第十三章新药设计与开发
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药物化学：新药设计与开发
宜的分配系数logP在2左右。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
药物化学17新药设计与开发介绍
17.1.1 新药研究和开发的过程
第一阶段 药物的发现： 先导化合物的 发现和优化
第二阶段 新药的前期开 发研究：临床 前各类研究（ 药效学、药代 学、毒理学评 价）
第三阶段 新药的后期开 发研究：新药 的临床研究 （ Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ 期临床研究）
第四阶段 新药申请 （New Drug Application,N DA）
药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出
药剂相 药代动力相 药效相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用
效应
(二) 理化性质对药效的影响
口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在 运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的 细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药 物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。
新药研发的费用
药物发现 临床前 临床试验
I期 II期 III期 1个经 FDA批 准的药 物
FDA 审核
批准后的承诺
20 – 100 志愿 者
100 – 500 志 愿者
1,000 – 5,000 志愿者
5年
1.5年
NDA 提交
个 化合物
IND 提交
10,000
250 个 化合物
5 5 个化合物 Compounds
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代 谢物和酯类，也不包括组合产品
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
药物与受体相互作用的立体效应
3. 以离子通道为靶点：
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构 成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间 的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的 量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。
1 0mV 2
100ms
0
3 4 Na+ Na+
K+ Pump Ca2+ Exchanger
Membrance
-85mV Na+ Ca2+ Outside
inside
K+,ClChannel currents
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
– 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 – 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂 卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂， 如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮 抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用 于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+ 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
第十三章
新药设计与开发
徐文方 教授
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功 率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理 的研究方法。
一、药物作用的生物靶点
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现 通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸， 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约 占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道 为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物 约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
新药设计与开发期末考试复习试题
新药设计与开发复习题名词解释题1.H2受体是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。
2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。
3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体可代成为具有生物活性的药物。
前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。
4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无在活性的药物。
6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。
7.受体扩散剂：8.软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代途径和可控的代速率的代,转变成无毒、无活性的代物。
简答或其他1、计算机工作站软件系统组成？答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统计算机数据库、数据转换系统组成？答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。
数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。
数据转换系统组成：不知道数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式。
（只找到定义）2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT）答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
中南大学药物化学课件14 新药设计与开发.pdf
- 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
2011-3-2
36
(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
2011-3-2
5
相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
2011-3-2
35
(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
2011-3-2
42
(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
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(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
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5
相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
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(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
2011-3-2
42
(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
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Biological response
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
13
Drug Design and Discovery
第一节 药物作用的生物学基础 第二节 新药开发的基本途径与方法 第三节 计算机辅助新药设计 第四节 新药研究与开发的基因技术
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
Biological Basis of Drug Actions
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
9．组合化学（Combinatorial chemistry）利用基本的合成模块组合构 成大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛 选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药 研究方法。 1 0 ． 定 量 构 效 关 系 （ Quantitative structure－activity relationship， QSAR）应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关 系进行定量分析，找出结构与活性问的量变规律，其中以Hansch分析 法应用最多。
与药物结合的受体生物大分子现通称 为药物作用的生物靶点,主要有: ¾ 受体 ¾ 酶 ¾ 离子通道 ¾ 核酸 它们存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 迄今已发现作为治疗药物靶点的总数近500个。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
已发现的药物靶点
z总数近450个
木合布力 药物化学/有机教研室来自第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 Biological Basis of Drug Actions
本节教学大纲要求
掌握：药物作用的生物靶点 ；理化性质、立体结构对药效的影响。 熟悉：药物-受体作用的化学本质。 了解：药物作用的体内过程。
第十三章 新药设计与开发
–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的 作用靶点
z受体靶点占绝大多数
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
1.受体靶点
药物和受体:药物与受体结合才能产生药效。 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
11．合理药物设计（Rational drug design）根据药物作用的靶点生物 大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配 体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 12．计算机辅助药物设计（Computer－aided drug design，CADD） 用于药物的发现、药物设计、活性化合物的结构优化的计算机技术的 总和。 13．重组 DNA技术（Recombinant DNA technology）又称基因工程， 即将某种生物细胞中的遗传物质DNA分离出来，插人载体DNA形成新 组合体，转人宿主细胞进行无性繁殖，表达可传代的新的遗传性状的 技术。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
木合布力 药物化学/有机教研室
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
1．结构特异性药物（Structurally Specific drug）其生物活性与药 物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出 共同的化学 结构部分，称为药效团（Pharmacophore）. 2．药动学时相（Pharmacokinetic phase）药物在体内的吸收、分 布、代谢和消除过程。 3．药效学时相（Pharmcodynamic phase）药物与受体在分子水平 上的相互作用过程，进而使机体微环境产生与药效有关的一系列生 理效应。 4．脂水分布系数（Lipo－hydro partition coefficient）化合物在有 机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lgP表示，用于表示药 物脂溶性和水溶性的相对大小。
第一节 药物作用的生物学基础
药物分类
药物按作用方式可分为两大类： 结构非特异性药物（Structurally Non-specific Drug） 结构特异性药物（Structurally Specific Drug）。 如，麻醉药，镇静催眠药。
¾结构特异性药物的药效与药物的化学结构有重要关系，因为
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
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Drug Design and Discovery
第一节 药物作用的生物学基础 第二节 新药开发的基本途径与方法 第三节 计算机辅助新药设计 第四节 新药研究与开发的基因技术
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
Biological Basis of Drug Actions
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
9．组合化学（Combinatorial chemistry）利用基本的合成模块组合构 成大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛 选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药 研究方法。 1 0 ． 定 量 构 效 关 系 （ Quantitative structure－activity relationship， QSAR）应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关 系进行定量分析，找出结构与活性问的量变规律，其中以Hansch分析 法应用最多。
与药物结合的受体生物大分子现通称 为药物作用的生物靶点,主要有: ¾ 受体 ¾ 酶 ¾ 离子通道 ¾ 核酸 它们存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 迄今已发现作为治疗药物靶点的总数近500个。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
已发现的药物靶点
z总数近450个
木合布力 药物化学/有机教研室来自第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 Biological Basis of Drug Actions
本节教学大纲要求
掌握：药物作用的生物靶点 ；理化性质、立体结构对药效的影响。 熟悉：药物-受体作用的化学本质。 了解：药物作用的体内过程。
第十三章 新药设计与开发
–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的 作用靶点
z受体靶点占绝大多数
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
1.受体靶点
药物和受体:药物与受体结合才能产生药效。 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
11．合理药物设计（Rational drug design）根据药物作用的靶点生物 大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配 体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 12．计算机辅助药物设计（Computer－aided drug design，CADD） 用于药物的发现、药物设计、活性化合物的结构优化的计算机技术的 总和。 13．重组 DNA技术（Recombinant DNA technology）又称基因工程， 即将某种生物细胞中的遗传物质DNA分离出来，插人载体DNA形成新 组合体，转人宿主细胞进行无性繁殖，表达可传代的新的遗传性状的 技术。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
木合布力 药物化学/有机教研室
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
1．结构特异性药物（Structurally Specific drug）其生物活性与药 物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出 共同的化学 结构部分，称为药效团（Pharmacophore）. 2．药动学时相（Pharmacokinetic phase）药物在体内的吸收、分 布、代谢和消除过程。 3．药效学时相（Pharmcodynamic phase）药物与受体在分子水平 上的相互作用过程，进而使机体微环境产生与药效有关的一系列生 理效应。 4．脂水分布系数（Lipo－hydro partition coefficient）化合物在有 机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lgP表示，用于表示药 物脂溶性和水溶性的相对大小。
第一节 药物作用的生物学基础
药物分类
药物按作用方式可分为两大类： 结构非特异性药物（Structurally Non-specific Drug） 结构特异性药物（Structurally Specific Drug）。 如，麻醉药，镇静催眠药。
¾结构特异性药物的药效与药物的化学结构有重要关系，因为