新药设计与开发
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新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
药物化学：新药设计与开发
宜的分配系数logP在2左右。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
药物化学17新药设计与开发介绍
17.1.1 新药研究和开发的过程
第一阶段 药物的发现： 先导化合物的 发现和优化
第二阶段 新药的前期开 发研究：临床 前各类研究（ 药效学、药代 学、毒理学评 价）
第三阶段 新药的后期开 发研究：新药 的临床研究 （ Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ 期临床研究）
第四阶段 新药申请 （New Drug Application,N DA）
药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出
药剂相 药代动力相 药效相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用
效应
(二) 理化性质对药效的影响
口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在 运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的 细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药 物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。
新药研发的费用
药物发现 临床前 临床试验
I期 II期 III期 1个经 FDA批 准的药 物
FDA 审核
批准后的承诺
20 – 100 志愿 者
100 – 500 志 愿者
1,000 – 5,000 志愿者
5年
1.5年
NDA 提交
个 化合物
IND 提交
10,000
250 个 化合物
5 5 个化合物 Compounds
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代 谢物和酯类，也不包括组合产品
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
新药研制与开发PPT课件
先导化合物发现途径 Nhomakorabea01
高通量筛选
虚拟筛选
02
03
组合化学
利用高通量技术从大量化合物库 中筛选出具有活性的先导化合物。
基于计算机模拟技术预测化合物 与靶点的相互作用，提高筛选效 率。
通过化学合成方法制备具有结构 多样性的化合物库，增加发现机 会。
候选药物优化策略
结构优化
01
通过化学修饰、构效关系分析等手段提高候选药物的活性及选
新药分类
中药、天然药物注册分类，化学 药品注册分类，生物制品注册分 类。
国内外新药研发现状
国内新药研发现状
近年来我国新药研发虽取得显著进展 ，但创新能力仍显不足，药品研发低 水平重复现象比较严重，存在“多、 小、散、乱”的状况。
国外新药研发现状
发达国家由于药品研发基础好、技术 先进，在新药研发领域处于领先地位 ，其研发的新药数量和质量都远高于 我国。
保密技术运用
采用加密技术、访问控制技术等手段， 确保商业秘密不被泄露。
泄密应急处理
制定泄密应急预案，及时采取补救措 施，降低损失。
市场推广策略制定
市场调研
产品定位
了解目标市场、竞争对手、客户需求等信 息，为制定推广策略提供依据。
根据产品特点和市场需求，明确产品的目 标用户和市场定位。
推广渠道选择
营销策略制定
辅料选择
选择适宜的辅料，提高制剂的稳 定性和生物利用度，同时降低不 良反应的发生。
处方优化
通过对比实验和数据分析，对制 剂处方进行优化，提高产品质量 和生产效率。
质量标准建立及稳定性考察
1 2
质量标准制定
根据药物的性质和临床需求，制定合理的质量标 准，包括鉴别、检查、含量测定等项目。
高通量筛选
虚拟筛选
02
03
组合化学
利用高通量技术从大量化合物库 中筛选出具有活性的先导化合物。
基于计算机模拟技术预测化合物 与靶点的相互作用，提高筛选效 率。
通过化学合成方法制备具有结构 多样性的化合物库，增加发现机 会。
候选药物优化策略
结构优化
01
通过化学修饰、构效关系分析等手段提高候选药物的活性及选
新药分类
中药、天然药物注册分类，化学 药品注册分类，生物制品注册分 类。
国内外新药研发现状
国内新药研发现状
近年来我国新药研发虽取得显著进展 ，但创新能力仍显不足，药品研发低 水平重复现象比较严重，存在“多、 小、散、乱”的状况。
国外新药研发现状
发达国家由于药品研发基础好、技术 先进，在新药研发领域处于领先地位 ，其研发的新药数量和质量都远高于 我国。
保密技术运用
采用加密技术、访问控制技术等手段， 确保商业秘密不被泄露。
泄密应急处理
制定泄密应急预案，及时采取补救措 施，降低损失。
市场推广策略制定
市场调研
产品定位
了解目标市场、竞争对手、客户需求等信 息，为制定推广策略提供依据。
根据产品特点和市场需求，明确产品的目 标用户和市场定位。
推广渠道选择
营销策略制定
辅料选择
选择适宜的辅料，提高制剂的稳 定性和生物利用度，同时降低不 良反应的发生。
处方优化
通过对比实验和数据分析，对制 剂处方进行优化，提高产品质量 和生产效率。
质量标准建立及稳定性考察
1 2
质量标准制定
根据药物的性质和临床需求，制定合理的质量标 准，包括鉴别、检查、含量测定等项目。
【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
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组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
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天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
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发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
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后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。 • 故药物应有适宜的解离度
四、药物立体结构对药效的影响
• 药物结构中官能团的距离对药效的影响 • 几何异构 • 光学异构 • 构象异构
1.药物结构中官能团的距离对药效的影响
2.几何异构
• 产生
– 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋 转受到限制。
• 工艺研究的根本原则是：以最小的消耗， 获得最大的效益，但产生最少的污染。
药品质量和质量标准
• 新药研究和开发过程中，药物的质量是衡 量药物品质的一个重要标准。评定药物质 量主要须考虑以下两个方面： 1．药物的疗效和毒副作用2．药物的纯度
• 各个国家为确保药物质量，均制订了各自 的药品质量标准
知识产权和专利
新药研究和开发的过程
• 药物的研究和开发大致可以分为两个阶段：研究和 开发。这两个阶段在技术研究方面有很多的重叠， 但仍各有侧重。研究阶段强调学术和技术意义，开 发阶段则强调市场价值和经济意义。
• 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子， 也称为新化学实体并通过研究，使其尽可能成为上 市药物；
• 药物或拟似天然的底物产生效应 • 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的活性
一、药物作用的生物靶点
• 定义：与药物结合 的受体生物大分子 现通称为药物作 用的生物靶点
靶点的种类
• 受体 •酶 • 离子通道 • 核酸
– 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
已发现的药物靶点
• 总数近450个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
3. 以离子通道为靶点
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断 运动、传输信息，构成了生命过程的重要 组成部分
• 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出 细胞的量，进而调节相应的生理功能
• 用于疾病的治疗
4. 以核酸为靶点
• 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达 失调和细胞无限增殖所引起的
• 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义 技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增 殖
HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型
2. 以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和 调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶 促反应产物的浓度而发挥其药理作用
酶抑制剂
• 在现有的治疗药物中占有很重要的地位 • 目前世界上销售量最大的20个药物中有近
一半为酶抑制剂
如果你从未听说过立普 妥或者它与辉瑞公司之间的 关系，这可以理解。
立普妥 与
万艾可
2004年销售额
101亿美元
25亿美元 万艾可 立普妥
请看辉瑞公司怎样使降 血脂药立普妥成为有史 以来最畅销的药品
西立伐他汀
• 2001年 西立伐他汀（Cerivastatin）在美国市 场被收回。过去的市场调查发现，服用西立 伐他汀的患者中已经报道有52位死亡，大部 分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭。如果患 者混合服用苯氧酸制剂（吉非贝齐）等则危 险几率上升。
分子的确定和选择，靶分子的优化，先导 化合物的发现和先导化合物的优化。
靶分子的确定和选择
• 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作， • 影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的
疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。 • 近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的
发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆 和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。
• 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
现代新药开发，一条漫长的通路
充分研究
100-300患 者研究(II期)
探索研究
临床数据 分析
注册
大量候选
药物的合 健康志愿者研 成
究I期
候选药物测试310,000患者 (III期)
制剂开发
发现
项目组 与计划
化合物 合成
筛选
候选化 合物
动物 安全 性研
究 早期 案例 性研
究
100 开发方法
R&D之路，谁能走到最后？
数以百万计筛选药物
临床前药理学
临床前安全性 临床药理学与安全性
研究
开发
1 -2 产品
0
想法
I期
II期
5
11 - 15 Years
III期
10
15
药物
新药的研究
• 新药的研究实际上是新药发现的过程。 • 通常新药的发现分为四个主要的阶段：靶
• 为两部分：前期开发、后期开发。
前期开发
• 工业化制备及工艺研究 • 临床前的药物评价 • 向药品评审部门提出申请 • 选择性的I期临床研究和早期的II期临床研
究
后期开发
• 后期开发研究的主要内容是新药的临床研究 • 通常在我国临床研究分I-Ⅲ期，各期研究所解决
的问题不同。
– I期临床研究是在健康志愿者身上进行的临床试验，主 要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中 的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。
• 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开 的进一步研究，
• 对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定 的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、 化学稳定性以及对代谢的稳定性，
• 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
新药的开发阶段
• 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和 市场化之间的重要过程。
靶分子的优化
• 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合 强度以及所产生的功能等进行的研究。
• 通过研究要弄清楚酶(或受体)和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之 间的活性差别。
• 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量 筛选。
– 洛沙坦、依普沙坦
• 治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂
– 丁丙诺啡、布托啡诺
• 中枢镇痛的阿片受体激动剂
– 阿芬他尼
• a-受体激动剂
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献 • 肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型 • 多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型 • 阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型 • 组胺受体H1、H2、H3亚型 • 5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计与开发概述
• 新药的概念 • 新药研究和开发的过程、特点
新药的概念
• 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适 应症的药品，规定按照新药申请进行申报。
• 在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体 （New Chemical Entity）（ NCE ）
• 专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规 定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予 一种实施其发明创造的专有权。
• 我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新 型专利和外观设计专利。
• 规定发明专利权的保护期限为20年，实用新型专 利权和外观设计专利权的保护期限为10年，均自 申请日起计算。
新药研发的描述
“这就相当于雇用数千名艺术系的学生， 对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一 日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。
“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物 研发真像在烧钱”
的确，药物研究可能是全球商业领域中效 率最低下的。药物研究项目 96% 都以失败而 告终。可见成功的机率实在微乎其微。
– Ⅱ期临床研究是在病人身上进行的临床试验，主要是 确定试验药品的药效学作用性。
– Ⅲ期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩 大新药的药效研究的临床试验。
新药研究和开发中的 几个关键性问题
• 药物合成及工艺研究 • 药品质量和质量标准 • 知识产权和专利 • 药物的命名
药物合成及工艺研究
• 新药研究和开发中，化学合成工作是重要 的内容之一。在新药的发现初期，必须设 计合适的合成路线来合成化合物以供药理 学筛选，在药物进入临床前和临床研究阶 段时，需要提供实验用样品，同时还必须 进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生 产做好过渡准备。
先导化合物的寻找和发现
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活 性的化合物，可进一步优化而得到供临床应用的药物。
• 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础 上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有 较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。
先导化合物的优化
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密 切相关
药物的药效学时相
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
三、理化性质对药效的影响
• 决定药物活性的因素之一是其到达作用部 位的浓度
– 必须通过生物膜转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定
• 对非特异性结构药物，其活性主要受理化 性质的影响
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物， 是先导化合物的深入和发展
– 系列设计
先导化合物
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的 具有一些生物活性的化合物，可进一步优 化而得到供临床应用的药物。
第二节 新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药设计的研究方法
• 先导化合物的发现（Lead Generation）
– 寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍生化
• 先导化合物优化（Lead Optimization）
四、药物立体结构对药效的影响
• 药物结构中官能团的距离对药效的影响 • 几何异构 • 光学异构 • 构象异构
1.药物结构中官能团的距离对药效的影响
2.几何异构
• 产生
– 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋 转受到限制。
• 工艺研究的根本原则是：以最小的消耗， 获得最大的效益，但产生最少的污染。
药品质量和质量标准
• 新药研究和开发过程中，药物的质量是衡 量药物品质的一个重要标准。评定药物质 量主要须考虑以下两个方面： 1．药物的疗效和毒副作用2．药物的纯度
• 各个国家为确保药物质量，均制订了各自 的药品质量标准
知识产权和专利
新药研究和开发的过程
• 药物的研究和开发大致可以分为两个阶段：研究和 开发。这两个阶段在技术研究方面有很多的重叠， 但仍各有侧重。研究阶段强调学术和技术意义，开 发阶段则强调市场价值和经济意义。
• 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子， 也称为新化学实体并通过研究，使其尽可能成为上 市药物；
• 药物或拟似天然的底物产生效应 • 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的活性
一、药物作用的生物靶点
• 定义：与药物结合 的受体生物大分子 现通称为药物作 用的生物靶点
靶点的种类
• 受体 •酶 • 离子通道 • 核酸
– 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
已发现的药物靶点
• 总数近450个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
3. 以离子通道为靶点
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断 运动、传输信息，构成了生命过程的重要 组成部分
• 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出 细胞的量，进而调节相应的生理功能
• 用于疾病的治疗
4. 以核酸为靶点
• 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达 失调和细胞无限增殖所引起的
• 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义 技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增 殖
HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型
2. 以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和 调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶 促反应产物的浓度而发挥其药理作用
酶抑制剂
• 在现有的治疗药物中占有很重要的地位 • 目前世界上销售量最大的20个药物中有近
一半为酶抑制剂
如果你从未听说过立普 妥或者它与辉瑞公司之间的 关系，这可以理解。
立普妥 与
万艾可
2004年销售额
101亿美元
25亿美元 万艾可 立普妥
请看辉瑞公司怎样使降 血脂药立普妥成为有史 以来最畅销的药品
西立伐他汀
• 2001年 西立伐他汀（Cerivastatin）在美国市 场被收回。过去的市场调查发现，服用西立 伐他汀的患者中已经报道有52位死亡，大部 分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭。如果患 者混合服用苯氧酸制剂（吉非贝齐）等则危 险几率上升。
分子的确定和选择，靶分子的优化，先导 化合物的发现和先导化合物的优化。
靶分子的确定和选择
• 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作， • 影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的
疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。 • 近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的
发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆 和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。
• 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
现代新药开发，一条漫长的通路
充分研究
100-300患 者研究(II期)
探索研究
临床数据 分析
注册
大量候选
药物的合 健康志愿者研 成
究I期
候选药物测试310,000患者 (III期)
制剂开发
发现
项目组 与计划
化合物 合成
筛选
候选化 合物
动物 安全 性研
究 早期 案例 性研
究
100 开发方法
R&D之路，谁能走到最后？
数以百万计筛选药物
临床前药理学
临床前安全性 临床药理学与安全性
研究
开发
1 -2 产品
0
想法
I期
II期
5
11 - 15 Years
III期
10
15
药物
新药的研究
• 新药的研究实际上是新药发现的过程。 • 通常新药的发现分为四个主要的阶段：靶
• 为两部分：前期开发、后期开发。
前期开发
• 工业化制备及工艺研究 • 临床前的药物评价 • 向药品评审部门提出申请 • 选择性的I期临床研究和早期的II期临床研
究
后期开发
• 后期开发研究的主要内容是新药的临床研究 • 通常在我国临床研究分I-Ⅲ期，各期研究所解决
的问题不同。
– I期临床研究是在健康志愿者身上进行的临床试验，主 要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中 的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。
• 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开 的进一步研究，
• 对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定 的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、 化学稳定性以及对代谢的稳定性，
• 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
新药的开发阶段
• 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和 市场化之间的重要过程。
靶分子的优化
• 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合 强度以及所产生的功能等进行的研究。
• 通过研究要弄清楚酶(或受体)和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之 间的活性差别。
• 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量 筛选。
– 洛沙坦、依普沙坦
• 治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂
– 丁丙诺啡、布托啡诺
• 中枢镇痛的阿片受体激动剂
– 阿芬他尼
• a-受体激动剂
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献 • 肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型 • 多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型 • 阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型 • 组胺受体H1、H2、H3亚型 • 5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计与开发概述
• 新药的概念 • 新药研究和开发的过程、特点
新药的概念
• 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适 应症的药品，规定按照新药申请进行申报。
• 在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体 （New Chemical Entity）（ NCE ）
• 专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规 定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予 一种实施其发明创造的专有权。
• 我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新 型专利和外观设计专利。
• 规定发明专利权的保护期限为20年，实用新型专 利权和外观设计专利权的保护期限为10年，均自 申请日起计算。
新药研发的描述
“这就相当于雇用数千名艺术系的学生， 对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一 日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。
“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物 研发真像在烧钱”
的确，药物研究可能是全球商业领域中效 率最低下的。药物研究项目 96% 都以失败而 告终。可见成功的机率实在微乎其微。
– Ⅱ期临床研究是在病人身上进行的临床试验，主要是 确定试验药品的药效学作用性。
– Ⅲ期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩 大新药的药效研究的临床试验。
新药研究和开发中的 几个关键性问题
• 药物合成及工艺研究 • 药品质量和质量标准 • 知识产权和专利 • 药物的命名
药物合成及工艺研究
• 新药研究和开发中，化学合成工作是重要 的内容之一。在新药的发现初期，必须设 计合适的合成路线来合成化合物以供药理 学筛选，在药物进入临床前和临床研究阶 段时，需要提供实验用样品，同时还必须 进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生 产做好过渡准备。
先导化合物的寻找和发现
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活 性的化合物，可进一步优化而得到供临床应用的药物。
• 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础 上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有 较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。
先导化合物的优化
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密 切相关
药物的药效学时相
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
三、理化性质对药效的影响
• 决定药物活性的因素之一是其到达作用部 位的浓度
– 必须通过生物膜转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定
• 对非特异性结构药物，其活性主要受理化 性质的影响
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物， 是先导化合物的深入和发展
– 系列设计
先导化合物
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的 具有一些生物活性的化合物，可进一步优 化而得到供临床应用的药物。
第二节 新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药设计的研究方法
• 先导化合物的发现（Lead Generation）
– 寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍生化
• 先导化合物优化（Lead Optimization）