2015队列研究..
队列研究医学论文中常见统计学问题
队列研究医学论文中常见统计学问题目的了解目前我国医学期刊中采用队列研究设计的文章中统计学方法的应用情况，发现问题并提出相应对策，以提高此类文章的数据处理及撰写水平。
方法检索2014～2015年中国知网、万方数据库收录的有关队列研究的论文，对其进行系统的统计学方法分析。
结果论文中普遍存在的统计学问题包括χ2检验和Logistic回归的误用、研究对象描述不清楚、结局事件及其判断标准描述不全面等。
结论论文作者应充分认识流行病与医学统计学方法在科学研究中的重要性，并具备一定的相关理论知识；期刊编辑部应加强论文的流行病与医学统计方法学的审查工作。
标签：医学期刊；队列研究；统计学问题；对策队列研究又称前瞻性研究、随访研究及纵向研究，是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联以及关联大小的一种观察性研究方法[1]。
这里暴露是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属等）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传因素等）或行为（如吸烟等）[2]。
观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。
队列研究中先因后果的时间顺序相对明确，受一些偏倚的影响小，是观察性研究方法中验证病因能力最强的研究方法[3]，其证据等级仅次于严格设计的随机对照试验。
尽管我国的前瞻性队列研究起步较晚，但自20世纪八九十年代起也陆续开展了一些队列研究[4]。
如果这些研究未能正确使用该研究方法，不但不能有效验证病因假设，还有可能得出错误的结论。
本文收集并分析了近年国内公开发表的队列研究论文，发现其中存在的统计学问题并提出改进意见和建议，旨在引起作者、编者和审稿专家的重视，提高期刊论文的质量。
1队列研究文献的检索以“队列研究”“前瞻性研究”“随访研究”“纵向研究”为关键词，在中国知网（CNKI）和万方数据库中检索2014～2015年公开发表的队列研究文献共1874篇，剔除重复文献和非研究性文献后，获得研究性文献929篇（表1）。
15级科研型研究生期末试题-A卷(含答案)
《中山大学研究生学业考核管理规定》第十二条：“考试作弊，课程成绩以零分登记，不许正常补考，补考成绩最高60分。
”2015级科研型硕士生《实用医学科研设计与统计分析》试题 （A ）考试时间：2016.01.06 19:00-20:30姓名：学号：成绩：评分表（由阅卷老师填写）请考生将所选答案用2B 铅笔在答题卡上涂黑，答案仅写在试题页面上无效。
考试结束时，试题与答题卡一并上交。
一、单选题（请选择一个最佳答案。
1~20题，每题2分，21~25题，每题4分，共60分）1. 某保健品公司的营销部门通过网络问卷收集数据，分析民众的保健意识和购买意向。
从统计学的角度看，此种信息收集方式最主要的问题是存在（ ）。
A. 回忆偏倚B. 测量偏倚C. 混杂偏倚D. 选择偏倚E. 随机偏倚2. 实验研究与调查研究的根本区别是（ ）。
A. 是否设有对照B. 研究对象是否为自然人群C. 是否遵循重复原则D. 是否遵循随机化原则 E ．是否人为施加干预3. 下面关于析因设计的说法，不正确的是（ ）。
A. 处理因素有两个或以上 B. 处理因素的水平数有两个或以上 C. 处理因素及其水平数越多越好 D. 处理因素需同时施加，无先后顺序之分 E. 对所有处理因素的各水平的所有可能组合都进行试验4. 以下哪一项不属于随机区组设计资料的方差分析要求的前提条件（ ）。
A ．满足正态分布 B ．数据间独立C ．数据须为等级资料D ．残差分析提示各组方差齐E ．随机样本5. 关于交叉设计，以下说法错误的是（）。
A.交叉设计每个个体接受两种处理，节约样本量B.交叉设计是特殊的自身对照设计，同时平衡实验顺序对结果的影响C.洗脱期的作用是为了消除剩余效应的影响D.交叉设计非常有效率，可以广泛地适用于不同病程时间的研究E.交叉设计可以分析处理效应、阶段效应和顺序效应6. 以两组比较的重复测量设计为例，以下说法错误的是（）。
A．重复测量资料的方差分析要满足球形对称性的前提条件B．重复测量资料可以分析处理主效应、时间主效应，以及处理和时间的交互效应C．时间主效应是指k个不同时间点上，两个处理组的k对总体均数间的对比关系D．处理主效应是指两个处理组的总体均数不同E．如果处理与时间的交互作用无统计学意义，可以在方差分析中只引入主效应项7. 以下哪个不是队列研究的优点（）。
中国现场流行病学报告
C h i n a F i el d E p i d e m i o l o g y R e p o r t中国现场流行病学报告h本期焦点：广州市某中学一起蜡样芽孢杆菌引起的食物中毒事件2014年5月26日，广州市某中学报告多名学生进食早餐后出现恶心、呕吐、腹泻等症状，怀疑为食物中毒。
区疾控中心 (CDC ) 接到报告后立即前往现场调查处置，并采集病例和可疑食物标本。
为进一步核实疫情，查明污染食物及致病因子，提出防控措施和建议，5月27日广东省CDC 、GDFETP 学员和CFETP 学员开展了本次调查。
本次调查病例定义为“2014年5月25–27日，该中学师生和厨师中出现呕吐或具有恶心、腹痛、腹泻 (≥3次/24小时) 中任意2项及以上者”。
调查组通过以下方式搜索病例：查看校医务室的门诊日志；对初一、初二、高一、高二学生进行访谈；因初三和高三学生学业紧张，由班主任老师询问症状。
共搜索到31例病例。
病例的临床表现主要以呕吐 (71%)、恶心 (65%)、腹痛 (58%)为主，少数病例出现头痛 (26%) 和腹泻 (10%) 的症状，无重症及死亡病例。
详见表1。
2015年1月15日发行中国现场流行病学报告表1 2014年5月26日广州市某中学31例食物中毒病例的临床症状症状 病例数 比例(%)呕吐 22 71 恶心 20 65 腹痛 18 58 头痛 8 26 腹泻310首例病例于5月26日上午7时30分发病，末例于26日19时发病，发病高峰集中在上午7时30分至9时30分，符合点源暴露特征 (图1)。
图1 2014年5月26日广州市某中学一起食物中毒事件流行曲线 (间隔30分钟)学校分为高中部和初中部，高中部约61% (771/1271) 的学生为住宿生，而初中部住宿生仅占3.3% (46/1399)。
高中生罹患率为2.4% (31/1271)，初中生罹患率为0% (0/1399) (Fisher 精确概率法, P <0.01)。
长期使用抗生素抑制细菌感染完整版
长期使用抗生素抑制细菌感染完整版当患者的感染被假定为无法通过确定的疗程或病源控制治愈时，医生就会开具抑制性抗生素治疗。
接受抑制性抗生素疗法的患者通常合并症较多，感染通常涉及残留的假体材料。
部分由于缺乏关于明确的抑制性抗生素使用指南，部分由于相关感染的复杂性，医生通常会给患者开具极长的、甚至无限期的抑制性抗生素治疗。
在这种情况下，长期抗生素暴露的风险尚未完全确定，但其中包括了从轻微到严重的药物不良反应、抗生素耐药菌的产生以及肠道微生物群的紊乱。
在这篇叙述性综述中，我们介绍了4种常见适应症中使用抑制性抗生素疗法的现有证据，审视了当前文献中的空白，并探讨了这种疗法已知和潜在的风险。
我们还就如何提高未来研究的证据质量提出了建议，特别是强调了需要一个标准化术语来描述使用长疗程抗生素来抑制难以治疗的感染。
抗生素是临床医生和许多患者熟悉的治疗药物。
2021年，美国开出了超过2.11亿张抗生素处方。
本综述侧重于抗生素使用的一个子部分：长期使用抗生素治疗被认为无法治愈的感染。
虽然这只占抗生素总使用量的一小部分，但就其性质而言，它可能代表着抗菌药物管理的重要机会。
我们小组之前的一项研究发现，在长期使用抗生素的3大适应症中，使用抗生素来抑制被认为无法治愈的感染的证据最不充分。
预防性和非感染性用途的其他广泛适应症不在本综述的讨论范围内。
长期或无限期使用抗生素已被认为是一种治疗策略，适用于不适合采用侵入性手术方法的患者。
这种方法通常不是为了治愈感染，而是为了改善症状，防止病情恶化或复发，从而达到具有临床意义的程度。
我们之前的研究发现，在澳大利亚一家大型医院网络中，最常采用抑制性抗生素疗法（SAT）治疗的感染有四类：即假体周围关节感染（PJI）、血管移植物感染（VGI）和其他血管感染，包括感染性心内膜炎和霉菌性动脉瘤、心脏植入式电子设备感染（CIEDI），以及骨髓炎和其他骨科硬件相关感染。
针对这些广泛感染的指南通常建议采用药物和手术相结合的治疗方法。
重视慢性乙型肝炎临床管理中的低病毒血症
中图分类号R575.1
文献标志码A
低病毒血症（LLV）这一概念引入慢性乙型肝炎治疗领域 已十余年，相关研究逐渐增多，随着抗病毒治疗的进步,LLV 在慢性乙型肝炎治疗管理中的重要性更加凸显，引起了相关
领域专家们的重视。为此，2018年美国肝病研究协会 （AASLD）发布的慢性乙型肝炎防治指南中专门给出了持续 LLV的管理建议苗o
3.2 LLV与肝细胞癌(HCC)肝硬化是HCC的主要危险因 素，在HBV相关的肝硬化患者中，高载量HBV DNA是HCC发 生的独立危险因素[b21]o近几年的研究发现,LLV也与HCC 的发病有关系。韩国研究人员2017年报道了一项回顾性队列 研究,探讨了恩替卡韦治疗过程中的慢性乙型肝炎患者LLV与 HCC发生的关系㈤。研究纳入875例恩替卡韦单药初治的成
中西医结合肝病杂志2021年第31卷第7期
doi ：10.3969/j. issn. 1005 - 0264.2021.07.024
重视慢性乙型肝炎临床管理中的低病毒血症
・661・
•综 述.
赵西太聂青和 空军军医大学唐都医院感染病科（全军感染病诊疗中心）（陕西西安，710038）
关键词 肝炎，乙型，慢性;低病毒血症;肝纤维化;肝细胞癌;HBV再激活
HBV DNA载量较低，肝脏组织学病变包括显著肝纤维化的发 生率也相当高。因此，持续LLV的危害不容小觑。
除了上述活动性慢性乙型肝炎，浙江省人民医院于2016 年发表的一项研究观察了 HBeAg阴性非活动性慢性乙型肝炎 患者LLV与肝脏组织病理学变化的关系「如o研究纳入了 102 例成年、HBeAg阴性、ALT正常、未经治疗、无其他肝病的慢性 乙型肝炎LLV患者，进行血清学和肝组织学检查。结果表明， 患者队列中发生显著肝组织学病变的比例高达38. 2% (39/ 102)，包括22. 5% (23/102)的Metavir评分2~3级的肝纤维 化和24.5% (25/102)的中重度炎症。可见，非活动性慢性乙 型肝炎LLV患者中也存在较高比例的显著肝脏组织学病变。
5 队列研究2015年本科
(二) 特点
⒈ 属于观察法 ⒉ 设立对照组 ⒊ 由“因”及“果”，时序合理 ⒋ 检验露因素与疾病的因果联系科学性强
(三)用途
1.检验病因假设( hypothesis)
验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率 的影响，也可同时观察某种暴露因素对人群健康 的系统影响。
2.描述疾病的自然史( natural history of disease)
增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的 因素。
概念
暴露(exposure) 指研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种研究的特 征或行为。是本研究需要探讨的因素。
队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一组人群（如出生队列和 暴露队列）。根据其变化分为固定队列和动态队列。
Study starts
Disease
Study starts
occurrence
Disease Exposure occurrence
time
双向性队列 历史性队列 前瞻性队列
1.前瞻性队列研究
• 研究对象的分组是根据目前的暴露情况，研究 的结局需随访观察一段时间才能得到。这是队 列研究的基本形式。
3.双向性队列研究 ambispective cohort study
研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 部分结局可能已出现
3. 双向性队列研究
• 在历史性队列研究之后，继续进行前瞻性队
列 研 究 叫 双 向 性 队 列 研 究 （ ambispective cohort study）。这种研究具有上述两种研究
不需要随访，研究开始时结局已出现
2. 历史性队列研究的条件
队列研究-2015
流行病与卫生统计学学科
于立群
省级精品课程-Biblioteka 行病学流行病学的研究方法明德 博学 勤奋 求实
描述性研究 观察法
现况研究、生态学研究 病例对照研究
分析性研究
队列研究 实验法 实验流行病学研究 理论流行病学
数理法
省级精品课程--流行病学
明德 博学 勤奋 求实
第一节
概
述
省级精品课程--流行病学
完整可靠的在过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的 历史记录或档案材料。如医院的病历、个人的医疗档案、及 工厂和车间的各种记录等。在具备条件的情况下，历史性队 列研究备受关注。
省级精品课程--流行病学
（三）双向性队列研究
明德 博学 勤奋 求实
也称混和型队列研究，即在历史性队列研究之后，继续
前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列
系，必须选择相关职业人群作为暴露人群；
由于职业人群有关暴露与疾病的历史记录较为全面、真 实和可靠，故如果做历史性队列研究，也常选择职业人群为 暴露人群。 研究联苯胺的致癌作用，可选择染料厂工人；研究石棉 致肺癌的作用，可选择石棉作业工人等。
省级精品课程--流行病学
2.特殊暴露人群
明德 博学 勤奋 求实
一次队列研究可以检验一种暴露和一种疾病间的关联，也可 检验一种暴露与多种结果之间的关联。
省级精品课程--流行病学
四、研究目的
明德 博学 勤奋 求实
吸烟
慢性 支气 管炎
肺癌
冠心病
省级精品课程--流行病学
四、研究目的
明德 博学 勤奋 求实
2.评价预防效果 人群自动发生由暴露状态变为非暴露状 态，“人群的自然实验”。如戒烟可以减少吸烟者肺癌发生 的危险。 3.研究疾病自然史 疾病在人群中发生、发展，直到结局 （痊愈、死亡、残疾）的全过程叫做人群疾病的自然史。 队
横断面及队列研究合理设计及实践经验分享
暴露(exposure)
暴露因素（ exposure factor)：指能引起某种特定结 局发生（不发生）或使其发生概率增加（减少）的因 素。对疾病而言可分为危险因素和保护因素。
危险因素：指能指能引起某种特定结局（疾病）发生
或使其发生概率增加的因素。
24
队列研究（Cohort Study ）
19
20
21
横断面临床研究小结
确定某种疾病（鼻咽ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ、心肌梗塞、乙肝等） 确定研究人群，避免选择性偏倚） 明确时间切点（时间面和时间断）、结局和暴露因素 明确需要收集的变量，避免反复修改研究方案 统计方法相对简单 选题注意紧密联系临床需求
22
队列（Cohort ）
原意是指古罗马军团中的一个分队，具有共同经历、共 同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人。
6
横断面研究的优点
便宜，快速入组大量的病例数 患病率及各个变量的分布情况容易计算 大样本的横断面研究可以各个变量（暴露）与结局的关系（
暴露与结局在同一切面，不需要随访） 具有很强的推广性 可以与其他研究设计整合：巢式病例对照研究和队列研究
7
横断面研究的缺点
研究人群不具有代表性（选择性偏倚） 对于罕见病例需要非常大的病例数 难以以各个变量（暴露）与结局随着时间变化的关系 存在生存偏倚 存在信息偏倚（调查问卷和回忆偏倚）
横断面及队列研究合理设计及实践经 验分享
1
横断面研究定义
了解某种疾病或状态（结局）在特定时间、某 人群中的分布状 态（患病率， Prevalence）
时间切面（Slice of time） 可以在不同时间切面计算患病率的变化趋势 可以了解疾病的风险因素（生育、糖尿病及高
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N:观察开始时的人口数
弗明汉心脏病研究中心对血清胆固醇含量与冠 心病发病的关系进行了一项队列研究。研究者首先检测 了1000名33~49岁男子的血清胆固醇含量，然后按其水 平高低分为5组，随访观察10年后计算各组冠心病的10 年累积发病率，结果见下表。
33~49岁男子按血清胆固醇水平分组的冠心病10年累积发病率 血清胆固醇（mg/dl) 观察人数 病例数 累积发病率（%）
未发病
I0=
（二）有关概念：
1. 队列:指有共同经历或有共同特征的一群人， 现泛指在一定期间对其进行随访的人群组。
（1）固定队列：指研究对象的状态在随访期间是
固定不变的。
完全固定队列
不完全固定队列
（2）动态队列：指研究对象的状态在随访期间是 不断变化的。
2 结局：观察中出现了预期结果的事件。
二 队列研究的特点
114~ 194~ 214~
200 200 200
2 10 14
1.0 5.0 7.0
231~ 256~
200 200
26 32ຫໍສະໝຸດ 13.0 16.0四 队列研究资料的计算与分析
2 发病密度（incidence density,ID) 当所研究的队列由于各种原因导致每 个观察对象随访的时间不同时，以人时为 单位计算得到的发病率称为发病密度。
2.计算公式
N
2 pq(U U ) 2 ( P1 P0 ) 2
3.注意事项： （1）暴露组与对照组的比例：通常采用两 组等量的方法。 （2）通常按10%来估计失访率，故计算出 来的样本量再加10%做为实用样本量。
（五）研究对象的筛检和基线资料的收集：
（1） 研究对象的筛检：通过筛检，在研究对 象中排除已患有所研究疾病的人员。 （2）基线资料的收集：在研究开始时收集研 究对象暴露情况的资料以及其他一些与疾病有 关的危险因素的资料（协变量），以利于以后 的资料分析。
三 队列研究的实施
（3） 随访的方法 1）查阅记录和档案 2）面访 3）信访 4）电话访问
三 队列研究的实施
（4）观察终点，失访和观察的终止时间 观察终点：指观察对象出现了预期的疾 病结局，至此不再观察该对象。 失访：观察对象由于迁徙、外出、死 于其他疾病或拒绝继续参加研究而退 出队列，称为失访。 观察的终止时间：指整个研究工作可 以得出结论而停止随访的时间。
未发病
研究开始时 （现在）
研究结束时 （将来）
（二） 回顾性队列研究（retrospective cohort
study)
发病 暴露组
未发病
随访观察 发病 非暴露组
未发病
优点：研究所需 的时间短，耗费 人力物力少。 缺点：暴露资料 和疾病结局资料 均为历史记录， 真实性较差，还 常常因不能获得 混杂因素的资料 而影响资料的分 析。
（1） 特殊暴露人群：指对某因素有高暴露水平的人群 辐射----白血病 放射线科医生 铀矿工人 广岛核爆幸存者
（2）一般人群：是一个暴露因素分布不均的人群
1）观察一般人群中不同暴露水平的发病情况 电脑，电视，手机，微波炉 2）暴露因素在一般人群中常见，不存在所谓的 “特殊暴露人群” 咖啡---冠心病 吸烟---肺癌
（六） 随访
（1）随访时间 1）随访的起始时间: 理论上应在疾病的最短诱导期和潜伏 期之后进行。 2）随访的长短：
取决于暴露因素与疾病的联系强度。
3）随访的间隔: 根据人群中暴露因素的变化情况和 疾病的最短潜隐期和最长潜隐期间的时 间长短决定。
三 队列研究的实施
（2） 随访的内容
1）研究结局 2）暴露情况 3）协变量情况
队列研究(cohort study)
一 基本原理和有关概念
（一）基本原理：选定暴露于及未暴露于某
因素的两组人群，随访观察一定的时间，追踪
其各自的某种疾病结局，比较两组疾病结局的
差异，从而判定暴露因子与发病或死亡有无因 果关联及关联强度的一种分析性研究方法。
发病 暴露组
未发病
Ie=
随访观察 发病
非暴露组
1 属于观察法； 2 设立对照组；
3 研究方向由因及果；
三 队列研究的类型
（一） 前瞻性队列研究（prospective cohort
study)
发病 暴露组
未发病
优点：暴露资料 和疾病结局资料 均由研究者收集， 真实性好。 缺点：若疾病的 诱导期、潜伏期 长，则随访观察 的时间长，花费 大。
随访观察 发病 非暴露组
2 对照人群的选择：
选择对照人群的原则：应注意其与暴露人群的可比性（对 照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特 征应尽可能与暴露人群相同）。 （1）内对照： 在同一人群中，采用没有暴露或暴露水 平最低的人员作为对照。 （2）外对照： 对特殊暴露人群，常需在该人群之外特 设对照组，称外对照。 （3）一般人群对照：使用一般人群的发病率或死亡率 作为对照。
三 队列研究的实施
（七） 资料的整理和分析
四 队列研究资料的计算与分析
（一）率的计算
1 累积发病率（cumulative incidence,CI)： 当所研究队列为完全固定队列，人口数较稳定时， 以随访观察开始时的人口数为分母，整个观察期内发 病的人数为分子，计算得到该观察期的累积发病率。 CI＝n/N n:观察期内发病人数
研究开始前 （过去）
研究开始时 （现在）
（三） 双向性队列研究（ambispective cohort
study)
发病 暴露组
未发病
随访观察 发病 非暴露组
未发病
研究开始时 （现在）
四 队列研究的目的
1 验证病因假设 2 描述疾病的自然史
五 队列研究的实施
（一）确定研究因素； （二）确定研究人群的来源： 1 暴露人群的来源
（三）确定适宜的研究类型；
（四）确定研究所需的样本含量；
1.决定样本大小的因素： （1）一般人群中所研究疾病的发病率水 平p0：p0越接近0.5，所需观察的人数越 少。 （2）暴露人群的发病率p1：d＝p1－p0， d值越大，所需观察人数越少。 （3）显著性水平：α 0.05或0.01 （4）把握度：1-β β
ID=n/PT
PT:随访观察总的人时数
Jan, July, Jan, July
Jan, July,
Jan, July
person time 2
1998 1988 1999 1999 2000 2000 2001 2001