激素类药物2(完整)

• 口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧 化、羟基成酯、甲羟化再成酯； • 做成霜剂、透皮贴剂、栓剂； • 主要贮存在脂肪组织，或与性激素球
蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。
5、药理作用
• 激素替补疗法--治疗女性性功能疾病、
更年期综合症、骨质疏松 • 口服避孕药 • 预防放射线损伤 • 对脂质代谢有作用
OH
O
（一）雄性激素--丙酸睾酮
O
1、结构与命名
H H O H
O
化学名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
2、生物转化
OH OH 5-还原酶 O H O 二氢睾酮
活性 产物
O
O
睾丸素
17 -脱氢酶 O 4-雄烯二酮
O H 雄甾二酮
活性比：二氢睾酮：睾丸素：△4-雄烯二 酮=150：100：10
注：Oppenauer 氧化
• 仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下， 氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙 醇。
（二）蛋白同化激素
• 对睾酮的结构稍加变动，均可使雄 性活性降低及蛋白同化活性增加： --19去甲基
--A环取代 --A环并环
• 已得到一些睾酮的衍生物，雄性 激素的作用很弱，在正常剂量下 几无雄性作用，被称为蛋白同化 激素。
知识回顾
• 前列腺素的命名；
• 米索前列醇的结构及药理作用；
• 甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾
烷、孕甾烷；立体化学和命名。
• 呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构
雌激素
甾类雌性激素 孕激素
抗雌激素
抗孕激素
雌性激素
性激素 雄性激素
非甾类雌激素 雄激素
甾体避孕药
抗雄激素
蛋白质同化性激素 糖皮质激素
肾上腺皮质激素
• 雄性激素：能促进雄性性器官及第 二性征发育、成熟，能对抗雌激素 的功能的一类物质；
• 具有蛋白同化作用
– 促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体 重增加。
• 雄性激素多用于替补疗法；
• 蛋白同化激素用于病后虚弱或营养
不良的治疗。
• 雄性与蛋白同化活性互为副作用
– 至今不能完全分开。
雄性激素发展概况
• 80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病
• 现用于治疗骨质疏松,可降低冠心病的发病率。
销售排行在 第二十位
HO
S OH
HO
S O
O O N
O O N
• 对雌激素受体的亲和力强 --有两个酚羟基取代
阿佐昔芬：防 治骨质疏松， 可降低乳腺癌 的发生率
比较选择性雌激素受体调节剂 类药物的作用
药物 氯米芬 他莫昔芬 雷洛昔芬 作用靶器官 药理作用 生殖系统 乳腺 骨骼 不孕症 乳腺癌 骨质疏松
在酶的作用下，三者相互转化
活性最强的内 源性雌激素、 口服活性低。
HO Estradiol 16a-羟化酶 OH OH 雌二醇脱氢酶 OH 雌二醇脱氢酶 O
HO
Estrone 16a-羟化酶 O OH
HO
Estriol
HO
生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三
醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物 。
• 主要缺点：男性化副反应。
常见药物
化合物名称 丙酸睾丸素 Testosterone Propionate 氯司替勃（醋酸氯睾酮） Clostebol 雄诺龙（氢睾酮） Androstanolone 屈他雄酮 Drolban 苯丙酸诺龙* Nandrolone Phenylpropionate M 1 0.85 2.5 2 1.5 A 1 0.1 1.53 0.5 0.15 M/A 1 8.5 1.6 4 10 剂量，mg 20~100/周 50/天 50/天 100/月 10~25/月
（一）雌二醇
1、结构与命名
Estradiol
OH
HO
• 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3， 17β-二醇
OH
2、性质
HO
• C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液-NaOH溶液；
• 与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化
铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。
3、结构特征
0.855nm H O H H H H O H
盐皮质激素
一、甾体雌激素
• 雌激素：能引起哺乳动物动情、促进
雌性性器官的发育和成熟及维持雌性
副性征的一类物质。
• 天然雌激素
– 雌二醇
– 雌酮 – 雌三醇
发展概况
• 1923年，发现卵巢提取物能引起动
物动情；
• 不久，在孕妇尿中分离得到第一个
雌激素结晶——雌酮； • 后又分离得到了雌二醇和雌三醇。
6、雌二醇的结构改造
不稳定，不能口服、作用广泛
改造目的不为提高药效
• 使用方便
• 药效持久
• 作用专一
• 副作用少
可口服：避孕
O OH KOH,HC CH
O
OH
KOH,HC CH
HO HO 乙炔雌二醇 Ethinylestradiol 乙炔雌二醇 Ethinylestradiol OH
HO
OH
HO
4、代谢
增加与受体 的亲和力
4-羟基他莫西芬
HO
O
N
• 有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体
乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。
5、合成
以脱氧安息香为原料，成醇，消除得
MgCl
O
H
H O
N
OH O N
-H2O
O
N
6、类似物
• 选择性对卵巢的雌激素 受体具有亲和力，与受 体竞争性结合，阻断雌 激素的负反馈
• A环为芳香环；
• C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平 面及0.855nm的距离。
雌激素与受体的结合模式
对核的亲 合力增加
雌激素（雌二醇） E
细胞膜
4s-ER 4s-ER E
5s-ER E
特异蛋白合成
mRNA 5s-ER E
雌激素效应
DNA
细胞核
4、体内代谢
OH O(B)
+ H+ BHO BO B- = HSO4- 或 -CH(CH2OH)4COOHOH
1 0.57 0.39 0.25 0.2
1 3.7 10.5 120 15
10~20/天 5/天 5~10/天 4~6/天 2~16/天
O OH O O
O
O Cl 氯司替勃 Clostebol
O
H 屈他雄酮 Drolban
O 苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate HO
含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯
化铁溶液，生成绿色配合物 。
3、衍生物
O O O O
• 己烯雌酚丙酸酯-长效油剂
O O HO P O HO
OH P OH O
• 磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌 --癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的 选择性。 --钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。
4、合成
O O O
7、构效关系
两个-OH取代，增强 与受体亲和力 去掉一个-CH3、两个-CH3或用-OH 置换-N(CH3)2，或是去掉整个侧链， 都会降低与受体的亲和力
-CH3，F，Cl取代，不会从 根本上改变与受体亲和力
O
N
-OH取代，增强与受体亲和 力，若成甲酯，降低亲和力
-CH3同时取代， 亲和力下降
三、雄性激素和蛋白同化激素
OH
OH
OH
O
OH
O 炔雌醚 Quinestrol 炔雌醚 Quinestrol 尼尔雌醇 Nilestriol 尼尔雌醇 Nilestriol
O
O
可口服、脂 溶性大—长 效
我国开发的长 效口服雌激素： 妇女更年期
雌二醇酯—前药
OH
OH HO OCOC5H11
KO OH H11C5COO OCOC5H11 O O HO 戊酸雌二醇 Estradiol Valerate 苯甲酸雌二醇 Estradiol Benzoate
安息香缩合
MgBr
还原、乙基化
O
O
脱水
O
脱甲基
OH
O
HO
路线详解
O OCH3 HO CNOCH3 CHO OCH3 Zn, HOAc OCH3 O
2
O
MgBr
CH3 OH
MgBr
OCH3
H3C OCH3
H3C OCH3
H2O
OCH3 H3C
OCH3
H3C HO OCH3 OH CH3
H3CO
CH3
NaSO3O 马烯雌酮硫酸单钠盐
NaSO3O 马萘雌酮硫酸单钠盐
OH
OH
NaSO3O 17雌二醇硫酸单钠盐
NaSO3O 马萘雌酚硫酸单钠盐
在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用—
弱雌激素。
O O
NaSO3O
O
HO
O
NaSO3O
HO
二、非甾体雌激素及选择性雌激素受 体调节剂（抗雌激素）
• 非甾体雌激素— 雌激素来源困难，寻找 结构简化、制备方便的合成代用品； • 选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的 一些靶组织中具有雌激素激动效应而在 另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的 一类药物。
3、结构改造产物
• 目的：使用方便、长效
17位羟基成酯：戊酸
酯和十一烯酸酯为长
O O OR
效药物--每月一次。
R=-COC4H7,戊酸酯 R=-COC10H21,十一烯酸酯
OR
OH
甲睾酮
O
,戊酸酯 甲睾酮 17位引入甲基，口服吸收快，生，不易代谢；舌
下给药更有效。