑制蛋白质合成的药物，如干扰DNA 、RNA 合成的5-氟胞嘧啶（5-fl ucytosine ）。
泊沙康唑合成工艺研究进展
１ － 基] 苯基] － ２ － [ (２Ｓꎬ３Ｓ) － ２ － 羟基戊 － ３ － 基]
ꎬ它具有广谱性ꎬ抗菌能力强的特点ꎮ 目前常
[ [ (３Ｒꎬ５Ｒ) － ５ － (２ꎬ４ － Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) － ５ － (１ꎬ２ꎬ
２００５ 年在欧盟首次上市ꎬ２００６ 美国 ＦＤＡ 批准上市ꎬ
是治 疗 免 疫 缺 陷 病 人 的 第 二 代 三 唑 类 抗 真 菌 药
菌谱、生物利用度及耐药性等方面都较第一代三唑类
药物有很大改善ꎮ 体内外试验证实 [６ － ８] ꎬ泊沙康唑具
有广谱抗真菌活性ꎬ除了对镰孢菌属的活性稍低外ꎬ
泊沙康唑对曲霉菌、念珠菌、隐球菌属、丝状真菌及一
些非常见的致病真菌均具有抗菌活性ꎬ其中抗曲霉的
活性与两性霉素 Ｂ 相当ꎮ 泊沙康唑为伊曲康唑的衍
生物
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ ｉｓ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ － ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｒｉａｚｏｌｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｅｎｄｅｄ － ｓｐｅｃｔｒｕｍꎬ ｓｔｒｏｎｇ
ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｍａｌｌ ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ. Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒꎬ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓꎬ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
１. ３ 合成路线三 [１５] ( 图 ４)
化合物 ６ 与醋酸甲脒ꎬ三乙胺ꎬ溶剂 ２ － 甲氧基
乙醇在 ８０℃ 条件下反应生成化合物 ７ꎬ接着在碳酸
铯ꎬ溶剂 ＤＭＦ 体系中与化合物 １３ 加热至 ８０℃ 生成
化合物 １４ꎬ再在钯碳催化下ꎬ甲酸与甲醇体系中ꎬ脱
去保护基得到化合物 １０( 泊沙康唑) ꎮ
泊沙康唑预防或挽救性治疗血液病患者侵袭性真菌病的临床研究
泊沙康唑预防或挽救性治疗血液病患者侵袭性真菌病的临床研究泊沙康唑属于新型广谱三唑类抗真菌药物，主要用于免疫缺陷患者侵袭性真菌病（IFD）的预防性治疗，被批准的适应证包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）化疗引起的中性粒细胞减少症患者及造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）患者IFD的预防。
泊沙康唑具有广泛的抗菌活性，对念珠菌属、曲霉菌属，甚至既往唑类药物不敏感的接合菌属（如毛霉菌等）等均具有良好的作用，在国外已经得到广泛应用。
由于泊沙康唑在我国被批准应用于临床的时间较短（2013年6月批准注册），国内文献尚鲜见其用于IFD预防或治疗的临床报道。
我们回顾性分析25例接受泊沙康唑预防或挽救性治疗IFD的血液病患者的临床资料，对其疗效及安全性进行探讨。
1 资料与方法1.1 一般资料2014年2月至2015年2月共有25例血液病患者接受了泊沙康唑预防性或挽救性治疗，平均年龄32.6岁（16~ 64岁）。
其中18例接受了泊沙康唑预防性治疗，包括急性白血病患者8例[6例为AML, 2例为急性淋巴细胞白血病（ALL）]，均为化疗后严重骨髓抑制期（中性粒细胞计数<0.5×109/L）；HSCT患者10例，其中非血缘脐血移植7例，自体外周血干细胞移植（PBSCT）、人类白细胞抗原（HLA）相合同胞PBSCT及非血缘PBSCT各1例。
10例HSCT患者接受泊沙康唑预防性治疗主要是由于移植前3个月曾发生过侵袭性肺部真菌病（IPFD），经过伏立康唑治愈（7例）（即泊沙康唑二级预防）或出现Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD(aGVHD）（3例）。
7例患者接受了泊沙康唑挽救性治疗，其中4例为HSCT患者，1例为极重型再生障碍性贫血患者，接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素（CsA）免疫抑制治疗联合脐血输注，1例为ALL患者（化疗后骨髓抑制期间），1例为多发性骨髓瘤（MM）患者。
所有接受泊沙康唑挽救性治疗的患者均是在伏立康唑预防期间出现肺部真菌感染的突破或IPFD治疗无效（6例）或不耐受（1例）者。
泊沙康唑联用PPI_对恶性血液病患者血药浓度和侵袭性真菌感染的影响
中国药房
2023 年第 34 卷第 10 期
significant difference in the time from the start of prophylaxis
to IFD onset， the fatality associated with IFD， treatment of
康唑血药浓度显著低于对照组（P＜0.05）；用药第 14 天，两组患者的泊沙康唑血药浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论
泊沙康唑联用 PPI 可降低恶性血液病患者的血药浓度，增加 IFD 发生风险，临床应尽量避免二者联用或在治疗药物监测指导下
联用。
关键词
泊沙康唑；
质子泵抑制剂；
血药浓度；
050000，China；2. Hebei Artificial Intelligence Clinical Pharmacy Technology Innovation Center，Shijiazhuang
050000，China；3. School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；4. Dept. of
QU
Ruochen1，2，YU
Jing1，2，WANG
Ziyang3，LIU
Minglin3，LIU
Jiahui3，LIU
Xinying4，CUI
Xinyu3，WANG
Ziyi3，
LIU Yan1，2（1. Dept. of Clinical Pharmacy， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang
新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展
㊃综述㊃新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展赵旭初胡爱玲(秦皇岛市第一医院药学部,秦皇岛066000)ʌ关键词ɔ艾沙康唑;三唑类;侵袭性真菌病;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0265-05近年来,随着糖皮质激素㊁肿瘤化疗药㊁抗菌药物及免疫抑制剂等的广泛使用,侵袭性真菌感染(i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n,I F I)的发病率逐年上升,死亡率已超过50%[1]㊂高死亡率加上治疗药物选择的局限性导致全世界每年都有超过150万人死亡[2]㊂临床上将唑类㊁棘白菌素类㊁多烯类和嘧啶类作为治疗和预防I F I的主要药物㊂在唑类药物中,三唑类药物是最常用的系统性抗真菌药物,与多烯类相比,三唑类药物具有更好的耐受性和不良反应少的优势[3]㊂艾沙康唑作为最新的三唑类药物,于2015年被F D A批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉病㊂此后,它的用途已扩大到治疗多种真菌感染和预防I F I㊂本综述拟针对艾沙康唑的作用机制㊁疗效和安全性及耐药情况进行总结㊂1药理学特征1.1作用机制艾沙康唑可抑制细胞色素P450介导的14α-羊毛甾醇的脱甲基酶,该酶可抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的合成,从而引起真菌细胞膜结构和功能的改变,进而杀死细胞[4]㊂艾沙康唑结构分子中的一个侧链与真菌C Y P51蛋白有较高的亲和力,促使艾沙康唑具有更广的抗真菌活性,包括对其他三唑类药物耐药的真菌[5]㊂1.2药代动力学和药效学艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形基金项目:秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(N O. 202101A164)作者简介:赵旭初,女(汉族),硕士,主管药师.E-m a i l:z h a o x u c h u_ h a h a@126.c o m通信作者:胡爱玲,E-m a i l:h u a i l i n g1989@163.c o m 式给药,有口服和静脉两种给药方式,口服生物利用度高达98%,与其他三唑类药物不同,艾沙康唑的吸收不受食物摄入㊁胃酸分泌或黏膜炎的影响[6-7]㊂艾沙康唑的蛋白质结合率约99%,主要与白蛋白结合,具有较大的分布容积[4]㊂研究证明,艾沙康唑遵循剂量依赖性的药代动力学,在健康受试者中口服和静脉在给予相同剂量时,最大血药浓度分别出现在口服给药2~3h和静脉给药1h后,且个体差异很小[8-9]㊂艾沙康唑分布于大多数组织,包括脑㊁肝㊁肺和骨骼,临床数据显示艾沙康唑可用于治疗真菌性中枢神经系统感染[10]㊂在大鼠模型中,对艾沙康唑单剂量和日剂量的组织分布进行了研究,发现其组织渗透速度很快[11],V I T A L 试验将艾沙康唑用于治疗罕见真菌病或肾功能不全患者曲霉感染,V I T A L试验(n=150)包括侵袭性曲霉病患者(n=20)㊁侵袭性毛霉病患者(n= 37)和其他侵袭性真菌感染患者;S E C U R E试验研究艾沙康唑对侵袭性曲霉感染的治疗效果,S E-C U R E试验(n=527)包括由曲霉属或其他丝状真菌引起感染的患者,在确诊的I F I患者中,V I T A L 和S E C U R E试验显示出相似的药代动力学,受试者体内变异性最小,谷值水平分布狭窄[12-13],在肾衰竭患者的谷值水平中也发现了类似的结果[14]㊂随后的研究发现,接受肾脏替代治疗和体外膜氧合(E C MO)的患者药物水平存在差异,A n d r e s等发现肥胖㊁年龄小于18岁或有中度肝衰竭的患者血药浓度存在差异,需要进行治疗药物监测(T D M)[15-17]㊂目前,欧洲白血病感染会议(E C I L-6)指南和美国传染病协会的曲霉病指南均未推荐艾沙康唑需要进行常规T D M[18-19]㊂㊃562㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.1.3体外活性体外活性数据表明,艾沙康唑具有广谱抗真菌活性,对酵母菌㊁霉菌和双相真菌等均有效㊂此外艾沙康唑对大多数念珠菌属也有效[20]㊂在一项比较伏立康唑和艾沙康唑对1677株念珠菌分离株的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a-t i o n,M I C)的研究中,发现两者的M I C值是相当的[21],S e i f e r t等[22]评估了296株来自血流感染的念珠菌分离株对两性霉素B㊁氟胞嘧啶㊁氟康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的体外活性,发现艾沙康唑的M I C值低于氟康唑,与两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑的活性相似㊂除念珠菌外,艾莎康唑对新生隐球菌和格特隐球菌也有体外活性[23-24]㊂艾沙康唑在侵袭性曲霉病的治疗中发挥着重要作用,研究发现,艾沙康唑的M I C50和M I C90与伏立康唑和泊沙康唑总体相近,但高于棘白素类药物㊂艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性,该类真菌通常对两性霉素B抵抗[20]㊂在一份评估艾沙康唑对典型的耐唑类真菌病原体的体外活性报告中发现,尽管这些菌株对伏立康唑和伊曲康唑耐药,但对艾沙康唑仍然敏感[25]㊂有研究评估了临床分离的72个毛霉菌株对两性霉素B㊁泊沙康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的敏感性,所有分离株均对两性霉素B敏感,对伏立康唑耐药,对泊沙康唑和艾沙康唑部分敏感㊂值得注意的是,与泊沙康唑相比,对艾沙康唑敏感的分离株更多[26]㊂此外,艾莎康唑对镰刀菌也有一定的抑制活性,但还需要更多的体外研究数据支持[20]㊂1.4药物相互作用艾沙康唑是细胞色素氧化酶P4503A4 (C Y P3A4)的底物,因此该酶的抑制剂或诱导剂均可影响艾沙康唑的血药浓度㊂C Y P3A4的抑制药包括酮康唑和大剂量利托那韦,可导致艾沙康唑血药浓度升高,C Y P3A4的诱导药包括长效巴比妥类药物㊁利福平和卡马西平,可显著降低艾沙康唑的血药浓度,因此不建议与该类药物的联用[27]㊂艾沙康唑是C Y P3A4的中度抑制剂,可使西罗莫司㊁他克莫司㊁环孢素㊁秋水仙碱和地高辛等药物因代谢减少而浓度升高㊂K i e u等[28]对造血干细胞移植者中他克莫司或西罗莫司的浓度进行了研究,研究发现与艾沙康唑联用时,他克莫司或西罗莫司的浓度有所增加,应监测这些药物的浓度并酌情减量㊂2临床疗效2.1侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病(i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s,I A)每年的发病率和死亡率均很高㊂据统计,患者感染I A后一年总生存率仅为25.4%[29]㊂伏立康唑作为治疗I A的标准药物,因其易发生不良反应和药物相互作用,临床应用受到一定限制㊂为了确认艾沙康唑对曲霉的临床疗效,S E C U R E试验对艾沙康唑与伏立康唑在侵袭性曲霉病患者中的治疗结果进行比较[30]㊂这是一项Ⅲ期㊁随机㊁双盲的临床试验,主要终点是接受至少一剂研究药物的患者在治疗第42天时的全因死亡率,非劣效性为10%㊂次要终点包括第84天的全因死亡率,第42天㊁第84天和治疗结束时的总体临床效果㊁真菌学和影像学反应,对这两种药物的安全性和耐受性也进行了研究㊂本试验共招募了527名侵袭性曲霉感染的患者㊂入组患者分别给予艾沙康唑或伏立康唑,艾沙康唑组(n=258,200m g每日1次),伏立康唑组(n=258,200m g每日2次)㊂结果分析发现,艾沙康唑和伏立康唑组患者42d全因死亡率(主要终点)分别为18.6%和20.2%,艾沙康唑不劣于伏立康唑㊂在治疗结束时两组患者的总体成功率(包括完全缓解和部分缓解),艾沙康唑和伏立康唑组分别为35.0%和36.4%,差异不明显㊂此外,艾沙康唑组的药物不良反应发生率明显低于伏立康唑组,因不良反应导致的治疗中断显著低于伏立康唑组㊂另一项关于慢性肺曲霉病患者长期接受治疗的研究中,发现了类似的结果㊂与接受伏立康唑治疗的患者相比,接受艾沙康唑治疗的患者不良反应发生率明显较少[31]㊂此后,美国㊁英国和瑞典的专家们利用经济模型对成本效益进行了研究,研究发现,与伏立康唑相比,艾沙康唑更节省成本㊂这些成本节省包括药物成本㊁不良事件成本和再入院等成本[32-34]㊂目前来自E C I L-6㊁欧洲临床微生物学和感染病学会㊁欧洲医学真菌学联合会的指南推荐将艾沙康唑作为血液系统恶性肿瘤患者I A的一线治疗药物[19,35]㊂美国传染病学会(I D S A)的I A治疗指南仍然推荐伏立康唑作为一线治疗药物[18]㊂2.2毛霉病毛霉病(i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s,I M)是一种罕见的疾病,由于死亡率高达90%,因此必须及时㊃662㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.做出诊断和治疗㊂治疗原则以抗真菌治疗和手术清创为主[36]㊂目前用于I M抗真菌治疗的药物有两性霉素B和泊沙康唑,这两种药物都有明显的毒性和不良反应㊂F D A根据V I T A L试验的研究结果,于2015年批准艾沙康唑用于I M的治疗㊂V I-T A L试验研究是一项单臂㊁开放性㊁非比较性研究,该项研究共招募了37名I M患者(其中59%合并血液系统恶性肿瘤,59%合并肺部疾病,35%接受过造血干细胞移植,27%有中性粒细胞减少症, 50%同时受累于其他部位),21名为初始治疗,16名为挽救治疗,艾沙康唑中位治疗时间为84d,用以评估艾沙康唑的治疗I M的有效性和安全性㊂将艾沙康唑初始治疗的患者与F u n g i S c o p e数据库的33名接受两性霉素B初始治疗的I M患者进行对照研究,结果显示,艾沙康唑和两性霉素B组患者42d的全因死亡率分别为33%和41%,84d的存活率分别为57%和50%,均无明显差异,因此艾沙康唑可用于I M的治疗且疗效与两性霉素B相当㊂与S E C U R E研究类似,V I T A L研究发现艾沙康唑耐受性优于两性霉素B,有7名患者能够将治疗时间延长至6个月以上[37]㊂该项研究也显示了艾沙康唑对镰刀菌㊁外瓶霉㊁阿萨希毛孢子菌等罕见真菌的活性[38]㊂其他一些病例报告也显示艾沙康唑可作为I M的抢救药物[39-41]㊂2.3念珠菌侵袭性念珠菌病(i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,I C)在美国的发病率不断增加,I C患者的死亡率约为40%[42-43]㊂棘白菌素类作为一线治疗药物,仅限于静脉给药㊂A C T I V E试验是一项随机㊁双盲㊁非劣效性研究,分别比较了静脉序贯口服艾沙康唑方案(221例)和静脉卡泊芬净序贯口服伏立康唑方案(219例)治疗I C的有效性和安全性[44]㊂在研究主要终点(静脉药物治疗有效)评估中,两组的治疗成功率分别为60.3%和71.1%,因此与卡泊芬净相比,并未证明艾沙康唑治疗I C的非劣效性㊂两组在治疗后2周的总体有效率和存活率相似㊂在念珠菌血症患者中,两组血液中念珠菌的清除率是相似的㊂卡泊芬净组的复发性感染发生率略高㊂艾沙康唑组从静脉注射转为口服治疗的成功率为82.6%,卡泊芬净组为77.5%,这一发现推荐使用艾沙康唑作为I C的降级治疗药物[44]㊂3不良反应总的来说,与其他唑类药物相比,艾沙康唑的耐受性良好㊂最常见的不良反应包括恶心㊁呕吐和腹泻[9,21],通常不需要停止治疗㊂艾沙康唑可能发生肝毒性,治疗期间应监测患者的肝功能变化,与其他三唑类药物相比肝毒性的发生率低㊂在S E-C U R E试验中,伏立康唑组和艾沙康唑组的药物肝毒性发生率分别为10%和2%[30]㊂然而,与其他三唑类药物导致Q T间期延长不同,艾沙康唑可导致剂量依赖性Q T间期缩短[45]㊂一项对26名使用艾沙康唑治疗患者的Q T间期变化的评估发现,其中24名患者的Q T间期平均下降(7.4ʃ5.8)%[46]㊂因此,患有家族性Q T间期缩短的患者应避免使用艾沙康唑,目前其导致Q T间期缩短的原因仍不清楚[30]㊂4耐药性对氟康唑耐药的念珠菌容易对艾沙康唑耐药,因两者的耐药机制相似,反复接触唑类药物后可能会出现唑类耐药菌株㊂单一念珠菌菌株中可能存在多种耐药机制,并可能导致三唑类药物之间的交叉耐药,S a n g l a r d等[47-48]发现唑类药物治疗期间的临床失败案例应促使人们开始思考,正确选择可替代的抗真菌药物进而减少耐药菌株的出现㊂唑类药物在曲霉中的耐药机制主要是C y p51A基因的突变导致唑类药物靶酶的改变㊂其他潜在的机制包括外排泵和C y p51A启动子区域的突变[48]㊂体外数据支持具有C y p51A突变的曲霉分离物对艾沙康唑的交叉耐药性,这些突变也致使对其他唑类药物产生耐药性,例如伏立康唑[49]㊂毛霉不同菌种对艾沙康唑表现出不同程度的敏感性,建议在开始使用该药物治疗之前进行菌种鉴定和M I C 测定㊂5小结与其他抗真菌药物相比,艾沙康唑具有许多优势,包括同时具备静脉注射和口服制剂㊁具备广谱抗真菌活性和可预测的线性药动学性质,与其他三唑类药物相比,不良反应较少,艾沙康唑是伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的绝佳替代品,疗效相当且安全性高㊂对于不能耐受泊沙康唑的患者,可以考虑使用艾沙康唑治疗㊂艾沙康唑也可作为毛霉病的降级和抢救治疗药物㊂尽管在治疗侵袭性念珠菌病方面没有发现它优于卡泊芬净,但当不能使用氟康唑时,它是一种口服降级疗法的选择㊂艾沙康唑㊃762㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.在高危患者的抗霉菌预防中的作用尚不明确,这方面需要进一步研究㊂参考文献[1]B R OWN G D,D E N N I N G D W,G OW N A,e t a l.H i d d e nk i l l e r s:H u m a n f u n g a l i n f e c t i o n s[J].S c i T r a n s l M e d,2012, 4(165):165r v13.[2]B O N G OM I N F,G A G O S,O L A D E L E R O,e t a l.G l o b a la n d m u l t i-n a t i o n a l p r e v a l e n c e o f f u n g a l d i s e a s e s-e s t i m a t ep r e c i s i o n[J].J F u n g i(B a s e l),2017,3(4):57.[3]G A L L A G H E R J C,D O D D S A S H L E Y E S,D R E W R H,e ta l.A n t i f u n g a l p h a r m a c o t h e r a p y f o r i n v a s i v e m o u l d i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n P h a r m a c o t h e r,2003,4(2):147-164.[4]L I V E R MO R E J,H O P E W.E v a l u a t i o n o f t h e p h a r m a c o k i-n e t i c s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f i n-v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n D r u g M e t a b T o x i-c o l,2012,8(6):759-765.[5]J E N K 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u mm a r y:p r a c t i c e g u i d e l i n e s f o r t h e d i a g n o s i sa n d m a n a g e m e n t o f a s p e r g i l l o s i s:2016u p d a t eb y t h e I n f e c-t i o u s D i s e a s e s S o c i e t y o f A m e r i c a[J].C l i n I n f e c t D i s,2016, 63(4):433-442.[19] T I S S O T F,A G R AWA L S,P A G A N O L,e t a l.E C I L-6g u i d e l i n e s f o r t h e t r e a t m e n t o f i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,a s p e r g i l-l o s i s a n d m u c o r m y c o s i s i n l e u k e m i a a n d h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t p a t i e n t s[J].H a e m a t o l o g i c a,2017,102(3):433-444.[20] G U I N E A J,P E LÁE Z T,R E C I O S,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l a c t i v i t i e s o f i s a v u c o n a z o l e(B A L4815),v o r i c o n a z o l e,a n df l u c o n a z o l e ag a i n s t1007i s o l a t e s o f z y g o m y c e t e,C a n d i d a,A s p e r g i l l u s,F u s a r i u m,a n d S c e d o s p o r i u m s p e c i e s[J].A n-t i m 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N A J,A G U A D O J M,A R I K A N-A K D A G L I S,e t a l.D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t of A s p e rg i l l u s d i s e a s e s:E x e c u t i v e s u mm a r y o f t h e2017E S C M I D-E C MM-E R Sg u i d e l i n e[J].C l i n M i c r o b i o l I n f e c t,2018,24(S u p p l1):e1-e38.[36] P E T R I K K O S G,S K I A D A A,L O R T HO L A R Y O,e t a l.E p i d e m i o l o g y a n d c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s o f m u c o r m y c o s i s[J].C l i n I n f e c t D i s,2012,54(S u p p l1):S23-S34.[37] P E R F E C T J R,C O R N E L Y O A,H E E P M,e t a l.I s a v u c o n-a z o l e t r e a t m e n t f o r r a r e f u n g a l d i s e a s e s a n d f o r i n v a s i v e a s-p e r g i l l o s i s i n p a t i e n t s w i t h r e n a l i m p a i r m e n t:C h a l l e n g e s a n d l e s s o n s o f t h e V I T A L t r i a l[J].M y c o s e s,2018,61(7): 420-429.[38] MA R T Y F M,O S T R O S K Y-Z E I C HN E R L,C O R N E L Y OA,e t a l.V I T A L a n d f u n g i s c o p e m u c o r m y c o s i s i n v e s t i g a t o r s.i s a v u c o n a z o l e t r e a t m e n t f o r m u c o r m y c o s i s:A s i n g l e-a r mo p e n-l a b e l t r i a l a n d c a s e-c o n t r o l a n a l y s i s[J].L a n c e t I n f e c tD i s,2016,16(7):828-837.[39] A S H K E N A Z I-HO F F N U N G L,B I L A V S K Y E,L E V Y I,e ta l.I s a v u c o n a z o l e a s s u c c e s s f u l s a l v a g e t h e r a p y f o r m u-c o r m y c o s i s i n p ed i a t r i c p a t ie n t s[J].P e d i a t r I nf e c t D i s,2020,39(8):718-724.[40]I L H A R C O M,P E R E I R A C M,MO R E I R A L,e t a l.R h i-n o o r b i t a l m u c o r m y c o s i s i n t h e i mm u n o c o m p e t e n t:e x p e r i-e n c e w i t h i s a v u c o n a z o l e[J].I D C a s e s,2019,18:e00591.D O I:10.1016/j.i d c r.2019.e00591.[41] S HA F I Q M,A L I Z,U K A N I R,e t a l.I s a v u c o n a z o l e:Ap r o m i s i n g s a l v a g e t h e r a p y f o r i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s[J].C u r e u 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泊沙康唑注射液无菌检查方法适用性研究
６７
白色念珠菌(Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ)
５０
黑曲霉(Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ)
平均
１
(ａｖｅｒａｇｅ)
５７
６２
６０
４０
７７
７５
６０
６１
６２
６５
５１
５１
表 ２ 培养基灵敏度检查结果
Ｔａｂ ２ Ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ
１ ３ 试验用菌种( 第 ４ 代)
[６]
金黄色葡萄球菌 ＣＭＣＣ( Ｂ)２６００３ꎬ枯草芽孢杆
菌 ＣＭＣＣ( Ｂ) ６３５０１ꎬ大肠埃希菌 ＣＭＣＣ ( Ｂ) ４４１０２ꎬ
菌、铜绿假单胞菌、生孢梭菌各 ２ 支ꎬ另 １ 支不接种
的胰酪大豆胨液体培养基 ７ 支ꎬ分别接种 １ ｍＬ 小于
１００ ｃｆｕｍＬ － １ 的枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲
０ ９％ 无菌氯化钠溶液 ( 批号:１７０８２８４１ ) 为扬
分别接种 １ ｍＬ 小于 １００ ｃｆｕｍＬ － １ 的金黄色葡萄球
聚山梨酯 ８０( 批号:ＳＨ１￣１９０４０４０４) ꎬ 由国药集
作为空白对照ꎬ３０ ~ ３５ ℃ 培养培养 ３ ｄꎻ取每管 ９ ｍＬ
子江药业集团有限公司自制ꎮ
团化学试剂有限公司提供ꎮ
４００ ｍＬ 的冲洗量ꎬ最后胰酪大豆胨液体培养基管内加入含 ３ ｍＬ 聚山梨酯 ８０ 的培养基ꎬ可消除泊沙康唑的
抑菌作用ꎮ 结论:该方法有效可行ꎬ可用于该品种的无菌检查ꎮ
关键词:泊沙康唑注射液ꎻ无菌检查ꎻ方法适用性试验
中图分类号:Ｒ ９２１ ２ 文献标识码:Ａ 文章编号:１００９ － ３６５６(２０２１)０３ － ０２８９ － ０４
泊沙康唑临床应用研究进展
尽 管在 高危人 群 中开 展了 预 防性 抗 真菌 治 疗 ，
抗 宿 主 病 （ ｒｆ ｖｒｕ— ｏ ｔｄｓａｅ ＧＶＨＤ） Ｉ Ｉ ｇ ａｔ ｅｓ ｓ ｓ ｉ ｓ ， ～ ｈ ｅ 是 Ｆ
病 （ ｖ ｓ ｅａ ｐ ｒｉｏ ｉ， 的 患 病 率 （ 比 ７ ） ｉ ａｉ ｓ ｅｇｌ ｓ Ｉ ｎ ｖ ｌ ｓ Ａ） １ 明显 降 低 ， 有 效 地 预 防 了 Ｉ Ｄ 相 关 的 死 亡 （ 比 更 Ｆ ２ ５ ） 但 不 良 事 件 发 生 率 更 高 （ 比 ２ ） 以 消 化 ， ６ ， 道 反 应 最 常 见 。 外 周 血 造 血 干 细 胞 移 植 （ ｅ ｔ— ｈ ｍａｏ
ｐ ｉ ｉ ｓｅ ｃｌ ｔａ ｓ ｌ ｔｔ ｎ ＨＳ Ｔ） 移 植 物 ｏｅ ｃ ｔｍ—ｅｌ ｒｎ ｐａ ａｉ ， Ｃ 伴 ｔ ｎ ｏ
基 金 项 目 ： 家 自然科 学 基 金 一 年科 学 基金 （ １ ０ ０ ３ 。 国 青 ８ ０ ０ ０ ） 作 者 单 位 ： 二 军 医 大学 南 京 临 床 学 院 （ 京 军 区 南 京 总 医 院 ） 第 南 呼 吸 与 危 重 症 医学 科 ， 京 南 ２００ 。 １ ０ ２
疗 后 中性 粒 细 胞 减 少 的 急 性 白血 病 或 骨 髓 增 生 异 常
综合 征患 者 ， 随机 口服泊 沙 康 唑 （ ｎ＝３）） （ 和氟 康 唑 ４
（ ＝２ ０ 、 曲康 唑 （ ＝５ ） 防性 抗 真菌 治 疗 ， ４ ）伊 ｎ ８预 泊 沙康 唑 预防性 治疗后 Ｉ Ｉ２ 比 ８ ） Ｆ （ 和侵 袭 性 曲霉
（ ２ 比 ２ ） 对 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 的 疗 效 最 好 ４ ６ ； （ ９ 比 ２ ） 对 播 散 性 曲 霉 病 更 有 效 （ ３ 比 ３ ５ ， ５ ４ ） ５ 。Ｒａｄ等 ＿ 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 并 侵 袭 性 ａ １在 ”
曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展
曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【摘要】侵袭性曲霉病是由致病曲霉菌引起的危及生命的真菌感染,主要致病菌为烟曲霉,而唑类抗真菌药物是临床治疗的首选.目前己上市的唑类抗真菌药物包括伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑和伊沙康唑.然而,流行病学研究发现曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药率呈逐年上升趋势,给临床治疗造成了威胁.其中,Cyp51A蛋白突变、外排系统高表达以及环境耐药机制等多种因素都参与唑类抗真菌药物的耐药.因此,本文综述近年来有关曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制,以期为耐药监测、耐药菌控制和新药研发提供理论依据.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)007【总页数】5页(P801-805)【关键词】曲霉菌;唑类抗真菌药物耐药;Cyp51;Cdr1B;串联重复【作者】喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【作者单位】浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R519.8;R978.1近30年来，真菌感染的发病率呈逐年上升趋势，造成的临床危害日益增大，这主要与接受造血干细胞和实体器官移植及免疫抑制治疗的患者数量增加有关[1]。
在丝状真菌感染中，曲霉菌是最常见的病原菌。
目前可用于治疗曲霉菌感染的抗真菌药物分为唑类、多烯类、棘白菌素类和嘧啶类4类。
其中，唑类是治疗和预防曲霉菌感染的首选药物。
然而，自1997年首次报道伊曲康唑耐药烟曲霉以来，曲霉菌的耐药率在世界范围内逐年增加[2-4]。
有关研究认为，曲霉菌感染患者在长期暴露于亚致死浓度的唑类抗真菌药物后，会明显导致耐药菌的出现[5]。
新型抗真菌药简介
新型抗真菌药简介当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。
再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。
抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。
王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。
近年中国上市的抗真菌新药原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。
2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。
国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。
原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。
注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。
除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。
两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。
国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。
除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。
正在进行或即将开展Ⅲ期临床试验的抗真菌新药目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入Ⅲ期临床试验中。
Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。
Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。
IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。
Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。