基于受体的药物设计
受体结构的研究及其在药物设计中的应用
受体结构的研究及其在药物设计中的应用自从人类掌握了基因序列解读技术，开启了药物设计的全新时代。
药物设计的研究一直是一个十分庞大而微妙的话题，因为它涉及到了不同方面的知识。
这其中最重要的就是受体结构的研究。
受体结构的研究对药物设计起到了至关重要的作用。
接下来，我们将通过这篇文章来深入了解受体结构是怎样被研究的，以及它在药物设计中的应用。
一、受体结构是什么受体的结构是指它所拥有的各种精细的分子结构。
受体是细胞内的蛋白质，它们的作用是承受相应物质化合物的信号并将其转化成各种生物学反应。
受体分为离子通道受体和G蛋白偶联受体。
离子通道受体，是膜蛋白中负责离子通讯的蛋白受体。
它们的效应非常快速。
神经系统就是靠他们与离子通讯来实现通讯的。
G蛋白偶联受体的转变过程比较慢，靠的是传递给胞内代谢的信号。
G蛋白偶联受体激活后，能够使通过环磷酸腺苷（c-AMP）的次生信号而调节细胞内生物信息素的生产以及相应的细胞内的反应。
不同的受体具有不同的结构，因此在药物的研发中需要考虑药物分子与受体之间的化学作用。
但是，由于受体结构的高度特异性以及其在细胞膜上的位置，这个任务并不容易。
因此，研究人员不得不借助现代化学、生物学以及生物技术等多种新技术来解决这个问题。
二、受体结构的研究现代技术的发展，为受体结构的研究提供了一系列新的方法和技术。
其中最重要的一项技术就是X射线晶体学。
晶体学与大多数人们对受体结构的理解有所不同。
当晶体学被用于研究药物分子和受体之间的化学作用时，晶体学技术的优势就显而易见了。
基于晶体学技术的研究方法已经被广泛应用于受体研究中。
晶体结构是指将受体和药物分子蒸发至形成晶体，进而进行X射线晶体学研究。
在通过X射线晶体学研究受体结构后，科学家们可以通过多种计算机技术来预测药物分子和受体化合物的结合方式。
三、受体结构在药物设计中的应用有了对受体结构的深入理解，药物设计的研究人员可以通过有针对性地分析包括受体在内的多种生物信息学标志。
CADD-6-药物设计方法
包括的特征基团：
计算机辅助药物设计
25
药效团模型原理
结合药效团信息 总结出对活性至关重要的原子或基团及它们 之间的空间关系 反推出受体的立体形状、结构和性质 推测得到靶点物质信息 H
N O O O H H N H N H S O H N
26
计算机辅助药物设计
药效团模型方法
定义：从一组活性化合物的结构出 活性 发，确定化合物共同的药效作用模 共同 式，并依此设计新的化合物。 药效团的三维排列方式
计算机辅助药物设计 8
计算机辅助药物设计 概论
计算机辅助药物设计的方法学 2 从头设计方法
9
从头设计
根据受体的三维结构和性质要求，直 接借助计算机自动构造出形状和性质 互补的 全新 互补 全新配体分子。 没有化合物种类和结果的预先限制 结构新颖
计算机辅助药物设计
10
从头设计方法
在受体的受点配上基本构建块，通过数据 库的搜索和计算，在构建块安置合适的原 子或原子团，得到与受体的性质和形状互 补的真正分子。
第二步：填入每个区域中合适的小片段
计算机辅助药物设计
20
碎片连接法
第三步：连接各个片段 第四步：结构优化。
计算机辅助药物设计
21
常见软件
¾ ¾
GREEN HINT
¾ ¾
LEGEND GENSTAR
¾ ¾
CAVEAT LUDI
模板定位
原子生长法
分子碎片法
计算机辅助药物设计
22
计算机辅助药物设计 概论来自计算机辅助药物设计49
同源性建模
基本步骤：
1．同源蛋白的搜索 2．序列比对 3．模型构建 4．构建目标蛋白质的侧链 5．模型的优化和修正
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
3D-QSAR
Set 2 : 7 compounds
X
R'
R O
OO
Set 6 : 22 compounds
Y
R
OR´ N
O R
O
Set 4 : 3 compounds
N
X
O
Y
Set 5 :12 compounds
NN R'
R O
Set 7 : 21 compounds
训练集设计
pIC50 MAO A
10 9 8 7 6 5 4 3 012345678
原理
• CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis 比较分子场分析
• 基本假设
– 药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用 – 药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关
Cl Cl
结构
分子表征
立体场，静电场 分子场 (C’)
Φ = f (C ')
统计方法
IC50, Ki... 生物活性(Φ)
原理： CoMFA Fields • 立体场
– Lennard-Jones势函数
• 静电场
– Coulomb势函数
Cramer, R. D., D. E. Patterson, et al. (1988). J. Am. Chem. Soc. 110(18): 5959-5967.
Cl Cl
化学结构
IC50, Ki ... 生物活性
发展简史
• 1962年，Hasch提出了Hasch分析方法 • 1976年，Kubinyi提出双线性模型
• 1980年，Hopfinger提出分子形状分析法 • 1987年，Richard Cramer III 提出CoMFA • 1994年，Gerhard Klebe 提出 CoMSIA • 1997年，Lowis提出了HQSAR • 2004年， Richard Cramer III 提出Topomer CoMFA
基于gaba受体的药物设计
基于gaba受体的药物设计简介GABA（gamma-aminobutyric acid）受体是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体之一。
通过与GABA受体结合，GABA能够抑制神经元的兴奋性，起到调节神经活动的作用。
因此，GABA受体成为药物设计中的重要靶点之一。
受体是位于细胞膜上的蛋白质分子，它们起到传递信号的作用。
GABA受体可分为两类，即GABAA受体和GABAB受体。
GABAA受体主要参与快速抑制性神经递质信号传递，而GABAB受体则主要参与慢速抑制性神经递质信号传递。
在药物设计中，我们主要关注GABAA受体。
GABAA受体结构GABAA受体是一种由五个亚基组成的复合物，包括两个α亚基、两个β亚基和一个γ亚基。
这些亚基通过相互作用形成一个氯离子通道，当GABA结合到受体上时，氯离子通道打开，氯离子进入细胞内，导致细胞的抑制性兴奋。
GABAA受体的结构为药物设计提供了重要的线索。
许多药物通过与GABAA受体结合来改变受体的功能，从而产生安眠、抗焦虑、镇静等效果。
GABAA受体的药物设计GABAA受体作为药物设计的靶点，已经得到广泛研究。
研究人员通过基于结构的药物设计方法，设计出了一系列具有高选择性和高亲和力的GABAA受体激动剂和拮抗剂。
1.GABAA受体激动剂: GABAA受体激动剂可以增加受体对GABA的敏感性，从而增强细胞的抑制性兴奋。
这些药物常用于治疗焦虑症、睡眠障碍等疾病。
目前已经开发出多种GABAA受体激动剂，如苯二氮䓬类药物（如地西泮、劳拉西泮）、巴比妥类药物（如苯巴比妥）等。
2.GABAA受体拮抗剂: GABAA受体拮抗剂可以阻断GABA与受体的结合，从而减少细胞的抑制性兴奋。
这些药物常用于治疗癫痫、抑郁症等疾病。
目前已经开发出多种GABAA受体拮抗剂，如苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑）、非苯二氮䓬类药物（如子醚）等。
3.GABAA受体调节剂: GABAA受体调节剂既可以增强受体对GABA的敏感性，又可以减少受体对GABA的敏感性。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
合理药物设计.
合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。
合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。
1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。
鸯鞑伥欄俁狽瑷龌帅儀豎碍帻瞇缒閬穌語顽茏鑌奧媪猙鰓銖誦糞内鹘谒蟄骒验暂縶啟诿讫虑阃牍恹诜痉蹒濒莸讵眯惱偻绚閌颜阀遞贖涟栅。
1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。
该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。
合理药物设计综述
合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。
通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。
抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。
本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。
发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。
药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。
以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。
表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。
EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。
因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。
藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。
藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。
( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。
蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。
通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。
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受体－配体的锁和钥匙模型
8
随着受体学说的发展，人们对生理活性分子与生物分子的相 互作用有了更加深刻的认识，从基于空间匹配的刚性模型逐 渐发展成为基于空间合的自由能变化 G结合 = H结合 - T S结合 = -RT ln Ki
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓 效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：
• 分子对接中两大关键问题是分子间的空间匹配和能量 匹配。
(1) 空间匹配是分子间发生相互作用的基础，进行分 子对接计算时，首先在受体的表面凹槽产生一系列假 定的结合位点，将配体分子放入该位点中，如果两者 之间满足分子的空间匹配原则，则可以结合；如果不 能满足则选择其他位点进行结合。
(2) 能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。当配体 分子进入结合位点时，通过一定的程序计算它们之间 的可能的结合模式和结合能，并对结果进行评价，通 过打分函数评判配体－受体的结合程度。
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基于受体结构的药物设计思路流程图
受体三维结构
结合位点 对接 三维结构搜索
小分子数据库
先导化 合物
全新药物设计 结构优化
合成
活性测试
候选药物5
分子对接方法的基本原理
• 所谓分子对接主要研究分子间（即配体和受体）相互作用 ，预测并计算结合模式和亲和力的一种理论模拟方法。分 子对接就是受体和底物之间通过能量匹配和几何匹配而互 相识别的过程。
分 子 对 接的 最 初 思 想起 源 于 19 世纪 Fisher 提出 的 受 体 学说 ， Fisher认为，药物与体内的蛋白质大分子即受体会发生类似钥匙与 锁的识别关系，称为“锁钥模型”，这种识别关系主要依赖两者的 空间匹配。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。
配体 受体
复合物
思考题
• 简述分子对接方法的原理及主要应用； • 全新药物设计的基本步骤包括哪些？
1
第四节 基于受体的药物设计方法之一 --分子对接 (Molecular Docking)
2
基于受体结构的药物设计——直接法
给定一个药物受体或受体的结合位点 找出能够与位点结合改变受体作用的化合物
3
全新药物设计的基本流程
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受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环形顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
13
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
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一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球 集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
（二）柔性对接中的构象产生方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。
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（2）片段的方法
片段的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配体 分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象或 一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理:
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（一） 刚性的分子对接方法 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小
分子和蛋白质两种都保持刚性。
基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches）
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用， 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配。
• 分子对接是一种广泛应用的研究分子间相互作用的分子模 拟方法，其本质是找到已知结构的分子之间合理的结合构 象，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。
• 分子对接方法已经有几十年历史，利用分子对接方法研究 蛋白-配体作用模式在基于结构的药物设计中应用非常广 泛，主要应用于全新药物设计、虚拟筛选、虚拟组合库设 计等。
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（2）基于pose clustering的方法
这种方法是一种基于模式识别的方法。
在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团， 定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用 离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
16
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第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序。
首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的 活性结合位点，并且考虑了氢键的作用。这个锚的优 势位置主要包含有大量匹配氢键对、高打分值和低相 似性。
接着，在当前锚位置加上一个碎片后，优化的方法用 来减少立体的张力和改善氢键的几何构型。用回溯算 法（backtracking algorithm）来搜索整个配体在结合 位点的非重叠放置空间。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后 加上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
Dock程序 FlexX
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作 用位点，再重新连接至构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join” 。
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
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分子对接方法的分类
• 分子对接方法根据不同的简化程度大致可以分为三类： （1）刚性对接 在对接过程中研究体系的构象不发生变 化； （2）半柔性对接 在对接过程中考虑配体的柔性； （3）柔性对接 既考虑配体结构的柔性又考虑受体的柔 性。
最后的位置通过过滤，优化和基于力场的方法来打分 评价。
FlexX也是一个基于连续构建算法的对接程序 。
（3） 遗传算法
遗传算法开始应用到分子对接技术中： 第一步，找出一个称为染色体的线性表示符，描述