我国仿制药与原研药的一致性评价

我国仿制药与原研药的一致性评价2012 年1 月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划》（以下简称《规划》），《规划》指出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质量。

为此，国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《规划》的要求，拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期、分批与原研药进行质量一致性评价。

这是一场由国家部署的逐步提高仿制药质量和坚决淘汰达不到国际标准品种的重大活动，它正在成为制药企业当今直到今后数年的要务之一。

上海医药集团、华北制药、齐鲁制药等公司闻风而动，但大多数企业对如何开展该“评价”存在很多疑问，比如仿制药一致性评价所需对照品是否都必须采用原研药；国家对未来通过仿制药一致性评价的品种在药品招标、定价等方面有何区别政策；企业目前应如何开展工作等。

本文就仿制药存在的意义、仿制药质量评价和影响仿制药质量的因素，以及国家近期拟开展的仿制药与原研药的一致性评价工作等内容作一阐述，供医药工作者参考。

1 仿制药不可或缺1.1 仿制药的定义、意义及市场地位仿制药是指原研药（又叫专利药）专利到期后原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。

根据国家食品药品监督管理局于2007年出台的《药品注册管理办法》，国家规定仿制药应在5 个方面与原研药达到一致，即活性成分、给药途径、剂型、规格、治疗作用。

与原研药相比开发仿制药所需投资少、周期短、见效快，符合我国的国情。

仿制药是全球巨大的社会公共财富，具有价格较低的优势，其在提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护广大公众健康等方面具有良好的经济效益和社会效益。

比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅是原研药（泰素帝）的1/4[1]。

因此，质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。

目前，无论是欧美制药发达国家，还是亚洲的一些新兴市场国家，仿制药均已成为药品消费的主流。

2009 年，全球处方药销售额已经突破8000 亿美元，虽然从销售金额上来看，仍然是品牌原研药为主：但从处方药的用量来看，仿制药已经完全占主导，大约为处方药总量的70%[2]。

美国的药品市场是长期以创新药为主，仿制药为辅的市场，但随着医疗费用上涨，2003 年6 月18 日美国FDA 发布了“药品专利登记及新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA）停审期的管理规定”，这是促进仿制药发展及使用的新政策，主要为了鼓励仿制药快速面世并合理使用。

FDA 在仿制药品审评管理策略上做了较大改动，目标是使千百万美国人民用上有能力支付的、安全有效的仿制药品，提高公众健康。

FDA 本身期待在审评标准不受影响的情况下，缩短仿制药审评时间，降低仿制药开发成本，每年降低亿万美元的药品开支。

此项改革之后，低价格的仿制药处方率逐步提高，2007 年已经接近65%[3-4]，10 年内即可节省消费者350 亿美元的药费支出。

1.2 各国为促进仿制药的生产提出的鼓励性政策据统计，到2015 年全球将有1600 亿美元规模的药品专利过期。

另外，预计2015年全球药品消费量将达1.1 万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%的市场份额[5]。

为推动本国仿制药的生产，各国也都在为专利到期后的仿制药顺利上市提供政策支持和法律保障，以平衡新药研发专利权人与社会公众的利益。

2006 年澳大利亚联邦议会通过了知识产权法修正案，为仿制药研发提供新“跳板”。

该新“跳板”的含义是：在相关专利到期前，为获得药品上市的行政审批，仿制药研制者可以合法地不经专利权人许可而使用他人专利，即可以制造专利产品或者使用专利方法[6]。

美国于1984 年通过Hatech-Maxman 法案（《药品价格竞争与专利补偿法》），其目的旨在简化仿制药的申报程序，加快仿制药的上市步伐，引入竞争以降低药价。

同时，它也在一定程度上平衡了原研药厂家与仿制药厂家之间的利益，以及公众与制药商之间的利益[7]。

我国是仿制药的消费大国，政府为促进仿制药开发、上市，同样出台了具有鼓励性的政策。

2006 年公布的《专利法修订草案》征求意见稿的第六十三条（五）规定：“专为获得和提供药品或者医疗设备的行政审批所需要的信息而制造、使用、进口专利药品或者专利医疗设备的……，不视为侵犯专利权”。

2007 年修订的《药品注册管理办法》第十九条规定，对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期满前2 年内提出注册申请。

SFDA 将按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。

这条规定正面肯定了企业在专利到期前进行仿制研究的合法性、奠定了企业仿制的可行性。

2 仿制药的质量评价和仿制药质量存在差异的原因2.1 仿制药质量评价内容与存在问题对仿制药的质量评价，目前全球通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。

2007 年我国的《药品注册管理办法》十分明确地阐述了仿制药研究与评价的基本原则，即仿制药与原研药应具有“同质性”，这一内涵包括：①“药学等效”，两者具有同样的活性成分、给药途径、剂型和规格，并通过有效的质量控制措施保证两者具有相同的品质；②“生物等效”，两者具有相同的体内代谢和作用过程，进而具有相同的临床疗效，且不能产生新的可能的不良反应，以保证仿制药临床“可替代性”的价值实现[8]。

虽然我国仿制药的总体质量有保证，但不可否认，2007 年之前注册的部分仿制药与原研药存在一定的差距，各企业的仿制药质量也参差不齐，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。

溶出度是考察普通口服制剂和缓、控释口服制剂在胃肠道中释放速度和程度的参数。

目前，我国仿制药申报的质量标准只要求提供在一种溶媒下的溶出度数据即可，但在实际情况中，某些特定人群，特别是胃酸缺乏者、联合用药和年老体弱者，其胃肠道环境、蠕动等与健康者具有很大的不同。

如只研究药品在单一溶媒下的溶出度，只能保证该药品在特定人群胃肠道中的溶出和吸收，并不能保证在各种人群中都能溶出和吸收，也就无法保证对所有人群都有疗效。

另外，人体生物等效性试验在临床疗效评价方面也存在一定的局限性，比如受试者的选择、参比制剂的选择、代谢产物的药理活性考察和临床试验机构的技术能力等均影响生物等效性的准确性[9]。

2.2 我国仿制药质量存在的问题与原因我国仿制药与世界上先进的仿制药主要存在以下4 点差距：一是原料的差距，二是新技术的差距，三是辅助材料的差距，四是创新剂型的差距。

华山医院药剂科的施孝金等对国产尼莫地平片进行生物等效性研究表明，国产仿制药的生物利用度仅为原研厂的1/3[10]。

在美国，一种原料药可以大约40 种不同的剂型生产，日本的这一比例也达到了1：14 左右，而中国却仅为1：3，差距极大。

这也致使国内不同病症的患者在药品剂型的选择上被严重限制[5]。

究其原因，客观上是当时制药产业的技术能力、生产管理水平、认知能力和医药研究基础的历史现状所致。

虽然仿制药中的主药成分与原研药一致，但是辅料的成分、工艺等却并非总是一致，不同仿制药厂家之间的仿制能力也存在高低不同。

此外，仿制药的临床病例数和考察时间有限，难以全面、准确地反映其实际疗效，虽然生物等效性符合法规要求，但是生物等效性并不完全等于临床等效性。

另外，个别制药企业执行GMP 时存在主观错误，物料选择、生产全过程控制不严，可能导致仿制药与原研药存在差距。

3 国家出台提高与淘汰相结合、确保药品质量的政策2012 年1 月，国务院常务会议上通过的《规划》明确要求：2007 年修订的《药品注册管理办法》施行前批准生产的仿制药中，国家基本药物和临床常用药品质量在2015 年之前要达到国际水平。

换言之，在“十二五”期间，上述的仿制药要完成与原研药的一致性评价，质量要和原研药一致。

《规划》中也明确说明，经过企业的研究与提高，通过专家评估与比对，凡达到质量一致性要求的仿制药产品，国家将在定价、医保、招标等方面给予一定的政策扶持；对达不到要求的品种，坚决予以淘汰，确保基本药物和临床常用药品的质量。

4 我国仿制药—致性评价进展情况SFDA 注册司张伟司长在2012 年8 月份的一次访谈中就有关仿制药一致性评价问题作了讲话，提出了仿制药和原研药一致性评价的相关工作安排，具体如下：①仿制药一致性评价工作是国务院《规划》明确要求的，它是国务院高瞻远瞩的惠民工程，为整体提升我国仿制药质量提供了契机，是一次历史性机遇，是利国利民利企的好事。

②SFDA 将组织企业，研究单位和检验机构开展本项工作，“十二五”期间以基药、临床常用药为主，预计有500 多个化学药品种。

③SFDA 已做调研、征求企业、专家意见等前期工作，制定实施方案，设领导小组和设立专项办公室。

④采用先试点，后推开的模式。

选择内在质量差异大、用药人群广和销量大的先行试验，逐步推开，全面推进。

本着科学合理、经济适用、分类开展的原则进行本项活动。

主要通过体外的药学评价进行质量一致性评价，必要时通过临床试验进行验证。

⑤达到质量要求的品种予以奖励（体现在定价、医保、招标等）；达不到者淘汰。

⑥参比制剂最好使用国外原研药，必要时也可选择经评估的国内标杆产品。

国家食品药品检定所将组织审定参比制剂的溶出度曲线，现国家药评中心网站有部份品种的溶出度曲线供查。

⑦通过本项评价工作，建立仿制药参比制剂目录、处方信息数据和药品溶出度曲线数据库，用以指导和规划本评审及加强上市药品监管；⑧启动试点探索体内外评价药品一致性的办法，积极稳妥地推进质量一致性评价的全面展开 [11]。

5 结语积极鼓励并推进仿制药的研究开发与上市，是世界各国降低医疗成本，提高卫生保健水平的重要举措。

在过去的几十年里，我国仿制药的研发与生产为满足国民用药需要做出了巨大的贡献。

尽管目前世界上大多数过期专利药我国都能进行仿制，但是，目前我国仿制药的质量相对较低，和原研药相比存在一定差距[12]。

逐步提高我国仿制药的质量及其制药工业水平，促进仿制药品质量的持续提高并与国际接轨，是我国社会发展的必然要求。

仿制药一致性评价工作是一项全新的工作，它从药品质量入手，可望从根本上解决长期束缚我国制药行业的“多、小、散、乱”的“顽疾”。

今后，仿制药企业也必须把加强质量管理，提高产品品质作为企业发展的首要任务，只有这样才能接近国际原研药标准，提升自身的市场价值。

来源：《上海医药》2013 年第03 期（上）。