药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计

第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
（2）提问结构
• 研究人员一般通过构建药效团模型，得到三维结构搜索 的提问结构。提问结构也经历了一个从基于原子的简单 定义到基于化学功能定义的发展过程。早期的提问结构 通常只由一些原子和原子间的距离限制组成，后来扩展 到点、线、面的角度和二面角的空间限制，同时对原子 的定义也更加详细和灵活。
（3）搜索算法
基于配体的药物设计分类
• 基于配体的药物设计主要包括两个方面的研究内容，第 一种是研究一系列药物的定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR），第二种方法 是构建共同作用于同一靶点的药效团（pharmacophore） 模型。
• log1/C = K1（logP）2 + K2logP + K3 + K4Es + K5
• 对于系列化合物，如果只改变基本骨架的取代基时， 可以用代替logP得下式：
• log1/C = K1（）2 + K2logP + K3 + K4Es + K5
2. Free-Wilson 方法（构效关系）
效应。 （4）偏最小二乘法分析。 （5）用三维等势线系数图（contour maps）显示QSAR方程。
CoMFA 流程图
PLS
4. 比较分子相似因子分析法（comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA）
• CoMSIA作为更新的一种方法，定义了五种分子场进行 定量构效关系研究，包括立体场、静电场、疏水场、氢 键场（包括氢键受体和氢键给体）；而且在分子场能量 函数上的计算也有效克服了传统CoMFA方法的缺陷。 许多学者应用CoMFA和CoMSIA对同一系列化合物进 行3D-QSAR研究，均发现CoMSIA计算受网格设置和分 子空间的影响较小，更易于操作且统计预测能力更强。
CATALYST处理药效团元素示意图
2. 几何约束 • 一般是通过特征元素之间的距离、角度、二面角来
定义的，其中距离限制是最为常见的约束形式。
ACEI药效团模型
二、三维药效团的构建方法
1. 活性类似物法 • Marsholl等提出的活性类似物方法（active analogue
approach，AAA）是最早出现的药效团识别方法。 AAA方法是根据具有结构多样性的活性化合物和非活 性化合物的构效关系，寻找对活性起主要作用的基团、 活性构象以及三维药效团模型。目前该方法已经实现 商业化，SYBYL软件中Receptor模块就是基于活性类 似物方法的原理设计的药效团识别程序。
验证 测试集验证
应用
测试集
一、二维定量构效关系
1. Hansch方法 • 认为药物经过结构改造成为其衍生物时，其生物活性
的改变主要与结构改变后引起的疏水性、电子效应以 及空间效应的变化相关。当每一因素对生物活性具有 独立的、加和性的贡献时，可通过统计学方法导出这 些理化参数与生物活性的关系式，即Hansch方程。
第二节 药效团模型及其应用
• 药效团（pharmacophore）又称药效基团，其概念源 于化合物的一部分结构发生变化时，生物活性也发生 相应改变，而其余部分结构发生变化时其生物活性发 生却很小。这些活性化合物所共有的，对化合物的活 性有重要影响的一组原子或基团，被称为药效团元素。 药效团是药效团元素的集合。
• 当进一步考虑相关药效团元素的空间位置时，就属于 三维药效团概念范畴。因而，三维药效团包括药效团 元素及其特殊的空间排列组合。
药效团和定量构效关系的比较
• 相同：都是以间接药物设计原理的基本假设为前提， 即具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用的活 性部位是一致的。
• 不同：定量构效关系研究的是基于同一母核（或骨架） 的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化过程；药 效团模型则高度概括了不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更能体现活性配体分子的抽象特征。
二、三维定量构效关系
1. 分子形状分析法（molecular shape analysiቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，MSA） • 首先要确定药物分子体系的活性构象，并将其作为分
子体系的参照构象。然后将药物分子相应构象与参照 构象进行合理重叠，进而求算它们的分子形状参数 。
2. 距离几何法（distance geometry，DG） （1）定义药物分子中可能的作用位点。 （2）计算配体分子的距离矩阵。 （3）定义靶点结合位点的分布。 （4）通过配体分子结合位点以及靶点分子活性位点的距
基于药效团三维数据库搜索的基本过程
基于药效团的三维结构搜索方法的基本要素
• 基于药效团的三维结构搜索方法有三个基本要素，分别 为三维结构数据库、提问结构（药效团）和搜索算法。
（1）三维结构数据库
• 过去化合物三维结构信息主要来源于X-单晶衍射实验， 因此剑桥晶体数据库是最早的可查询的大型三维结构 数据库。后来出现能够将化合物二维分子模型转变为 三维分子模型的软件CONCORD，才使得公司和科研 机构能够将本室或本公司的二维分子数据库转变为三 维结构数据。目前可供利用的商用或科研用途的三维 结构数据库有ACD-3D、Chem-3DBS、NCI-3D等 。
• 分子叠合和药效团的优劣主要通过范德华能量得分、公 共体积得分和相似性得分的三种得分函数来评估。该方 法得到的药效团模型可作为SYBYL中Unity的提问结构 进行数据库搜索。
4. APEX-3D
• 该软件最早由Biosym公司推出的自动识别药效团的专 家系统，主要是基于Valery Golender提出的逻辑结构 分析方法。该方法首先对活性分子和非活性分子进行 构象处理，然后采用多种方法通过计算分子结构参数 （如电性、疏水性质和体积性质等），接着进行构象 叠合和药效团搜索，并用统计方法对搜索到的几十个 甚至几百个药效团打分。药效团确定后还可以进行三 维定量构效关系研究。
（2）三维空间的位置和定向 • 主要通过绝对坐标来定义不同化学特征的空间位置， 如化学特征间的距离，还可以辨别结构对映体。
（3）每个化学功能用彩球图像表示。如配体和活性结合 位点的氢键受体和供体用表示重原子一端的两个球 表示。球的大小代表位置精确度。小球意味着该特 征的精确位置对活性很重要，大球表示位置要求低 一些。
药效团模型的建立
NH2
O
N H
OH
Bestatin
COOH
NH2
O
N H
OH
Lapstatin
COOH
NH2
O
N H OH
AHPA-Val
COOH
三、基于药效团的三维数据库搜索
• 三维数据库搜索作为一种计算机筛选方法，是利用计算 机模式识别技术，在三维结构数据库中搜寻具有特定三 维结构形状的分子。药效团是具有特定生物活性的化合 物所必须具有的结构特征，利用三维数据库搜索方法从 已知化合物中寻找符合药效团要求的化合物，再通过药 理测试确证该化合物活性，已成为发现先导化合物的有 效方法，可大大缩短先导化合物的发现周期。
四、骨架跃迁技术的概念与应用
离矩阵来确定最佳结合模式以及靶点活性位点的空 间分布。
3. 比较分子力场分析法 （comparative molecular field analysis，CoMFA） （1）确定化合物的活性构象。 （2）按照一定规则将药物分子构象进行叠合。 （3）将重叠好的分子放置在一个足够大的三维网格中，计算场
• 三维结构的搜索一般包括初筛、几何查找和柔性搜索 三个步骤。在初筛过程中，主要是删去根本不可能与 提问结构匹配的分子，减少下一步查找时间；几何查 找是指通过初筛的分子继续进行的二维子结构查找， 以确定原子间的连接方式是否与提问结构匹配；柔性 构象搜索是要求符合提问结构的分子在二维结构匹配 的基础上，还要满足三维匹配。
3. 了解骨架跃迁技术。
基于配体的药物设计
• 当前对于基因组学和蛋白组学的研究不断深入，被解 析的蛋白质三维结构也越来越多。但对于许多与药物 开发有关的重要靶酶或受体却进展较慢，其原因主要 在于它们常常是存在于细胞膜的蛋白，很难培养晶体 并对其进行解析。在这种情况下，只能通过“基于配 体的药物设计”这种间接的方法，从研究配体的三维 结构信息入手，推测配体与靶点的作用方式，并以此 指导我们的药物分子设计。