【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
新药开发的基本途径与方法
OH O
O
O O
43
1.6 消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
克服苦味的方法
– 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物
药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉
44
1.6 消除苦味的前药:无味奎宁
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物
– 系列设计
4
二、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
5
1、从天然资源得到先导
植物;微生物;动物
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175). Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 8473
RO
OR'
雌 二 醇 R=R'=H 雌 二 醇 二 丙 酸 酯 R= R' =COCH2CH3
雌 二 醇 庚 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)5CH3
雌 二 醇 戊 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)3CH3
雌 二 醇 苯 甲 酸 酯 R=HR'=COC6H5
疗效作用部位 刺激 刺激-效应关系
治疗作用 13
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新型药物设计的策略与技术路线
新型药物设计的策略与技术路线随着科技的不断发展和医药研究的深入，人们对于药物研发的策略和技术路线也在不断地进行改进和探索。
近年来，新型药物设计成为了药物研发领域的热门话题，那么，什么是新型药物设计？其背后的策略和技术路线有哪些？一、新型药物设计是什么？新型药物设计是指利用新的药物研发方法，包括计算机辅助药物设计、高通量药物筛选、分子模拟等，以优化药物的结构和活性，使得药物更加精准地作用于靶点，从而提高其疗效和降低副作用的一种药物设计方法。
与传统的药物研发方式相比，新型药物设计具有以下优势：1、节约时间和成本传统药物研发通常需要消耗大量的时间和资金，而新型药物设计利用了药物研发领域现代化的技术手段，可以大大简化药物设计的过程，从而节省时间和成本。
2、提高药物的精准度和疗效新型药物设计可以将药物更加精准地作用于疾病的靶点，从而更好地发挥其疗效，同时也减少了不必要的副作用。
3、丰富药物种类和功能采用新型药物设计方法，可以更快地提高药物的通过率和效能，这样可以为临床实践提供更多更好的药物选择。
二、新型药物设计的策略在新型药物设计的过程中，需要遵循一定的策略，包括以下几个方面：1、目标寻找在药物研发过程中，寻找适合的靶点是非常重要的。
靶点的选择需要考虑其生物学特性、作用机制及临床需求等因素。
此外，还可以运用网络药物学的方法研究靶点的生物信息学，加速靶点筛选的过程。
2、固定化改良如何通过化学手段，改良化合物中的一些羧酸、酰胺等基团，增加它们的稳定性和酶抑制活性，从而提高药物疗效，是固定化改良的一个关键技术。
3、作用机制和作用位点的研究对于新型药物设计而言，了解药物对应的作用机制以及作用位点的信息也是非常重要的，可以通函数组学、化学基础等手段得到相关信息，从而有助于药物的优化设计。
4、优化药物活性如果药物的活性太低，则其疗效就无法得到发挥。
如何优化药物的活性就成了一个非常重要的问题。
此时可以利用分子设计的方法，从药物本身的结构着手，增加其结构上的活性基等。
新药开发的基本途径与方法
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。
• 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
OH
H
N
OO
O
N
奎宁碳酸乙酯
O2N
OH Cl
NH
H
Cl
OR
H OH
氯霉素棕榈酸酯 R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯 R= COCH2CH2COOH
3、软药设计
• 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。
O
ON NS
O
N H
奥美拉唑
O NS
N
N H
O
F
FF
兰索拉唑
3、用活性内源性物质作先导化合物
• 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质） 所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信 使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病 时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡。
S
Cl
N
N 氯丙嗪 Chlorpromazine
S
N N
异丙嗪 Promethazine
– (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可 能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、 生效快的优点。
药理学g132新药开发的基本途径与方法PPT课件
the Approach and Methods in Drug Research
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2
新药的定义
..在药物化学中，第一次用作药物的新的 化学实体
– –New Chemical Entity，NCE
..知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展 ..“Me-too”药物的研究对于我国的新 药研究有特别重要的意义
28
“Me-too”研究要点
..找到不受专利保护的相似的化学结构
– –有时还可能得到比原“突破性”药物活性 更好或有药代动力学特色的药物
29
3、用活性内源性物质作先导化合物
– –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
20
从磺胺的副作用得到新药
21
（2）药物代谢研究得到先导 物
..体内代谢
– –可能被活化 – –也可能被失活 – –甚至转化成有毒的化合物
22
2）药物代谢研究得到先导物
..药物研究的先导物
– –选择其活化形式 – –避免代谢失活或毒化的结构
6
Lead generation
..Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
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OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
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组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
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天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
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发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
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➢ 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿 青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
➢ 2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。
➢ 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
天然生物活性物质作为先导物
➢ H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
H N
N
NH2
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开始研究H2受体拮抗剂
➢ 1964年，以药物学家Black博 士为首的研究小组，开始 H2 受体拮抗剂的研究工作
➢ 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡
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第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
➢ 侧链增长为四碳原子 ➢ 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
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H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
H N
O
AcO
O OH
OH
O
O
O
AcO HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
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H ON
O
OH O
O
HO
O OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
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N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因Procaine
（局麻药）
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H2N
普鲁卡因
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Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
假想的H2受体拮抗剂
组胺
H N
N
+ NH3
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
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受体结合点
拮抗受体
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发现微弱作用的拮抗剂
HN N
NH
N H
NH2
➢ 四年研究200多个组胺衍生物 ➢ 发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用 ➢ 证实了设想
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以生物化学为基础发现先导物
➢ 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
抗组胺药物
➢ 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
➢ 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O
N
. HCl
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苯海拉明
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H1和H2受体
➢ 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
第四章 roduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物