血栓性微血管病
血栓性微血管病
.
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TMA肾损害的诊断
微血管溶血性贫血：HGB<100g/L，网织红 细胞升高，外周红细胞碎片阳性，抗人球 蛋白试验（Coombs’ test）阴性，乳酸脱 氢酶升高（>250U/L）
病程中有血小板减少，最低<20×109/L
出现肾损害：血尿、蛋白尿和（或）急性 肾衰竭
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）多见于成 人，除“三联征”外，多伴神经系统损害和发 热；预后较HUS差
.
5
1.溶血性尿毒症综合征（HUS）临床表现 分两型 典型或腹泻后（post-diarrheal，D+）型 非典型或无腹泻（non-diarrheal，D-）型 前者占90%，后者占10%
因此，表现为“三 联征”：溶血性贫 血、血小板减少、 急性肾损伤
.
肾小球和小动脉内皮 细胞损伤
血小板在肾小球毛细 血管袢、出入球小动 脉、小叶间动脉聚集
局部大量微血栓形成
急性肾 脏损伤
消耗性 血小板
减少
红细胞 机械性
破碎 4
病因和原发病不同，TMA肾损害的治疗和 预后截然不同
溶血性尿毒症综合征（HUS）在儿童和成 人均可发病，但多见于儿童；儿童预后较 好，成人较差
.
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1.HUS诊断要点
肾脏病理：
小动脉内膜水肿、炎症细胞浸润，血管内膜细 胞增生，管壁增厚、坏死，以及管腔狭窄、闭 塞、微血栓形成
免疫荧光：纤维蛋白原/纤维蛋白，IgM和补 体C3在毛细血管壁、内皮下、系膜区和血管壁 沉积
电镜：毛细血管内皮细胞增生、肿胀并从基膜 脱落，内皮下见颗粒状电子致密物沉积，管腔 内可见红细胞碎片、血小板、凝聚的纤维素等
血栓性微血管病的肾损害
TMA的病因和发病机制
损伤因素 • 主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积 • 使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网 • 红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破
裂，引起微血管性溶血性贫血和血小板减少。 • 肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引起广泛的肾内微血管的血
栓栓塞，导致ARF
病
Stx相关的HUS
HUS成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童， 也称之为腹泻相关的HUS
多与大肠杆菌O157：H7感染有关。其他如O111、O26： HII、或O103：H2也可能是致病因素。
夏季为发病高峰。感染后1~8天（平均3天）出现症状。
Stx相关的HUS
在散发地区3%~7%O157感染病人可发展至HUS，而在 局部流行地区则约为20%。
Proposed Mechanisms of Platelet–Fibrin Formation in the HUS
Relation between Defects in Plasma vWF–Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13, and TTP.
TMA的病因和发病机制
神经氨酸酶 肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶 使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-
Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出现抗T抗原 的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细 胞损伤
TMA的病因和发病机制
免疫复合物 肾活检可见IgG和IgM及纤维蛋白沉积 HUS/TTP可见于SLE及抗心磷脂抗体综合
有几位作者报道因子H的点突变（C→G）可能与HUS有 关。
HUS为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。
TMA的病因和发病机制
血栓性微血管病
血栓性 血小板降低性紫癜
TTP
1、遗传性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:婴儿期即可出现血小板降低，输注血浆后病情好转，发 烧、感染、腹泻、手术、妊娠等原因可诱发 ➢发病机制:编码ADAMTS 13基因突变，致ADAMTS 13缺乏，vWF多聚体 形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、 汇集，血栓形成
非经典HUS旳治疗
肾移植或肝肾联合移植： a、单纯肾移植后轻易复发，50%复发，90%旳复发病人移植失败 （1）复发旳风险取决于异常旳补体。 补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成） MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成） （2）复发旳病人，依库丽单抗能够成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同步 予以涉及血浆治疗或依库珠单抗旳预防性治疗。
(Fhemolytic Uremic Syndrome, HUS)
➢ 临床体现 （三联征）
✓ 微血管病性溶血性贫血 ✓ 血小板降低 ✓ 急性肾衰竭
血栓血性栓血性小血板小降板低降性低紫性癜紫癜
(thrombotic thromboeytopenic purpura,TTP)
➢ 临床体现 （五联征）
✓ 血小板降低 ✓ 微血管病性溶血 ✓ 神经系统症状 ✓ 急性肾衰竭 ✓ 发烧源自发病机制溶血性 尿毒症综合征
HUS
1、产志贺毒素旳大肠埃希杆菌（STEC）
➢临床特点:经典HUS，主要为O157：H7血清型，小朋友多见，占全部HUS 90%，预后 好。 ➢发病机制:人摄入被污染旳食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮旳特异性受体 Gb4结合，进一步增殖，造成细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒 素进入血液循环后，与靶器官旳特异性受体Gb3结合，造成靶器官旳损伤，肾小球内 皮细胞上高度体现Gb3受体，所以，肾脏最轻易受累。
血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy
分泌shiga toxin
经白细胞转运进入血流
粘附在高亲和力的酰 基鞘鞍醇三己糖-3受 体
内皮细胞损伤
激活血小板、白细胞 和凝血反应
酰基鞘鞍醇三己糖-3受体 在肾小球内皮细胞高表达
aHUS 的常见基因突变
Autoimmune forms of thrombotic micorangiopathy and membranoproliferative glomerulonephritis: Indications for a disease spectrum and common pathogenic principles
• Complement dysregulation
• Genetic • Acquired
• ADAMTS13 protease deficiency
• Genetic • Acquired (including ticlopidine噻氯匹啶)
• Defective cobalamin (B12) metabolism • Quinine奎宁
Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 2673–2685
TMA相关的药物和其它外源性物质
抗肿瘤药 • 丝裂霉素C • 贝伐单抗 • 5-氟尿嘧啶 • 阿糖胞苷 • 氯脲菌素 • 顺铂 • 柔红霉素 • 脱氧柯福霉素 • 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 • 羟基脲
免疫抑制剂 • 环孢霉素
不确定
遗传性 获得性（抗CFH）（少 见）
奎宁接触史
HIV感染、SLE/APLAS 妊娠、恶性肿瘤、药物
多因素 特发性 ADAMTS13缺乏
不确定
遗传性 获得性
BMT HIV感染、SLE、妊娠
血栓性微血管病
藥物介導的 TMA（免疫反應）
治療： 支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有
效的治療方案。如果患者症狀可能是 TTP 或藥物介導的原因不確定，這時可用血漿 置換治療。
藥物介導的 TMA（藥物毒性反 應）
病因：
藥物介導的腎臟毒性損傷機制有很多，其中， 鈣調神經磷酸酶抑制劑（如環孢黴素和他 克莫司）可導致內皮功能障礙、增加血小 板聚集，可能通過抑制前列腺素的分泌來 損傷腎臟。
• 血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病 中看法不一，在接受抗補體治療的過程中患者可能復 發。終末期腎臟疾病在此疾病中很常見，4例凝血介 導的 TMA 患兒接受了腎移植，1 例出現復發。
代謝介導的 TMA
病因： 鈷胺 C 的代謝異常可導致血小板活化、活 性氧的產生、內皮功能障礙、組織因數表 達以及凝血系統的啟動。
代謝介導的 TMA
治療：腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺 C 病的主 要藥物。如果成年患者有同型半胱氨酸血 症、血漿蛋氨酸水準的下降、甲基丙二酸 尿症、維生素 B12 水準正常應考慮鈷胺 C 病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸 治療。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
病因： 某些藥物的特殊結構可促進多種細胞表面藥
物依賴性抗體與抗原的結合，例如，奎寧 依賴性抗體可部分通過啟動內皮細胞來介 導 TMA。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
臨床表現和診斷 服藥後數小時內突然出現無尿性急性腎損 傷，伴有其他器官的全身症狀高度考慮藥 物介導的 TMA，之前可能也會有相關的病 史。
血栓性微血管病(TMA)
血栓性微血管病(TMA)
• TMA 臨床上主要表現為血小板減少、溶血 性貧血和微循環中血小板血栓造成的器官 受累，其臨床表現與 TMA 的病變範圍和累 及不同器官造成的功能障礙有關
血栓性微血管病(TMA).
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病(TMA)
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病(TMA)
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
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Thrombotic microangiopathy
血栓性微血管病
? 溶血性尿毒症综合征 ? 血栓性血小板减少性紫癜 ? 恶性高血压 ? 硬皮病肾危象 ? 妊娠肾病 ? 药物性内皮细胞损伤
背景
? A 16 year old girl
– anemia, petechiae, fever and renal involvement – “Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline
thrombosis of terminal arterioles and capillaries”
Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93
? Four similar cases
– Anemia and thrombocytopenic purpura – Thrombi---agglutinating platelets
Gasser et al. Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909
H因子 HUS TTP 硬皮病 妊娠 恶性
突变
高Байду номын сангаас压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
血栓性微血管病
TMA
发病机制
Triggers of vascular injury
?Viruses (HIV) ?Bacterial verotoxins/endotoxins ?Antibodies and immune complexes ?Drugs
?Loss of endothelial thromboresistance ?Leukocyte adhesion to damaged endothelium ?Complement consumption ?Enhanced vascular shear stress ?Abnormal vWF fragmentation
VTEC
Verotoxin
与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 O157:H7
Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合
粘膜血管网
血管内皮系统
腹泻
出血性结肠炎
HUS
产神经氨酸酶（ neuraminidase ）肺炎链球菌
? RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原
Congenital predisposing conditions
?Decreased C3 levels ?Decreased factor H bioavailability/activity ?Abnormal vWF cleaving protease activities ?vWF gene mutations (?)
Baehr et al. Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58
? Thrombotic thrombocytopenic purpura ( TTP)
– Hemorrhagic diathesis – Generalized platelet thrombosis
Singer et al. Blood 1947;2:542-554
– TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖
? 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 ? 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露
神经氨酸酶
RBC ?
PLT ? 内皮细胞病
HUS
vWF剪切酶
? ADAMTS13
– a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family
血栓性微血管病（TMA）
一、内皮细胞损伤
? 致病微生物
– 大肠杆菌 – 肺炎链球菌
? vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏 ? 抗体及免疫复合物 ? 药物
大肠杆菌
? Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 ? E. coli---O157:H7
有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） ?90% 为VTEC 感染 ?其中70% 为O157:H7
– 基因定位 9 (q34), 编码1427aa – 调节vWF 活性
? ADAMTS13活性低---TTP
– 自身抗体：见于 70%-80% 散发TTP – 基因突变： 12个突变已经被发现
Tsai JASN 2003;14:1072-1081
抗体及免疫复合物
? 抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤
– 同种异体器官移植的急性排异 – 自身免疫性疾病如 SLE – 肿瘤诱发的 HUS
? 抗内皮细胞抗体？
– 儿童HUS-TTP ：13/14为IgG和IgM型 – 可以固定补体
特异性自身抗体
? ADAMTS-13的自身抗体
– 散发性TTP/HUS – 系统性红斑狼疮
? H因子的自身抗体
– 散发性TTP/HUS
– 血小板粘附 – 白细胞粘附 – 消耗补体
? Von Willebrand Factor （vWF）异常
– 异常释放：超大分子 – 降解片段异常
? 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 ? 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
三、遗传易感性
? 自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP ? C3和H因子
药物
? 抗肿瘤药物
– Mitomycin （MMC）： 2%-10% – Bleomycin – Cisplatin
? CysA，FK506 ? 抗血小板药物
– Ticlopidine
? 其它
二、内皮细胞损伤的效应
? 微血管内皮细胞有更多的 verotoxin受体，更易 造成PLT 活化和血栓形成
? Thrombotic microangiopathy ( TMA)
Symmers. Br Med J 1952;2:897-903
? Hemolytic uremic syndrome ( HUS)
– Thrombocytopenia – Coombs negative hemolytic anemia – Renal failure