2019精品基于结构的药物分子设计英语
药物分子设计
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
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新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
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靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
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脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
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Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
基于结构的药物设计
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
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A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
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C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
基于药效团模型的药物设计与筛选
2020年34期设计创新科技创新与应用Technology Innovation and Application基于药效团模型的药物设计与筛选*刘景陶（河套学院，内蒙古河套015000）1计算机辅助药物设计方法学随着计算机技术与药物设计学科的融合，利用计算机的模拟技术和图形技术进行药物分子筛选成为一门崭新的学科。
计算机辅助药物设计通过对配体和受体间相互作用的原理的研究。
是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法，在缺乏受体结构的情况下，可以进行基于配体小分子的虚拟筛选。
即间接法，从一系列分子中寻找出受体活性位点，再以此设计新的配体。
现代药物研发工作中，基于结构的分子设计已成为临床前药物开发有效策略的标志。
随着对蛋白结构和功能的认识越来越深入，以及基因组学推进了基于结构设计新药的进步，并为该策略应用于新疗法的药物开发提供了巨大的保障。
人类基因组测序结果表明有20000~25000个人类蛋白编码基因，每个基因可以为一种蛋白质编码，这些蛋白负责实现人体内所有的细胞功能。
同时这些蛋白也可以参与病理过程。
为了充分利用新靶点和结构信息，需要深入了解酶的功能、理解分子设计的基本原理、并明确基于结构设计药物活性分子时可能面临的障碍，因而为基于结构的新药设计和新药研发提供独特的机会和挑战。
基于结构设计的方法彻底改变了药物化学实践过程和临床前药物研发过程。
2通过间接法进行药物设计相似的化学结构可能产生相似的生物活性，这就是配体相似性原则，在配体相似性原则指导下，将化学结构相似的一对生物靶标的活性作系统的相关性分析，采用“全局”或“局部”的分子观点，揭示并预测化学结构与药理活性的关系。
化学结构决定着药理作用和成药性，杂泛性关系到药效、药代和安全性等内容，利用靶标的三维结构或根据药物分子的结构的相似性或药效团总结出的规律或模型，可对药物分子的杂泛性进行预测。
基于结构的设计，在许多首创药物发现和开发中的成功应用，产生了药物发现和开发中的新概念和新工具。
基于结构的药物设计流程
基于结构的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. l hope that after you downloadthem,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified afterdownloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!基于结构的药物设计流程简要概括如下：①靶标识别：确定疾病相关生物分子（如酶、受体）作为药物作用的目标。
②靶标结构解析：通过X射线晶体学、核磁共振或冷冻电镜等技术获取靶标分子的三维结构信息。
③活性位点分析：识别靶标分子上的活性位点，即药物小分子可能结合的区域。
④虚拟筛选：利用计算机软件，在大规模化合物库中筛选与活性位点匹配度高的候选药物分子。
⑤分子对接：模拟候选分子与靶标活性位点的相互作用，评估结合模式与亲和力。
⑥分子优化：根据对接结果，调整候选分子的结构，改善药效学性质（如提高选择性、降低毒性）。
⑦合成与测试：合成优化后的候选药物，进行生物活性实验验证，包括体外活性测试、细胞水平评估等。
⑧ADME/T预测：评估候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）特性，筛选出符合药物开发标准的候选分子。
⑨结构-活性关系(SAR)分析：通过一系列化合物的生物活性测试，建立结构与活性之间的关系，指导进一步优化。
⑩临床前与临床研究：经过严格筛选的候选药物进入临床前毒理学评价，随后推进至不同阶段的临床试验，验证安全性和有效性。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
文档下载后可定制修改，请根据实际需要进行调整和使用，谢谢！本店铺为大家提供各种类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，想了解不同资料格式和写法，敬请关注！Download tips: This document is carefully compiled by this editor. I hope that after you download it, it can help you solve practical problems. The document can be customized and modified after downloading, please adjust and use it according to actual needs, thank you! In addition, this shop provides you with various types of practical materials, such as educational essays, diary appreciation, sentence excerpts, ancient poems, classic articles, topic composition, work summary, word parsing, copy excerpts, other materials and so on, want to know different data formats and writing methods, please pay attention!1. 概述在药物设计领域，基于靶点结构的方法是一种重要的策略，它通过对药物与生物靶点相互作用的结构进行分析和优化，以设计出具有更高效率和更低副作用的药物。
药物化学专业英语词汇
medicinal药品,药物, 药的,药用的be split into 分成，分为pharmaceutical 药学的，制药的，药品 starting materialsynthetic, 合成的，人造的，；synthetics化学合成品, synthesis合成(法),semisynthetic, synthesize,synthesesalkaloid 生物硷lead structure 先导结构intermediate中间体isolation 分离natural source 天然来源enzyme 酶 heart glycoside 强心苷steroid 甾体precursor 前体organ/target organ 靶器官 peptidehormone 激素 insulinpancreas vaccinepolysaccharide serumcholesterol 胆固醇amino acidgelatine hydrolysis水解/hydrolysate水解产物/hydrolyze水解hydroxylation antibiotic 抗生素，抗菌的antibody interferon 干扰素fermentation 发酵 dextran 葡聚糖ーlactam natural producttherapy/therapeutic治疗的/therapeutic margincaffeine咖啡因 yeastmicrobiological mutantmicroorganism geneticmould high performancebacterial proteinmucous membranemetabolism新陈代谢metabolite代谢物plasma 血浆 molecule /molecular weightfood additive organiclactic acid乳酸citric acid 柠檬酸penicillin penicilliumtetracyclinederivative衍生物contamination污染 sterile无菌的aerobic oxygencarbon dioxide carbohydratestarch saccharide/ polysaccharideglucose葡萄糖nitrogenureaPhosphate optimalammonium sulfate ammoniaseparate filtrateabsorption extractionrecombinant encodepurification chromatographic procedurecalciumregiospecific reaction区域专一性反应stereospecific reaction 立体专一性反应isomerization/isomeric fructosecountless test diagnosediagnosticanalysis/ analyst/ analytical/ analyze protease Ingredient in combination withDigestion enymatic cleavageBy means of fumaric acidBindimmobilize racemate /racemicacetyl heterogeneouscatalysis mediumester synthetic routeregistration compoundOrganometallic pyridinearomatic toluenexylene phenolrecrystallization/crystalmethanol/ethanolacetone ethyl acetatebenzene/ chlorobenzenediethyl ethersodium hydroxide hydrochloric acidsulfuric acid nitric acidacetic acid potassium carbonatechlorine/ chloride iodine/iodidefluorine/ fluoride bromine/bromideimpurity quality certificateGMP in large amountfacilityInspectionanalogousHygienicbe subjected toadminister/administration biologic response biologicmembrane to a large extentpenetration spatial arrangementpharmacologic stereochemistrythree-dimensional structure lipidstructure-activity relationship stericcorrelation parameterpartition coefficient distribution fuction conformation extractionoptical isomerism/opticalisomer enantiomorphic/ enantiomorphby no means tartaric acidManually magnificationdrug designpolarized lightdextrorotatory levorotatoryClokwise countclockwiseAntipode nonsuperimposable mirror image Coincide with glyceraldehydeAbsolute literatureconfiguration crystallographyasymmetric center accessisomeric enantiomerdiastereoisomeratomic numberPrioritymagnificationsolubilityspatial sequencein vivo/in vitroreceptorintravenous injection静脉注射be susceptible to敏感的With respect to contractSubstrate epoxidationcarcinogen oxidation /oxidasepreparationpredominantspeciescomplexdehydrase/dehydrogenase/decarboxylase/hydrolytic enzymes/isomerase/permease Choline one out of every ten 十分之一clinical 临床的interactionexcrete/excretioninversionCoordination DelayEfficacy in place相称的，合适的entity drug developmentattrition toxicity/toxic/ toxicology/Anti-infectives Healthcarerepro-toxicology/genotoxicity drug candidate indicationpharmacokineticsadverse profileformulary/formulation/formulor onsetdose/once a day dosing dosage/dosage form/overdosageregulatory interdependentsubacute亚急性的/chronic clinical/preclinicalvital optimum/ optimizeimpurity pilot plantcritical path criteriaupdate in paralleladequate stabilitypotency dermalcardiovascular 心血管的respiratory nervousconcurrently labelsynergies 协同作用antagonizereversible/irreversible permissiblelifespandiseasetumourinhalercapsule rodentfoetal teratologyexposurepatchset-up hazardOn a large scale shelf-lifetannin caffeineIn common vacuum fitrationhomogeneous gallic acidhydroxyl group esterifyphenolic precipitatenon-hydrolyzable carboxyl groupacidic calcium carbonatechloroform flavonoiddistillation sublimationsalicylic acid three neck round bottom flask separatory funnel steam bathdistillation flask beakerrinse ozoneice water bath condenserheparin digestionAside from fall intoProvide for as withCation compendialBatch –to batchcoagulation clotdecolorize anticoagulantprecipitation methodologyextraneous intestinalmucosa casingnitrate proteolyticdegrade/ degradation peroxideantithrombin thrombinplatelet aggregationintratracheal parenteraltopical comatoserelegate tabletsyrup suspensionemulsion versusbreakage leakagechip cracktaste masking expirationEven partially portableAdsorbent be free of / be free from Preference 偏爱 otherwise ad. 另外，别样Burden 负担，负重， on standing 搁置microbiologic preservationdispense bioavailabilitysystemic effects self-administration of medication motion sickness medical emergencysterile ophthalmicirrigate mucousabradeViable 能生长发育的，生存的 Mucous menbraneBody compartment 体室，体腔 Body cavityCircumvent 围绕，包围，智胜，防止…发生，迂回 Exceptionally 特殊地，异常地Wound受伤 Vessel 管，脉管Specialized 专业的，专业性的 By far 非常，更加Monograph专题文章，专题论文 Stringent 严格的，严厉的Inclusive 范围广的 Gravimetric 重量分析法的Electrolytic 电介质的，电解的 Conductivity 电导率Conductance 电导，电导性 Immerse 将…浸入Electrode 电极 Specific 比的Resistance Withstand 经受得住Stress 恶劣的 Redictable 可预报的Reproducible 可重现的 Necessary 必然的Solubilizers 加溶剂 Chelate 螯合Excipient 赋型剂 Ingredient 配料Medicinal agent Dispense 使分散，使疏开，配方（药）Ingenuity 独创性，精明 FormulatorMeager 贫乏的 Continuance 持续pellet vehiclegravimetric instantaneousosmosis dissociatepyrogen antioxidantbuffer tonicityantifungal inhibitorantifoaming colligativeextemporaneous specificationpreparation optimizeaccumulation availabilitydelivery/ deliver peroralrelease sustaingastrointestinal predefinecavity marginionic/ion simulatedistinctly efficacypaddle intestinalinterval a steady-state blood or tissue levelelimination blood vesselelectrode/electrolyticconductivity/conductanceresistanceexcipientthermalviabledisintegrationresidence time accomplishmaximum/maximizepotentiateprescribeuniformitycompliancespecificationphysiologicagitationIn the face of 面临 Fluctuation 波动Deliberate 深思熟虑的 Peroral 经口的Depot 仓库 Repository 仓库Sustained release， Sustained action，prolonged action， controlled release，extended action， timed release，repository dosage forms Implicit固有的peak 峰 dumpmaintenance dose maintenance periodmethane, ethane, Propane, butane/tetrane, pentaneethylene, Propylene/propene, butylene, 1-pentenemethanol,ethanol/ethyl alcohol, Propanol/ propyl alcohol, Butanol/Butyl alcohol, 1-pentanolcalibrateasepticstoichiometry replenishmenttubularproduct yieldscirculate atomizediscrete reactantmaterial transfer regenerationreactant conversion deviate fromviscosityexothermic endothermicshort-circuiting 短路laminar flowadiabatic radialproduct yields well-stirred batch reactorreactor configuration semibatch reactorcontinous-flow stirred-tank reactorback-mixing返混cross-sectionpressue drop countercurrentpacked-column rate-limiting stepfluidized or fluid bed tubular reactortubular plug-flow reactor batch operationturbulent trickle bedmultiplicity in series 逐次的，串联的feed Cross－flow 错流，横向流Panel－bed 板式床reaction driving froces 反应驱动力Chain－terminating Hydraulic 水力学的mechanical seal 机械密封 viscous 粘滞的Be prone to 倾向于, 易于中药traditional Chinese drug生药crude drug草药medicinal herb民族药ethnic drug地产药材native drug道地药材famous-region drug中成药Chinese patent medicine海洋生药学marine pharmacognosy药用植物学medicinal botany植物化学phytochemistry植物化学分类学plant chemotaxonomy生药拉丁名Latin name of crude drug学名scientific name来源source混淆品adulterant类同品allied drug伪品counterfeit drug代用品substitute掺伪adulteration天然产物natural product化学成分chemical constituent有效成分effective constituent主成分main constituent活性成分active constituent莽草酸途径shikimic acid pathway乙酸一丙二酸途径acetate-malonate pathway乙酸- 甲瓦龙酸途径acetate-mevalonate pathway单糖monosaccharide戊糖pentose己精hexose庚糖heptose辛糖octose脱氧糖deoxysaccharide, deoxysugar呋喃糖furanose吡喃糖pyranose寡糖oligosaccharide二糖disaccharide三糖trisaccharide四糖tetrasaccharide五糖pentosacc haride多糖polysaccharide淀粉starch树胶gum果胶pectin半纤维素hemicellulose纤维素cellulose甲壳质chitin肝素heparin硫酸软骨素chondroitin sulfate玻璃酸hyaluronic acid直链淀粉amylose支链淀粉amylopectin糖原glycogen费林试验Fehling test苷glycoside糖杂体heteroside苷元aglycone苦杏仁酶emulsin氰苷cyanogenic glycoside, cyanogenetic glycoside酚苷phenolic glycoside多酚polyphenol醛苷aldehyde glycoside醇苷alcoholic glycoside吲哚苷indole glycoside树脂醇苷resinol glycoside硫苷thioglycoside呫吨酮xanthone呫吨酮苷xanthonoid glycoside蒽醌anthraquinone蒽醌苷anthraquinone glycoside蒽酚anthranol氧化蒽酚oxanthranol蒽酮anthrone二蒽酮dianthrone羟基蒽醌hydroxyanthraquinone博恩特雷格反应Borntrager reaction 黄酮类flavonoid黄酮苷flavonoid glycoside黄酮flavone黄烷flavane黄酮醇flavonol黄烷酮flavanone黄烷酮醇flavanonol异黄酮isoflavone异黄烷酮isoflavanone新黄酮类neoflavonoid裂环烯醚萜苷secoiridoid glycoside 木脂体lignan木脂内酯lignanolide新木脂体neolignan木素lignin萜terpene萜类terpenoid半萜hemiterpene单萜monoterpene倍半萜sesquiterpene二萜diterpene三萜triterpene四萜tetraterpene多萜polyterpene齐墩果烷oleanane挥发油volatile oil精油essential oil鞣质tannin鞣酸tannic acid可水解鞣质hydrolysable tannin缩合鞣质condensed tannin鞣酐phlobaphene鞣花鞣质ellagitannin没食子鞣质gallotannin双缩脲反应biuret reaction 脂肪fat脂肪油fatty oil去油de-fatting蜡wax环烯醚萜苷iridoid glycoside环烯醚萜iridoid裂环烯醚苷secoiridoid皂化saponification酸败rancidity饱和脂肪酸saturated fatty acid不饱和脂肪酸unsaturated fatty acid有机酸organic acid树脂resin油树脂oleoresin树胶树脂gum resin香树脂balsam香脂酸balsamic acid苷树脂glycosidal resin苦味素bitter principle色素pigment微量元素trace element生物碱alkaloid吖啶生物碱acridine alkaloid阿朴啡类生物碱aporphine alkaloid苄基异喹啉生物碱benzylisoquinoline alkaloid双苄基异喹啉生物碱bisbenzylisoquinoline alkaloid双吲哚生物碱bisindole alkaloid咪唑生物碱imidazole alkaloid吲哚生物碱indole alkaloid吲哚联啶生物碱indolizidine alkaloid吲哚烷胺生物碱indolylalkylamine alkaloid异喹啉生物碱isoquinoline alkaloid大环生物碱macrocyclic alkaloid吗啡烷生物碱morphinane alkaloid羟吲哚生物碱oxindole alkaloid菲啶生物碱phenanthridine alkaloid苯烷胺生物碱phenylalkylamine alkaloid哌啶生物碱piperidine alkaloid嘌呤生物碱purine alkaloid吡啶生物碱pyridine alkaloid吡咯生物碱pyrrolidine alkaloid吡咯联啶生物碱pyrrolizidine alkaloid喹唑啉生物碱quinazoline alkaloid喹啉生物碱quinoline alkaloid喹啉联啶生物碱quinolizidine alkaloid甾体生物碱steroid alkaloid萜类生物碱terpenoid alkaloid四氢异喹啉生物碱tetrahydroisoquinoline alkaloid碘化汞钾试剂Mayer's reagent碘化铋钾试剂Dragendorff's reagent碘化钾碘试剂Wagner's reagent硅钨酸试剂Bertrand's reagent, silicotungstic acid reagent磷钼酸试剂Sonnenschein's reagent, phospho-molybdic acid reagent苦味酸试剂Hager's reagent, picric acid reagent矾酸铵-浓硫酸试液Mandelin test solution 钼酸铵-浓硫酸试液Frohde test solution甲醛-浓硫酸试液Marquis test solution莨菪烷tropane莨菪烷生物碱tropane alkaloid除虫菊素类pyrethroid-acetal 醛缩醇acetal- 乙酰acid 酸-al 醛alcohol 醇-aldehyde 醛alkali- 碱allyl 丙烯基alkoxy- 烷氧基-amide 酰胺amino- 氨基的-amidine 脒-amine 胺-ane 烷anhydride 酐anilino- 苯胺基aquo- 含水的-ase 酶-ate 含氧酸的盐、酯-atriyne 三炔azo- 偶氮benzene 苯bi- 在盐类前表示酸式盐bis- 双-borane 硼烷bromo- 溴butyl 丁基-carbinol 甲醇carbonyl 羰基-caboxylic acid 羧酸centi- 10-2chloro- 氯代cis- 顺式condensed 缩合的、冷凝的cyclo- 环deca- 十deci 10-1-dine 啶dodeca- 十二-ene 烯epi- 表epoxy- 环氧-ester 酯-ether 醚ethoxy- 乙氧基ethyl 乙基fluoro- 氟代-form 仿-glycol 二醇hemi- 半hendeca- 十一hepta- 七heptadeca- 十七hexa- 六hexadeca- 十六-hydrin 醇hydro- 氢或水hydroxyl 羟基hypo- 低级的，次-ic 酸的，高价金属-ide 无氧酸的盐，酰替…胺，酐-il 偶酰-imine 亚胺iodo- 碘代iso- 异，等，同-ite 亚酸盐keto- 酮ketone 酮-lactone 内酯mega- 106meta- 间，偏methoxy- 甲氧基methyl 甲基micro- 10-6milli- 10-3mono- ( mon-) 一，单nano- 10-9nitro- 硝基nitroso- 亚硝基nona- 九nonadeca- 十octa- 八octadeca- 十八-oic 酸的-ol 醇-one 酮ortho- 邻，正，原-ous 亚酸的，低价金属oxa- 氧杂-oxide 氧化合物-oxime 肟oxo- 酮oxy- 氧化-oyl 酰para- 对位，仲penta- 五pentadeca- 十五per- 高，过petro- 石油phenol 苯酚phenyl 苯基pico- 10-12poly- 聚，多quadri- 四quinque- 五semi- 半septi- 七sesqui 一个半sexi- 六sulfa- 磺胺sym- 对称syn- 顺式，同，共ter- 三tetra- 四tetradeca- 十四tetrakis- 四个thio- 硫代trans- 反式，超，跨-yl 基-ylene 撑(二价基，价在不同原子上）-yne 炔。
第05讲-基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
2
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
结构优化
先导化 合物
活性测试 合成 候选药物
3
第二节 基于配体的药物设计方法之一
——定量构效关系（QSAR）
4
思考题
• 通过计算手段可以获得哪些类型的结构描述 符； • 简述一个定量结构活性关系研究的主要步骤。 • 如何评价一个定量构效关系模型的好坏。
log (1/C) = 1.259 π - 1.460 s + 0.208 Es(meta) + 7.619
(n = 22; r = 0.959)
π = 疏水性参数 σ = Hammett电性效应 Es(meta) = Taft 立体参数
12
预测结果
m-X H F H Cl Cl Br I Me Br H Me H Cl Br Me Cl Me H H Me Br Br p-Y H H F H F H H H F Cl F Br Cl Cl Cl 1.78 Br I Me Me Br Me
Br
13
Free-Wilson模型
• 基本假设
对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位臵上的
取代基所产生的活性加和
log(1 / C) A Gij X ij
i j
Gij X ij 其中A是基准化合物活性的负对数值； 是取代 i j X ij 基所产生的活性加和， Gij 是取代基i在第j个位臵上的基团活
Hansch模型应用举例
π 0.00 0.13 0.15 0.76 0.91 0.94 1.15 0.51 1.09 0.70 0.66 1.02 1.46 1.64 1.21 0.55 1.53 1.26 0.52 1.03 1.96 1.46 σ 0.00 0.35 -0.07 0.40 0.33 0.41 0.36 -0.07 0.34 0.11 -0.14 0.15 0.51 0.52 0.04 0.27 0.08 0.14 -0.31 -0.38 0.56 0.10 Es(meta) log (1/C)obs 1.24 0.78 1.24 0.27 0.27 0.08 -0.16 0.00 0.08 1.24 0.00 1.24 0.27 0.08 0.00 9.00 0.00 1.24 1.24 0.00 0.08 0.08 log (1/C)a 7.46 7.52 8.16 8.16 8.19 8.30 8.40 8.46 8.57 8.68 8.82 8.89 8.89 8.92 8.96 9.06 9.22 9.25 9.30 9.30 9.35 9.52 7.82 7.45 8.09 8.11 8.38 8.30 8.61 8.51 8.57 8.46 8.78 8.77 8.75 8.94 9.15 9.11 9.46 9.06 8.87 9.56 9.25 9.35 log (1/C)b 7.88 7.43 8.17 8.05 8.34 8.22 8.51 8.36 8.51 8.60 8.65 8.94 8.77 8.94 9.08 9.43 9.26 8.98 9.47 9.29 9.33
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Correlation between the calculated pKd values and the experimental values of 170 protein-ligand complexes
Atomic Binding Score
The overall binding affinity can be decomposed into the contribution of individual atoms.
J. Compt.-Aided Mol. Design 13:547-562(1999)
(1) Docking (2) PRO_LEADS (3) (4)
(5)
�
� � � � ......
+ 6
1.
Monte-Carlo
A
r
B 6r C
1
2~2~45
3
Edock = K(ri)(ri -
20 ri>1.5
2. computer-vision mehtod
3. � � �
--- �interface area ~ 15002 �hydrogen bonds: 8~13 pairs �packing density: similar to protein core
ALOHA!
XLOGP: A New Atom-Addition Method for Calculating Partition Coefficients
Renxiao Wang, Ying Fu, and Luhua Lai Institute of Physical Chemistry, Peking University
put.Sci. 1997, 37, 615-621
log P niai mjbj
i
j
Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens) and 5 correction factors
Correlation between the calculated logP values and the experimental values of 1831 organic compounds
1. Soft docking
2. -
3.
4. + induced-fit
DOCK4.0 AutoDock Flex FT-DOCK GRAMM ......
References for Docking
1. Curr. Opin. Struc. Biol. 1993, 3:265-269 2. Protein Engineering 1994, 7:39-46 Molecular surface recognition by a computer visionbased technique 3. J. Mol. Biol. 1992, 225:849-858 Docking by least-squares fitting of molecular surface patterns
(entropic)
Hydrophobic effect
(entropic)
Entropy loss due to rotational constraints
(entropic)
Changes in conformational energy upon binding (enthalpic)
� How to calculate the binding free energy
Problems in Molecular Recognition
� attractions when they are far away
� conformational changes and induced fit
Energetics of the Binding Process
Dissecting the binding free energy into components
Interaction energy between ligand and protein (enthalpic)
Overall loss in entropy due to association
SCORE equation
pKd KVDW KH bond KHydrophobic KRotor Kmetal const.
Taking account for VDW interaction, hydrogen bonding, hydrophobic interaction, deformation entropy loss and metal-bonding upon protein-ligand binding process.
=+ + +
Protein-Ligand Interactions
Electrostatic interaction Coordinate bonding with metal ion Van der Waals interaction Hydrogen bonding
Kinteraction = k1KSB + k2KIB+ k3KVC + k4KVB + k5KHB
J.Mol.Model. 1998, 4, 379-394.
Why to predict binding affinity?
Database search De novo method Manually design
Rank the candidates
Synthesis &
bioassay
It is the central issue in structure-based drug design.
2~3
10000~20000
2~3 2~3
2~3
3~4
10~122.0~3.5
10-12
1
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2
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� -
� � X-NMRCD
�
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Two Key Issues in Lock-Key Model
� How to dock the drug molecule to its target different docking algorithms rigid docking: rotation & translation soft docking
Molecular lipophilicity potential (MLP) of melatonin
Murray, C.W., Baxter, C.A., Frenkel, A.D., The sensitivity of the results of molecular docking to induced fit effects: Application to thrombin, thermolysin and neuraminidase.
SCORE: A New Empirical Method for Estimating the Binding Affinity of a Protein-Ligand Complex
Renxiao Wang, Liang Liu, Luhua Lai, and Youqi Tang Institute of Physical Chemistry, Peking University
� energetic terms � desolvation � dipole-dipole, orbital...
� -
� van der Waals interaction � H-bonds � electrostatic � dipole-dipole � orbital-orbital � solvent effect � .......