β-内酰胺类抗生素
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β-内酰胺类抗生素
均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素
青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过 其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环， 使其不易被青霉素酶水解。 耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌 作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。 羧苄西林 哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾 毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头 霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 类 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白 （PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶 酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参 与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分 裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋 白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内 酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头 孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺 酶抑制剂抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等
第39章β-内酰胺类抗生素
第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类及作用和机制抗生素是一类用于治疗细菌感染的药物。
它们可以通过不同的作用机制杀死细菌或抑制其生长，从而帮助人体克服感染。
1. β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）这类抗生素的作用机制是抑制细菌的细胞壁合成。
它们能够结合并抑制细菌细胞壁合成时关键酶类如青霉素结合蛋白（Penicillin Binding Proteins, PBPs），从而导致细菌细胞壁的合成和修复受阻，进而导致细菌死亡。
草地螺旋菌素（Penicillin G）、阿莫西林（Amoxicillin）和头孢菌素（Cephalosporins）都属于β-内酰胺类抗生素。
2. 大环内酯类抗生素（Macrolide antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌的蛋白质合成来发挥作用。
它们能够与细菌的核糖体的50S亚基结合，阻止多肽链进一步合成，从而使细菌生长受阻并最终导致细菌死亡。
最常见的大环内酯类抗生素有红霉素（Erythromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）和克拉霉素（Clarithromycin）。
3. 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥作用。
它们通过与细菌的核糖体的30S亚基结合，阻止tRNA的结合并阻碍多肽链合成，从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素（Gentamicin）、阿米卡星（Amikacin）和新霉素（Neomycin）等。
4. 喹诺酮类抗生素（Quinolone antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌DNA的合成而发挥抗菌作用。
它们通过干扰DNA代谢酶如DNA II型拓扑异构酶和DNA IV型拓扑异构酶的正常功能，阻止DNA的超螺旋松弛，继而阻碍DNA复制和细菌的生长，最终导致细菌死亡。
常见的喹诺酮类抗生素有环丙沙星（Ciprofloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）和莫西沙星（Moxifloxacin）等。
β内酰胺类抗生素(共37张PPT)
– 不易透过血脑屏障和血眼屏障，但脑膜 发炎时脑脊液可达有效浓度
– 脂溶型低，细胞内分布少
青霉素 G-体内过程
• 代谢 • 排泄
– 以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌 – 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌
，减慢青霉素的消除延长作用时间。
• 延长半衰期
– 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素(低效）
青霉素 G
– 改变PBPS结构 合成增加 药物亲和力下降
– 改变细胞通透性 跨膜通道孔蛋白
– 增强外排 – 缺乏自溶酶
第二节 青霉素类
• 母核为6-氨基青霉烷酸(6-APA)，由噻唑环和β -内酰胺环(
基本结构)组成。
改造 形成 半合 成青 霉素
第二节 青霉素类
• 窄谱青霉素类 • 耐酸青霉素类 • 耐酶青霉素类 • 广谱青霉素类 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 • 主要作用于G-菌的青霉素类
窄谱 青霉素 GBiblioteka 概述• 青霉素发现、发展 • 药理学特点 • 水溶液不稳定，极易分解 • 易受酸、碱、醇、氧化剂、金属离子
分解破坏 • 不耐热 降解青霉胺 • 作用较强 • 抗菌谱较窄
青霉素 G-体内过程
• 吸收 口服不耐酸，吸收少，生物利用度低，
需肌注或静滴
• 分布 细胞外液，广泛分布 – 关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳 液大量分布
• 第三代 头孢噻肟、 ～唑肟、 ～曲松、 ～地秦、 ～他定、 ～哌酮(先锋必)、 ～地尼、 ～克肟等
• 第四代 头孢匹罗、 ～吡肟、 ～利定
头孢菌素类抗生素
• 药动学
– 吸收良好 – 可透过屏障 头孢曲松-血脑屏障 第三代可透过血眼
屏障 – 除头孢哌酮经胆汁排泄外，均经肾排泄 – 除头孢噻吩、头孢噻肟经代谢后排泄外，其余均以
– 脂溶型低，细胞内分布少
青霉素 G-体内过程
• 代谢 • 排泄
– 以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌 – 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌
，减慢青霉素的消除延长作用时间。
• 延长半衰期
– 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素(低效）
青霉素 G
– 改变PBPS结构 合成增加 药物亲和力下降
– 改变细胞通透性 跨膜通道孔蛋白
– 增强外排 – 缺乏自溶酶
第二节 青霉素类
• 母核为6-氨基青霉烷酸(6-APA)，由噻唑环和β -内酰胺环(
基本结构)组成。
改造 形成 半合 成青 霉素
第二节 青霉素类
• 窄谱青霉素类 • 耐酸青霉素类 • 耐酶青霉素类 • 广谱青霉素类 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 • 主要作用于G-菌的青霉素类
窄谱 青霉素 GBiblioteka 概述• 青霉素发现、发展 • 药理学特点 • 水溶液不稳定，极易分解 • 易受酸、碱、醇、氧化剂、金属离子
分解破坏 • 不耐热 降解青霉胺 • 作用较强 • 抗菌谱较窄
青霉素 G-体内过程
• 吸收 口服不耐酸，吸收少，生物利用度低，
需肌注或静滴
• 分布 细胞外液，广泛分布 – 关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳 液大量分布
• 第三代 头孢噻肟、 ～唑肟、 ～曲松、 ～地秦、 ～他定、 ～哌酮(先锋必)、 ～地尼、 ～克肟等
• 第四代 头孢匹罗、 ～吡肟、 ～利定
头孢菌素类抗生素
• 药动学
– 吸收良好 – 可透过屏障 头孢曲松-血脑屏障 第三代可透过血眼
屏障 – 除头孢哌酮经胆汁排泄外，均经肾排泄 – 除头孢噻吩、头孢噻肟经代谢后排泄外，其余均以
β-内酰胺类抗生素
精选ppt
6
学习要求
掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应 用、不良反应及抢救措施
熟悉β-内酰胺类抗生素的共同结构特点
了解β-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过 敏反应、β-内酰胺类抗生素交叉过敏的物 质基础
发现青霉素的历史
1928年 Fleming 发现
1942年 Chain 等合成
Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金
精选ppt
27
历史
阶段
阶段
阶段
阶段
一
二
三
四
1948年意 大利科学家 从萨丁岛的 排水沟中的 顶头孢菌中 获得一些分 泌物
能抵抗伤 寒杆菌导 致的伤寒
牛津大学 成功提炼 出对β内 酰胺酶稳 定的头孢 菌素C
证实核心 基团是7氨基头孢 烯酸(7ACA)
阶段 五
1964年礼 来公司发 布头孢噻 吩
头孢菌素类(Cephalosporins)
天然青霉素（Natural Penicillins）
耐药 性
01 PBPs的结构的差异或改变形 成低抗生素亲和力分子
细菌产生β-内酰胺酶（β02 lactamase, G+菌产生大量青
霉素酶）
G-菌的外膜或孔蛋白阻止大 03 分子及水溶性差的药物通过
天然青霉素的抗菌谱（spectram）
勾端螺旋体、 苍白密螺旋体、 回归热螺旋体
根据稠和环 的不同分为
青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 碳青霉烯类（Carbapenems） 单环β-内酰胺类（Monobactams）
精选ppt
5
青霉素类抗生素（Penicillins)
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
第六章 β-内酰胺类抗生素
优点：杀菌作用强、毒性低。
缺点：①不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍；
②抗菌谱窄；
③可引起过敏反应甚至过敏性休克；
④同类药物交叉过敏反应。
青霉素是有机弱酸，做成钠盐溶于水；内酰胺键易被水，酸，碱，重金属离子，青霉素酶分解；水溶液不稳定，室温下失去抗菌活性。所以青霉素现配现用
㈠药动学
①口服1/3经过肠道吸收，其余破坏；青霉素肌注完全吸收，全身组织中浓度高，几乎全部原型药，尿排出
抗菌作用：
①对阳性菌作用强于二三代，对阴性菌较弱
②对青霉素酶稳定，对Β-内酰胺酶稳定性不如二三代
③肾脏毒性
④对铜绿假单胞菌，厌氧菌和耐药肠杆菌等无效
不良反应：
①变态反应：与青霉素有交叉过敏反应
②肾脏毒性：大剂量使用，或者与利尿药OR氨基糖苷类使用，导致肾功能损害
头孢硫脒：唯一我国自主研发的新型头孢菌素类
⒉过敏反应：青霉素最常见最严重的反应，过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
①表现：皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等
②机制：青霉素不稳定，分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。
青霉噻唑酸聚合成为青霉噻唑酸聚合物，与蛋白质结合成为青霉噻唑酸蛋白，是速发的过敏原，是产生过敏的主要原因；
青霉烯酸与半胱氨酸形成迟发的过敏原，青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关
耐酸：口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。
㈢广谱抗菌青霉素类
氨基青霉素类：
抗菌谱广，对阴性和阳性均杀菌作用，耐酸，耐酶，口服有效；对阳性菌不及青霉素
⒈氨苄西林
本品与氯唑西林合用，用于产生酶的金葡菌。
对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G交叉过敏
缺点：①不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍；
②抗菌谱窄；
③可引起过敏反应甚至过敏性休克；
④同类药物交叉过敏反应。
青霉素是有机弱酸，做成钠盐溶于水；内酰胺键易被水，酸，碱，重金属离子，青霉素酶分解；水溶液不稳定，室温下失去抗菌活性。所以青霉素现配现用
㈠药动学
①口服1/3经过肠道吸收，其余破坏；青霉素肌注完全吸收，全身组织中浓度高，几乎全部原型药，尿排出
抗菌作用：
①对阳性菌作用强于二三代，对阴性菌较弱
②对青霉素酶稳定，对Β-内酰胺酶稳定性不如二三代
③肾脏毒性
④对铜绿假单胞菌，厌氧菌和耐药肠杆菌等无效
不良反应：
①变态反应：与青霉素有交叉过敏反应
②肾脏毒性：大剂量使用，或者与利尿药OR氨基糖苷类使用，导致肾功能损害
头孢硫脒：唯一我国自主研发的新型头孢菌素类
⒉过敏反应：青霉素最常见最严重的反应，过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
①表现：皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等
②机制：青霉素不稳定，分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。
青霉噻唑酸聚合成为青霉噻唑酸聚合物，与蛋白质结合成为青霉噻唑酸蛋白，是速发的过敏原，是产生过敏的主要原因；
青霉烯酸与半胱氨酸形成迟发的过敏原，青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关
耐酸：口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。
㈢广谱抗菌青霉素类
氨基青霉素类：
抗菌谱广，对阴性和阳性均杀菌作用，耐酸，耐酶，口服有效；对阳性菌不及青霉素
⒈氨苄西林
本品与氯唑西林合用，用于产生酶的金葡菌。
对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G交叉过敏
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（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同；
可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。
一、-内酰胺类抗生素的共性
1. 化学结构相似：
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
6 APA
OHH HS
CH3
R1 C N C6
C5 1 2 C
B 4 A 3 CH3
CN
C C O R2
分类
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，
有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；
半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清
以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋
球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
【体内过程】
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔
间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶 时则被水解失活；
（四）胞壁外膜通透性改变
-内酰胺类 大肠杆菌
OmpF外膜孔道蛋白
突变
OmpF丢失
耐药
进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。
第四十章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是：
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO -
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
3. 抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白
（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（一）产生水解酶 最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌
青霉素酶
绿脓杆菌
-内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合 牵制机制
青霉素 头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
+
-内酰胺酶
结合
形成三）靶位结构改变
PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2
PBP的量：增加
低、中度耐药
高度耐药
因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素 的消除延长作用时间。
【抗菌作用】
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等
2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分 稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。
一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少
3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等
4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌
但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定
【临床应用】
首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须 病人对青霉素不过敏。
1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同；
可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。
一、-内酰胺类抗生素的共性
1. 化学结构相似：
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
6 APA
OHH HS
CH3
R1 C N C6
C5 1 2 C
B 4 A 3 CH3
CN
C C O R2
分类
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，
有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；
半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清
以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋
球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
【体内过程】
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔
间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶 时则被水解失活；
（四）胞壁外膜通透性改变
-内酰胺类 大肠杆菌
OmpF外膜孔道蛋白
突变
OmpF丢失
耐药
进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。
第四十章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是：
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO -
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
3. 抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白
（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（一）产生水解酶 最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌
青霉素酶
绿脓杆菌
-内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合 牵制机制
青霉素 头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
+
-内酰胺酶
结合
形成三）靶位结构改变
PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2
PBP的量：增加
低、中度耐药
高度耐药
因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素 的消除延长作用时间。
【抗菌作用】
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等
2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分 稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。
一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少
3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等
4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌
但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定
【临床应用】
首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须 病人对青霉素不过敏。
1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎；