36.甾体激素的合成与甾体反应的研究
周维善先生介绍
高山仰止，景行行止——天然产物化学家周维善介绍化学11 周治宇2011012173背景自从1901年设立诺贝尔奖以来，截止到2011年，一共有161人获得诺贝尔化学奖。
其中，在有机化学直接领域的就有54人，这还并不包括其拓展领域如化学生物学。
这些人中，在天然产物领域做出过杰出贡献的超过20位[1]。
他们的事迹都是耳熟能详的，随手都可以举出好多例子：最早是1902年德国人E. H. Fischer因糖类结构和嘌呤合成获得诺贝尔奖，后来1915年德国人R. M. Willstatter因深入研究叶绿素而获奖，再后来著名的罗宾逊关环反应的发现者英国人R. Robinson因对生物碱的研究获奖。
1965年，代表了那一个时代全合成的最高水准的R. B. Woodward因对复杂天然产物的合成而获奖。
1990年，继Woodward后另一位天才、同样开创新的合成时代的E. J. Corey因逆合成分析法获奖···每当谈到这些大师，我的心中都不免充满了激动。
但是我也在思考，偌大的天然产物舞台，我们的中国学者何在？就在我们刚刚进入大学的时候，屠呦呦女士获得了被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖，这不得不说是大振人心。
她获奖的理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”。
但是，又有多少人知道有关青蒿素的早期研究工作中，还有一个不得不谈的人叫周维善呢？个人简介周维善先生是我国著名的有机化学家，1923年出生于浙江绍兴；1944年就读于东吴大学化学系；1949年毕业于国立上海医学院药学系并留校任教；1952-1956年在军事医学科学院化学系师从著名有机化学家黄鸣龙教授从事科研工作；1956年随黄教授调到中国科学院上海有机化学研究所从事科研工作；1960年在捷克科学院有机和生化研究所作访问学者；1984年在法国自然科学研究中心神经化学研究中心天然产物研究室作客座教授；1991年当选为中科院院士[2]。
第十章甾体激素类药物的分析研究报告
第十章甾体激素类药物的分析研究报告摘要：本研究旨在分析和研究甾体激素类药物的药理作用、药代动力学和药物相互作用，并探讨其在临床治疗中的应用。
通过对已有文献的综述和实验数据的分析，我们得出了一些关键结论。
引言：甾体激素类药物是一种具有广泛应用的药物家族，其具有调节机体功能、缓解炎症和改善患者生活质量的功能。
然而，该类药物也存在一些潜在的副作用和药物相互作用，因此对其进行全面而深入的研究是至关重要的。
材料与方法：本研究通过检索相关数据库和文献，收集了有关甾体激素类药物的药理学、药代动力学和药物相互作用方面的数据。
通过对这些数据的整理和分析，得出了以下结论。
结果与讨论：1. 药理作用：甾体激素类药物主要通过与细胞内的受体结合，调节基因表达进而产生药理作用。
不同的甾体激素类药物在机体内的作用机制存在差异，因此在选择药物时需要考虑其特定的作用机制和适应症。
2. 药代动力学：甾体激素类药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程受多种因素的影响。
药物的给药途径、剂量和患者的生理状态等因素会对药物的药代动力学过程产生影响。
了解药代动力学可以帮助合理选用剂量和给药途径，提高治疗效果，并减少不良反应的发生。
3. 药物相互作用：甾体激素类药物与其他药物的相互作用可能会影响其疗效和安全性。
例如，一些药物可以影响甾体激素类药物的代谢和清除，导致药物浓度升高或降低，从而影响其药效。
因此，在给予患者甾体激素类药物治疗时，需充分了解患者正在使用的其他药物，以避免潜在的不良反应。
结论：本研究通过对甾体激素类药物的分析和研究，得出了以下结论：（1）甾体激素类药物通过与细胞内受体结合，调节基因表达产生药理作用；（2）药代动力学过程影响着甾体激素类药物的疗效和安全性；（3）药物相互作用可能对甾体激素类药物的疗效产生影响。
建议：根据本研究的结论，我们建议以下几点：（1）在选择甾体激素类药物时，需要充分考虑其作用机制和适应症，以确保疗效；（2）在给予甾体激素类药物治疗时，需要注意患者的生理状态、其他药物的使用情况等，以避免药物相互作用的发生；（3）进一步研究甾体激素类药物的药理学和药代动力学，以提高其临床应用的安全性和疗效。
甾体激素生产工艺
9
这些基团的转化和引入，有的交易进行。 如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基， 同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢， 可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存 在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并 且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好 为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引 入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响， 采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地 解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者 专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β 羟基。
O
H2NCNHN
NNHCN CH2 I OH CO OH
O
O O
O
H2NCNHN
H2NCNHN
O
CH2 OH CO O CH2 OAc OH NNHCNH2 OH
O
CH2 I CO HO OH
CH2 OAc CO OH CH2 OH CO OH
O
HO
CH2 OH CH2 OAc CO CO.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易 开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在 酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴 负离子从环氧环的背面（β面）进攻；由于 C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离 子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成 16β－溴－17 α羟基的反式加成物。
18
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
19
（2）铬酐氧化 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
药物化学第13章 激素类药物题库
第13章激素类药物选择题每题1分
题目
在对药物前列腺素修饰时，为了______目的将前列腺素E2修饰成了
缩酮式前列腺素前药：
(a)增加药物稳定性，
(b)延长药物作用时间
(c)祛除前列腺素的味道
(d)提高选择性
下列药物中哪个是雌激素受体拮抗剂_________
第13章激素类药物填空题1每空1分
第13章激素类药物概念题每题2分
第13章激素类药物问答与讨论题每题4分以米索前列醇为例，说明
将天然前列腺素改造成可
以口服的稳定药物
第13章激素类药物合成/代谢/反应/设计题每题6分
以对甲氧基苯甲醛为原料
合成反式己烯雌酚
数字所列反应条件与分子式各占1分完成下列式子中雌二醇体内代谢
1.2分
2.2分
3.2分
完成下列式子中丙酸睾酮代谢反应
1.2分
2.2分
3.2分
完成下列式子中米非司酮的代谢反应
1.
2.
3.
每个各占2分
完成下列米索前列醇代谢反应
1.
2.
3.
每个各占2分写出以雌二醇为原料合成
雌二醇-17-戊酸酯和苯甲酸
雌二醇-3-苯甲酸酯的合成
路线
（1），（3）各2分，（2），（4）各2分写出以氢化可的松为原料
合成地塞米松的路线
数字所示位置试剂及分子式各1分
写出由下列原料合成左炔
诺孕酮的路线
数字所示位置试剂及分子式各1分
写出黄体酮代谢反应
1.1分
2.1分
3. 2分
4. 2分。
甾体激素受体的结构及功能研究
甾体激素受体的结构及功能研究甾体激素受体（Steroid Receptor）是一类重要的蛋白质分子，它们对人体的内分泌系统起着至关重要的调节作用。
甾体激素受体被广泛地研究，大家已经对它的结构和功能有了比较深入的了解。
本文将对甾体激素受体的相关信息进行整理和阐述，希望能让读者对这个领域有更深入的认识。
一、甾体激素受体的分类甾体激素受体是一类高度保守的核受体分子，按其亲和性可分为雌、雄激素受体、糖皮质激素受体、孕激素受体、矿物质皮质激素受体等不同种类。
这些受体在不同的组织中分布不同，起到的作用也有所差异。
以雌激素受体为例，它广泛分布于乳腺、子宫、卵巢、前列腺等组织中，对于调节内分泌功能以及性征的发育等方面发挥着重要作用。
二、甾体激素受体的结构甾体激素受体是一种具有DNA结合、序列特异性的转录因子。
其结构分为三个部分：N端区、DNA结合区、C端区。
N端区中有两个重要的结构域：甾体激素结合域（LBD）和活化功能域（AF1）。
甾体激素结合域是受体与甾体激素结合的关键区域，甾体激素就是通过这个结构域来与受体相互作用的。
AF1则是受体的调节区域，它能够被许多不同的辅因子所识别并进行调控。
DNA结合区位于受体分子中心，它包含两个锌指结构域，在靠近C端的位置能够与靶基因的响应元件（Response Element）结合。
C-端的结构域是一个重要的调节区域，受到多种辅助因子的调节，直接影响受体的转录活性。
三、甾体激素受体的功能甾体激素受体是一种转录因子，主要作用是在基因转录调控过程中发挥调节作用。
最初，受体结合到甾体激素，这时候产生一个激活的状态，激活会导致受体从细胞质转移到细胞核中，与相应的DNA响应元件结合，在基因表达和转录调控过程中发挥作用。
此外，甾体激素受体还能够参与到不同的信号通路中，尤其是通过蛋白质相互作用，来进一步影响基因表达。
细胞生物学研究表明，甾体激素受体的功能调节非常复杂，它不仅可以直接调节靶基因的基因表达，还可以参与细胞的多种信号通路，只有这样，才能充分发挥它的调节作用。
甾类激素药物的生产
CH3 C O HO
Rhizopus Nigricans ATCC 62276
O
O
新月弯孢霉（Curvularoa lunata）能将 Reichstein S化合物（简称化合物S， Compound S）一步转化成氢化可的松
CH2OH C O
CH2OH HO
新月弯孢霉
C O OH
O
化合物S
工业上通过生物技术来控制微生物选择性地 降解甾体边链以获得甾类药物的前体物。
生物技术控制途径
① 通过底物-甾体结构的修饰； ② 在微生物降解过程中加酶抑制剂； ③ 通过诱变技术获得生化阻断突变菌株。
甾体激素 的生产工艺过程
甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同 发酵的产物不是目的产物，而只是利用微 生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定 的化学反应来获得一定的产物。
发酵：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄 糖及水投入发酵罐中搅拌，用氢氧化钠溶 液调整物料pH值到5.7～6.3，加入0.03%豆 油，灭菌温度120℃，通入无菌空气，降温 至27～28℃，接入犁头霉孢子悬浮液，维 持罐压0.6kg/cm2，控制排气量，通气搅拌 发酵28～32小时。用氢氧化钠溶液调pH值 到5.5～6.0
甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的， 除了C17位上通过化学方法能导入羟基外， 其它位置很难导入。
通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个 碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成 原来空间构型的羟基。
如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超 过320C时成功地实现了C11α羟基化反应。
CH3 C O
适宜的发酵条件主要包括
（1）搅拌 搅拌可增加传质和传热，可以增加培 养基的氧气供给，使氧气均匀分散而提高转化率。 （2）通气 可直接增加氧气的供给。有研究表明， 溶解氧量对诱导酶产生非常重要。 （3）前体半连续的加入 可以降低由于一次大量 加入所引起的毒性，也可减少由于发泡所引起前 体的损失。
解读合成生物技术生产甾体激素中间体的研究展望
解读合成生物技术生产甾体激素中间体的研究展望合成生物技术是一种利用生物学原理和工程技术，通过改造微生物细胞工厂来生产有用的生物化合物的技术。
在药物合成领域，合成生物技术已经被广泛应用于合成甾体激素中间体的生产，其中包括一系列重要的化合物，如雄激素、雌激素和肾上腺皮质激素等。
这些甾体激素中间体在医药领域有着重要的应用，因此对其生产技术的研究具有重要意义。
在过去的几十年中，合成生物技术生产甾体激素中间体的研究取得了长足的进展，特别是通过基因工程和发酵工艺的不断优化，使得生产成本逐渐降低，产品纯度和产量不断提高。
当前合成生物技术生产甾体激素中间体仍然存在一些挑战，如微生物代谢途径工程、底物转化效率和产品纯度等方面。
有必要对合成生物技术生产甾体激素中间体的研究展望进行深入分析，以期为未来的研究和应用提供指导和建议。
基于合成生物技术生产甾体激素中间体的研究展望，需进一步加强对微生物代谢途径的工程。
目前，已经有许多研究致力于通过基因工程手段改造微生物菌株，使其能够高效、可控、稳定地合成甾体激素中间体。
未来，可以通过系统生物学、合成生物学等新兴技术，对微生物整体代谢网络进行深入研究和分析，以期构建更加高效的代谢途径工程方案。
需要进一步提高底物转化效率。
在合成生物技术生产甾体激素中间体的过程中，底物转化效率是一个非常重要的因素。
高效底物转化可以有效降低生产成本，提高产品的产量和纯度。
未来的研究需要重点关注如何通过代谢工程和发酵工艺优化等手段，提高底物转化效率，实现更加经济、可持续的生产方式。
应加强对产品纯度的控制。
与传统化学方法相比，合成生物技术生产甾体激素中间体具有更高的产品纯度要求。
在未来的研究中，需要加强对发酵工艺、分离纯化工艺等方面的研究，以实现产品高纯度、高质量的生产。
需要进一步完善合成生物技术生产甾体激素中间体的相关法规和标准。
合成生物技术生产甾体激素中间体是一个新兴的生产领域，目前相关的法规和标准尚不完善，这给生产和应用带来一定的不确定性。
科学家谈化学-中国化学的发展与展望
中国化学的发展与展望白春礼化学是一门实用的中心学科，它与数学、物理学等学科共同成为当代自然科学迅猛发展的基础。
化学的核心知识已经应用于自然科学的方方面面，与其他学科相辅相成，构成了创造自然、改造自然的强大力量。
一、50年来我国化学学科的发展历程与成就中国的近代化学在明末清初由欧洲传入，而明显的发展则开始于20世纪20年代，特别是1932年中国化学会成立以后。
中国现代化学的迅速发展则是建国以后的事。
1.发展历程我国化学在建国以来的发展，大致可以分为4个阶段。
（1）第一阶段（1949～1955年）1949年，新成立的中国科学院的21个研究所中，有物理化学研究所（上海）和有机化学研究所（上海）。
至1956年科学院化学类研究所已有4个，分别是有机所、大化所、应化所和化学所。
当时高等院校也有一支研究力量，在中国化学会主办的《化学学报》上1954～1957年共发表论文215篇，其中高等院校的成果就有104篇。
新中国成立后，有机化学方面：利用我国生物资源开展天然产物化学（尤其是中草药）的研究、合成抗生素类药物和甾体激素；物理化学方面开展了量子化学、晶体化学、热化学、胶体化学等方面的研究。
我国的无机合成工作是以工业生产为先导的，1953年对侯德榜改进和发展的制碱法进行了生产规模的设计，1964年开始推广。
除了制酸、氯碱和肥料工业获得大规模发展之外，我国已能对60多种元素的化合物进行不同规模的生产，品种近400种。
我国分析工作者在着重建立和改进经典分析方法（化学分析）的同时，开始发展仪器分析方法，白手起家，建成了包括无机、微量有机的定性定量分析在内的相当完整的科研体系和有效的化学分析方法，如同位素分析方法的建立。
建国初期对微量和半微量定性分析进行了较多的研究。
在50年代末和60年代初即开始研究超微量分析，同时改进了基于燃烧的各种测定方法。
为了尽快地进行经济建设，完成国家的工业化，在“任务带学科”的发展方针指导下，一些新的学科从无到有地建立起来，高分子就是一个代表。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
36.甾体激素的合成与甾体反应的研究
类别等级1982年国家自然科学二等奖
完成单位中国科学院上海有机化学研究所
完成人黄鸣龙、周维善、黄维垣、蔡祖恽、吴照华、陈毓群、陶正娥、徐锦文、陈兆容、王志勤
成果介绍
1959年黄鸣龙先生带领周维善、王志勤等人，以薯芋皂素为原料，开创了七步反应合成甾体激素药物可的松的捷径，比国外文献报导的十四步反应简化了一半，并且协助工业部门很快投入生产。
同时被他们研究并已推上工业生产的还有激素药物16α-甲基地塞米松、抗盐代谢的螺旋内酯甾和抗异体组织排斥的药物6α-甲基-△’-可的唑21-丁二酸酯钠盐等。
为了适应计划生育的需要，黄鸣龙先生于1964年开始领导科技人员开展计划生育药物的研究，不到一年时间就合成了甾体女用1号口服避孕药炔诺酮和我国首创的口服避孕药甲地孕酮，它加上课题组研制的配伍成份乙炔雌二醇是我国广为应用的2号口服避孕药。
在七十年代，完成了抗早孕药物D-18-甲基炔诺酮和D-18-甲基二烯炔诺酮用酵母还原的不对称全合成，并促成其工业化生产。
黄鸣龙教授在研制甾体药物的过程中重视开展合成方法和反应机理的研究，发现了合成16α-甲基地塞米松甾体药物的新方法，系统研究了甾体化合物的1，6消除反应和△7,9的双键重排反应，把黄鸣龙改良的Kisher-Wolff还原法应用到甾体激素的合成，采用微生物催化方法简化合成路线。
这些研究成果促进了甾体化学理论和应用的发展。