12章基于受体结构的药物分子设计(1)
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
生物科学中的药物分子设计
生物科学中的药物分子设计
药物分子设计是生物科学中的重要组成部分。
与其它领域的分
子设计不同，药物分子设计的关键在于药物必须具备对人体无害
的特性。
药物分子设计的过程可以归结为三个步骤：药物靶标的选择、
药效评估和化合物设计。
首先，在药物分子设计的起点是药物靶标的选择。
药物靶标是
药物作用的对象。
各种疾病反映在生物体内不同的部位，如细胞、肝、肾等，而这些部位都有可能成为药物靶标。
药物靶标的选择
要根据疾病的性质、病因和药物作用机理来确定。
其次，药效评估是药物分子设计的重要环节。
药效评估是通过
试验来确定药物在不同时间内的剂量、作用时间、毒性、药代动
力学等特性。
药效评估不仅可以用于确定药物的有效性和安全性，同时对于进一步调整药物配方、优化药效也具有重要作用。
最后，药物分子的设计应该具备一定的合理性和创新性。
合理
的药物设计应该考虑到药效、毒性、代谢稳定性等重要因素；创
新的药物设计则要在现有药物基础上进行创新，设计具备更好治疗效果的药物。
药物分子的设计是一个不断创新、探索、实验的过程。
越来越多的新技术和新方法的引入和改进使得药物分子设计变得更加高效和准确。
今天的药物分子设计已经不仅仅是化学方法的应用，也需要有生物学、分子生物学、计算机技术、统计学等多学科的交叉，以提高药物的开发和创新。
总之，药物分子设计在生物科学中具有重要地位和作用。
药物分子设计的成功与否直接关系到药品的疗效、毒性、稳定性等方面，因此需要在药物靶标选择、药效评估、药物设计等方面进行综合考虑和优化。
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用曹冉, 李伟, 孙汉资, 周宇, 黄牛*(北京生命科学研究所, 北京102206)摘要: 近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。
然而, 如何有效地利用生物大分子的结构信息, 进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物, 还需要进一步开发精确计算受体−配体结合自由能的方法。
近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟, 基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。
本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述, 包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等, 同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨, 提出了切实可行的处理策略。
关键词: 基于受体结构的药物分子设计; 计算化学; 分子力学; 分子动力学; 结合自由能; 成药性; 分子对接中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 07-1041-12Computational chemistry in structure-based drug designCAO Ran, LI Wei, SUN Han-zi, ZHOU Yu, HUANG Niu*(National Institute of Biological Sciences (Beijing), Beijing 102206, China)Abstract: Today, the understanding of the sequence and structure of biologically relevant targets is growing rapidly and researchers from many disciplines, physics and computational science in particular, are making significant contributions to modern biology and drug discovery. However, it remains challenging to rationally design small molecular ligands with desired biological characteristics based on the structural information of the drug targets, which demands more accurate calculation of ligand binding free-energy. With the rapid advances in computer power and extensive efforts in algorithm development, physics-based computational chemistry approaches have played more important roles in structure-based drug design. Here we reviewed the newly developed computational chemistry methods in structure-based drug design as well as the elegant applications, including binding-site druggability assessment, large scale virtual screening of chemical database, and lead compound optimization. Importantly, here we address the current bottlenecks and propose practical solutions.Key words: structure-based drug design; computational chemistry; molecular mechanics; molecular dynamics; binding free energy; druggability; molecular docking众所周知, 化学小分子药物是通过与体内的生物大分子靶点结合, 进而影响其生物功能来发挥药收稿日期: 2013-03-04; 修回日期: 2013-04-23.基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划) 资助项目(2011CB812402).*通讯作者 Tel: 86-10-80720645, Fax: 86-10-80720813,E-mail: huangniu@ 效[1]。
基于受体的药物设计流程
基于受体的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!基于受体的药物设计是一种药物研发方法，其流程主要包括以下几个步骤：1. 受体结构的确定：通过 X 射线晶体学、核磁共振等技术手段，确定受体的三维结构。
基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用
题目：基于受体-配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用药物设计包括药物分子设计和药物合成设计，它是新药研究的中心环节。
药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程。
近年来，生命科学和计算机科学的进展，使药物设趋于定向化和合理化。
1 计算机辅助药物分子设计药物分子设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子[1]。
基于配体与受体间相互作用原理的不断完善，出现了开发新药的新方法—计算机辅助药物设计(CADD: Computer Aided Drug Design)[2]。
该法以计算机为工具，利用有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现[3]。
随着计算机化学、分子图形学、x-光晶体衍射和多维核磁共振(MQSAR)技术的发展，计算机辅助药物设计已渐渐成为药物化学家研究的热点。
CADD是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。
在设计过程中，首先利用晶体学确定受体部位以及药物和靶之间的相互关系，并利用计算机图形学和分子模拟技术分析这些相互关系的全过程，设计出符合要求的新化合物分子，利用各种技术合成这些化合物。
2 CADD的研究方法及其药物分子设计中的应用计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。
直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。
间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。
间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。
2.1 直接药物设计方法设计过程大体分为三步：分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点；寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物；最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为“对分子打分”[6] 。
4基于配体结构的药物分子设计
药效团和定量构效关系的比较
都是以间接药物设计原理的基本假设为前提，即具有 同类活性的一系列化合物与靶点相互作用的活性部位 是一致的；
定量构效关系研究的是基于同一母核（或骨架）的系 列化合物，侧重于对先导化合物的优化过程；药效团 模型则高度概括了不同结构类型的多种先导化合物的 构效关系，更能体现活性配体分子的抽象特征。
第二节 药效团模型及其应用
药效团（Pharmacophore）又称药效基团，其 概念源于化合物的一部分结构发生变化时，生 物活性也发生相应改变，而其余部分结构发生 变化时其生物活性发生却很小。这些活性化合 物所共有的，对化合物的活性有重要影响的一 组原子或基团，被称为药效团元素。药效团是 药效团元素的集合。
一个成功的三维药效团模型，涵盖了设计新配体分子 所需的三维结构信息，只要符合药效团模型要求的就 可能有活性，因而为我们提供了一种发现先导化合物 新结构类型的有效途径
1、药效团元素
早期的药效团元素往往是经验性的，即通过实验观察 找出对活性有贡献的共同原子或功能基。用于建立三 维药效团模型的药效团元素则更强调与靶点能发生弱 相互作用的原子或基团，如这些原子或基团通过氢键 、静电力或范德华力与受体的键合点发生作用。通常 ，一些杂原子或极性官能团常被选为药效团元素，例 如氧原子、氮原子、羧基、氨基和羟基。药物分子中 的芳杂环系统能够和靶点的芳香环侧链发生强烈的π-π 相互作用，因而，芳香环也常被选为药效团元素。除 此之外，还有一些假原子如氢键供体、氢键受体、疏 水中心、正电基团和负电基团等。
基于配体的药物设计分类
基于配体的药物设计主要包括两个方面的 研究内容，第一种是研究一系列药物的定 量构效关系（Quantitative StructureActivity Relationships, QSAR），第二种方 法是构建共同作用于同一靶点的药效团（ Pharmacophore）模型。
药物设计学 基于结构的药物设计一
（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减
少；反之，增加.
肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 → 阴离
子转运系统分泌， （二）弱碱性药物 → 阳离子 转运系统分泌。
•互不干扰， •互不影响载体， •消耗能量， •逆浓度， •竞争性，饱和性
青霉素
药物的胆汁排泄
药物在肝内代谢后，可生成极性大、水 溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合）， 从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排 出体外。 • 能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基 团。大多数是葡萄糖醛酸结合物。 • 氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄。
肾小球的滤过作用
特点： 1. 肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过 量180L. 2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或 高分子药物; 3.滤过方式:单纯扩散。 滤过效率：滤过率（GFR)表示。 正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。
肾小管的重吸收
1）羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常经酮还 原酶作用生成仲醇。
H 3C O H 3C
N
CH3
H 3C
CH3
OH H3C
N
CH3
CH3
美沙酮 Methadone
（3S，6S）美沙醇
2）硝基和偶氮基的还原
硝基还原是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟胺等中间 步骤。 抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺。
静脉给药：直接进入血液循环。 肌注/皮注：需经给药部位扩散、进入周围毛细 血管或淋巴管，再进入血液循环。 口服给药：经胃肠道吸收进入毛细血管，经门 静脉进入肝脏，最后进入大循环。
生物利用度（bioavailability）
一定时间内药物到达血液循环的数量及速度。 提高生物利用度手段：制剂方式、化学方式。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一节 靶蛋白结构的预测
同源建模的主要步骤：
1. 目标序列与同源模板序列的比对
2. 确定保守区和变异区
3. 构建目标蛋白的保守区
4. 构建目标蛋白的变异区 5. 安装侧链 6. 对建模结构进行优化和评估
第二节 分子对接与虚拟筛选
分子对接 （molecular docking）：通过研究小分子配
前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、
分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个
环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息， 确定其生物活性和潜在毒性。（P281）
第三节 全新药物设计
全新药物设计（de novo drug design）：根据靶
点活性部位的形状和性质要求，通过计算机
自动构建出结构互补的新配体分子。
1. 模板定位法
在受体活性部位用模板构建出形状互补的图 形骨架，然后再根据其它性质如静电、疏水、 氢键等把图形骨架转化为具体分子。
第三节 全新药物设计
2. 原子生长法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，逐个添加原子，最后生长出与受体 活性部位性质和形状互补的分子。 3. 分子碎片法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，筛选出与其性质和形状互补的碎片， 再将这些碎片连接成完整的分子。
作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，
以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验
数据进行分析处理，在短时间内可以筛选大量样品的方 法。(P253) 以酶活性、受体结合、受体功能的改变作为检测指标。
第二节 分子对接与虚拟筛选
高内涵筛选（high content screnning,
HCS）：在保持细胞结构和功能结构完整性的
第十二章 基于受体结构的药物分子设计
计算机辅助药物设计（CADD，Computer-Aided Drug Design） 一、基于受体结构的药物设计 1. 分子对接：根据受体结构搜寻配体 2. 全新药物设计：根据受体结构构建配体 蛋白质结构的主要方法：
筛选数目 体外实验样品
IC50<100μmol/L IC50<10μmol/L 命中率
4000000 4000000
85 6 0.021%
>4000000 365
127 21 34.8%
第二节 分子对接与虚拟筛选
上海药物所：根据SARS冠状病毒（SARS-CoV
）蛋白水解酶（Mpro）的同源蛋白模拟结构，虚拟
体与受体相互作用进行药物分子筛选的方法。
虚拟筛选（virtual screening，in silico screening）：
基于分子对接的（化合物）数据库搜索方法。
现有化合物：~2000万 虚拟筛选能力：~1万/天
第二节 分子对接与虚拟筛选
2型糖尿病靶标:蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 高通量筛选 虚拟筛选
O H2N N S H3C O
O
第二节 分子对接与虚拟筛选
EGFR激酶的晶体结构和 易瑞沙及特罗凯的结合位点 易瑞沙-阿斯利康制药
特罗凯-罗氏制药
凯美纳-贝达药业
第二节 分子对接与虚拟筛选
高通量筛选（high through put screening, HTS）：
以分组水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式
筛选了现有药物库MDL/CMC从中发现具有抗精神
分裂和抗炎作用的老药肉桂硫胺是SARS-CoV Mpro
的抑制剂，酶水平抑制活性IC50为5.0μM。
第二节 分子对接与虚拟筛选
北大化学系：基于SARS冠状病毒3CL蛋白酶的
三维结构，对现有化学试剂及临床用药数据库进行 虚拟筛选，发现了活性IC50为0.67μM的SARS-3CL 抑制剂。
1. x-射线晶体学方法
获得单晶比较困难
2. 多维核磁共振技术
不需要培养蛋白质单晶，能测定蛋白质溶液结构。 仅适用于小蛋白质。 蛋白质三维结构的测定远远滞后于一级结构的测定
第一节 靶蛋白结构的预测
预测蛋白质结构
1. 同源建模：已知目标蛋白质和同源蛋白质的一
级结构，以及同源蛋白质的三维结构，建立
目标蛋白质的三维结构。