理解临床试验随机化

中央随机系统
中央随机系统

定义


中央随机化（Centralized randomization）是指在多中心临床试验 中，为了实现盲法，排除人为或者其他未知因素对研究结果产生 偏差影响而采用的一种由计算机系统中央控制动态区组随机方法 来实现的一种科研设计方法。 中央随机化系统是指在多中心临床试验中，各协作医院的随机化 分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，各 个协作医院通过交互式语音应答系统进行联系和操作，这种基于 电话或者计算机网络的随机化系统被称为中央随机化系统。
一些术语



施加因素，或处理因素（treatment）：通常指由外界施加于受 试对象的因素，包括生物的、化学的、物理的或内外环境的。 非处理因素（nontreatment）： 在医学实验中除了人为设臵的 处理因素外,还存在着大量的非处理因素,如动物试验品种、来源、 体重、性别等;临床试验中的受试者病情、病程、环境和心理作 用等。 混杂因素（confounding factor）：混杂因素亦称混杂因子或外来 因素，是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组 中分布不匀，可以歪曲（掩盖或夸大）因素与疾病之间真正联 系的因素。 协变量（covariate） ：在实验的设计中，协变量是一个独立变 量（解释变量），不为实验者所操纵，但仍影响实验结果。 协变量在心理学、行为科学中，是指与因变量有线性相关并在 探讨自变量与因变量关系时通过统计技术加以控制的变量。常 用的协变量包括因变量的前测分数、人口统计学指标以及与因 变量明显不同的个人特征等。
对照
对照药的选择 对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴 性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验， 阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。 新药上市后为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其 他药物的优势，可选择特定的适应症和选择对这种适应 症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同 家族但具有类似作用的药物)作为对照。 对照分组的英文术语为Arm。

随机

概念


随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。在科研设 计中，随机化方法包括两种形式。 第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中 选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体 都有同样的机会被选择作为研究对象。 第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽 样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进 入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。 使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被 测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减 少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。

我们以区组长度4为例：
1. 2.
3. 4.
一个区组内的4个研究对象可以有6种排列方式：1. AABB, 2. ABAB, 3. ABBA, 4. BAAB, 5. BABA, 6. BBAA 确定好所有的排列形式后，接下来需要将6个区组随机排列。我们可以用 各种方式（如SPSS、Excel、SAS等）产生一串随机数字，比如： 92591264823981721367278057575098834352688429029…… 因为只有6种排列方式，因此可以只选择1-6之间的数字， 25126423121362555343526422…… 按照上述随机数字排列区组。当然，也可以采用其它方法随机排列区 组。 至此，区组随机化就完成了，两组人数完全相等。
随机

区组随机化

定义：将所有受试者按进入试验的时间顺序等比例的划分 为 n 个分组，每个区组内的人数（区组长度）是组数的偶 数倍，再分别将每个区组内的受试者进行完全随机分配。

优点：保证随机分组后各组例数均衡，并保证在试验阶段 进行期中分析时，各组例数亦保持均衡。
随机

区组随机化实例


所谓区组 (Block)，我们可以把它想象成一些格子。在分配研究对象时，先 将研究对象装在这些格子中，再随机分配，并可以保证每个格子中的干预 组（A）和对照组（B）的研究对象数量完全相等。 区组随机化时，要先设定区组长度，即一个区组内要装多少个研究对象。 区组长度至少是研究组数的2倍，建议区组长度设臵为4-10。如只有两组时， 区组长度可以是4、6、8……


随机

分层随机化例子



假设一项RCT拟评价某干预措施对某疾病预后的影响，研究者已 知该疾病的预后在男性和女性之间差别较大，女性的预后更差。 因此，在研究分组时，研究者非常关心试验组和对照组之间的性 别比例是否可比。 拟定随机分组方案时，考虑将研究对象先按性别分组；再在男性 和女性中，按照年龄分组。分组后，将有4个亚组：①年龄<18岁 的男性、②年龄≥18岁的男性、③年龄<18岁的女性、④年龄≥18 岁的女性。 在这4个亚组中，将研究对象随机分为试验组和对照组。最后， 将所有的试验组和对照组合并，形成新的试验组和对照组。 至此，分层随机分组方案就完成了。如果4个亚组内的随机分组 方式为区组随机化，那么整个研究的分组方案就是分层区组随机 化。
理解临床试验随机化与盲法
Jerry 2012/7/5
随机对照试验（RCT）


随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一 种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检 测的手段，特别常用于医学，生物学，农学。 随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组， 对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。 具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能 出现的各种偏倚，平衡混杂因素（或叫非处理因素， 或协变量），提高统计学检验的有效性等诸多优点， 被公认为是评价干预措施的金标准。
RCT的设计原则和方法

对照 control 随机 randomization 盲法 blinding
对照
设立对照组的意义 临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对 照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是 非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。

对照试验的类型
区组随机化示意图
随机

分层随机化

定义：按事先确定的重要预后因素或非处理因素将所有受 试者分为 n 层，让后将每层内受试者进行完全随机分配。 优点：保证在分组结束时分层因素在各组内的分布均衡。 注意点：分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人 数过少，不利于统计分析，因此一般最多分三层。在多中 心研究时，病人常按研究中心进行分层。这样可减少各中 心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。
这里把亚组当作ARM了，并且未标识出区组号。
随机号模型

胡总设计的模型
随机号 非空 分层号 区组号 治疗组编号 非空 随机顺序号 （不是原始导入的，是随机时赋值的，表示是第几个随机的）
序列号 非空

这个比前面的更合理，亚组（分层因素）单独列了出 来，没有和对照组（Arm）一概而论 某些以中心为分层因素的试验，由于中心数量不定， 层数不好确定，是否可以在上面中加一个中心号的列。 公司的项目如有随机号表，可以收集分析下。
分层随机化例子
随机化实施手段

信封法

随机方案编写好后，我们最常用的一种方法是使用信封进 行方案隐藏。以前使用的普通信封是“按顺序编码、不透 光、密封的信封”，即将每个分组方案装入一个不透光的 信封，信封外面写上编码，密封后交给研究者，待有研究 对象进入研究时，如果符合入选标准和排除标准，给病人 编号，再打开相应编号的信封，按信封内的分组方案进行 干预。每个研究对象所接受的治疗方案由生成的随机序列 决定。

目的：缩短试验周期、提高临床试验效率，节省药物

种类

交互式语音响应（应答）系统（Interactive Voice Response System，IVRS） 交互式网络响应（应答）系统（ Interactive Web Response System，IVRS ）
中央随机系统

核心功能


部署架构

独立部署的SAAS平台（多项目公用一个db和app，无须为 每个项目单独部署）。

应用场景

单独使用 与wetrial对接（浅层面对接或深度集成） 与第三方系统（edc）对接

技术应用

SSO 开放API 分布式事件
盲法
盲法原则的意义 在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分 配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为 盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告。盲法是为了有 效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。 盲法的种类




单盲法：指医护人员不设盲，病人设盲，即试验药与对照药外观虽 有区别但病人不知哪种为试验药哪种为对照药。单盲法由于药物外 观有区别，医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏倚 (Bias)。 双盲法：前提是能够获得外观与气味等均无区别的A与B两种药，医 护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。 双盲双模拟法：用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法改变 时，可制备二种外观或气味分别与A或B相同的安慰剂，分组服药时， 服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服 用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药，且外观与气味均无不同， 病人与临床医生均无法区别。

目的

随机≠随便

病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符 合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效
随机