甾体化合物结构修饰
甾体化合物的生物转化
O
O
孕酮
根霉菌
O HO
O
11-羟基孕酮
O
HO
OH
O
皮质醇
O OH
O
OH
O
皮质酮
内容
1、概述 2、酶催化和微生物催化的反应类型 3、甾体生物转化的主要反应 4、代表性实例 5、结束语
1、 概述
生物转化（Biotransformation）是指利用生物体系以及它们所 产 生 的 酶 对 外 源 化 合 物 （ exogenous substrate, foreign substrate, xenobiotics compound）进行结构修饰而获得有价 值产物的生理生化反应，其本质是利用生物体系本身所产生的酶对 外源化合物进行酶促催化反应。生物转化具有反应选择性强（位置 选择性 regio-selectivity 和立体选择性 stereo-selectivity）、 高效率、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染、后处理简单 等优点 。迄今，在生物转化研究领域已取得了很大的进展。生物 转化不仅应用于有机合成的研究中，而且还应用于植物次生代谢产 物的结构修饰、活性先导化合物的寻找及药物构效关系的探索等研 究中，被称为“绿色化学，green chemistry”，用于药物开发、 环境净化等科学领域，有着重要的理论意义及实际应用价值。
COOH O -呋喃甲酸
(4)
OH
O
C
C
H
乙酸杆菌属
OH
O
环戊酮
(5)
CH3
CHO
CH3 假单孢菌
CHO
OH
OH
4-羟 基苯 甲 醛
(6)
CH3
COOH
甾体皂甙元A环结构修饰反应研究
１ 引 言
甾体化 学 （ ｔｏｄｌ ｈｍｓｙ 是 以 甾族 化合 物 Ｓｅ ｉａ Ｃ ｅ ｉｒ） ｒ ｔ
（ ｔｏ ） Ｓ ｒ ｄ 为其研究对象的一门比较古老而又不断发 ｅｉ 展的科学 ，甾族化合物是广泛存在于生物体组织内
舯
驴 Ｈ
胆甾酸 ）
。 ０Ｈ ￡Ｉ ＣＨ
的一类重要的天然有机化合物 ，甾醇 ，胆汁酸，许
位 引入 双 键 。 它是 一 种 在 甾体 环 上 快 速 引 入 双键 的 方 法之 一 。
关
键
词： 甾体 皂 甙 元 ； 饰 ； 成 ； 代 ； 环 修 合 溴 开
中图分类号 ： ５—３ ３ Ｑ —３
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ：６２—４５ （０ ８ ０ ０ ３ １７ ５ ０ ２ ０ ）５— ０ ４一ｏ ２
・
３ ４・
甾体基本知识
讲座一 雄性激素
male sex hormone/androgen
10.02.2021
实用文档
甾体基本知识
一、甾体化学简介 二、甾体激素
三、 雄性激素和蛋白同化激素
四、雌性激素 五、孕激素 六、肾上腺皮质激素
10.02.2021
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一、甾体化学简介
四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核
10.02.2021
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结构
12 13 17
11
1
C
10
16 D
15
2 A
9 B
8 14
3
5
7
4
6
10.02.2021
实用文档
雌甾烷 1 10
18 17
13
C
D
A
4 孕甾烷
1
B
7
21
20 18
13 17
19
C
D
10
A
B
雄甾烷 19
1 10
18 17
13
C
D
A
B
7
4
6
10.02.2021
实用文档
芳构酶
5α-二 氢 睾 酮
睾酮
O
O
H 17β-脱氢酶 O
17β-脱氢酶 O
HO
雌二醇
17β-脱 氢 酶 O
5α-还 原 酶
芳构酶
5α-雄甾二酮 O
△ 4-雄 烯 二 酮 HO
O
H 3α-脱 氢 酶
5α-还 原 酶 O
OH
HO 10.02.2021 H
O H 实用文档
3α-脱 氢 酶 HO
几种甾体类天然产物的结构修饰及其生物活性研究
几种甾体类天然产物的结构修饰及其生物活性研究甾体类化合物广泛分布于自然界中,并参与许多生命过程,在现代医药领域
内扮演着重要的角色。
目前,一些具有独特生理功能甾体类化合物,尤其是抗肿瘤、抗癌甾体化合物的发现将甾体化学的研究推向了一个新的阶段。
通过对已有甾体化合物的结构修饰,进而筛选得到结构新,活性好的甾体化合物成为筛选新药的
重要途径之一。
本文主要利用甾体骨架的特殊性,对几种天然甾体化合物进行了结构改造修饰。
通过调整原料与盐酸羟胺的投料比对黄体酮进行了肟化,得到了3,20-二酮
肟结构的甾体,并对其两种异构体进行了分离。
重点以豆甾醇、胆甾醇、薯蓣皂苷元为原料,经过乙酰化、烯丙基氧化、水解三步得到了4-烯-7-羰基结构的甾
体化合物,同时在水解一步,得到了脱水产物3,5-二烯-7-酮结构的甾体。
本文总共得到了15个甾体类化合物,通过IR、1~H NMR、(13)~C NMR、MS
等现代波谱学方法确定了化合物的结构。
对合成出的化合物运用生长速率法进行了抗苹果炭疽(Colletotrichum gloeosporioides)、番茄灰霉(Botrytis cinerea)、棉花枯萎(Fusarium graminearum)和小麦赤霉(Fusarium oXysporum f . s p. vasinfectum)活性的考察,结果表明XJ-2、XJ-4、XJ-11、XJ-13、XJ-14
的抑菌率都超过了50%,其中XJ-14对苹果炭疽的抑制活性达到了90.2%。
种子萌发法对这些化合物的化感活性进行了测试,结果发现,化合物XJ-6、XJ-8对萝卜种子的萌发具有抑制作用,对莴苣种子的萌发具有促进作用。
甾体药物练习试卷1(题后含答案及解析)
甾体药物练习试卷1(题后含答案及解析)题型有：1. A1型题 2. X型题1．化学结构中有11β-(4-二甲氨基苯基)的药物是A．醋酸氢化可的松B．炔诺酮C．米非司酮D．丙酸睾酮E．醋酸甲地孕酮正确答案：C 涉及知识点：甾体药物2．睾酮结构修饰成口服有效且保持其雄激素活性的方法是A．将17β-羟基修饰成醚B．引入17α-甲基C．将17β-羟基修饰成酯D．引入17α-乙炔基E．将17β-羟基氧化为羰基正确答案：C 涉及知识点：甾体药物3．在具有较强抗炎作用的氢化可的松的化学结构中，哪个位置上引入双键可使抗炎作用增强，副作用减少A．5位B．7位C．11位D．1位E．15位正确答案：D 涉及知识点：甾体药物4．下列不能口服的激素类药物是A．炔雌醇B．己烯雌酚C．炔诺酮D．左炔诺孕酮E．雌二醇正确答案：E 涉及知识点：甾体药物5．甾体药物分类为A．雄激素，雌激素，抗雌激素，孕激素，抗孕激素，肾上腺皮质激素B．雄激素及蛋白同化激素，抗雄激素，雌激素，孕激素及避孕药，肾上腺皮质激素C．雄激素及蛋白同化激素，雌性激素及抗雌激素，孕激素及抗孕激素，肾上腺皮质激素D．雄激素及蛋白同化激素，雌性激素，孕激素，甾体避孕药及抗孕激素，糖皮质激素及盐皮质激素E．雄激素及蛋白同化激素，雌性激素，孕激素，甾体避孕药及抗孕激素，肾上腺皮质激素正确答案：E 涉及知识点：甾体药物6．以下哪个是米非司酮的化学结构特征A．11位为羟基，17α位为丙炔基B．11位为羰基，17α位为丙炔基C．11β位为4-二甲氨基苯基，17α-乙炔基D．11β-羟基，17α-乙炔基E．11β-4-二甲氨基苯基，17α-丙炔基正确答案：E 涉及知识点：甾体药物7．下列哪个是黄体酮的化学名A．17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯B．17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮C．D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮D．11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-雌甾-4，9-二烯-3-酮E．孕甾-4-烯-3，20-二酮正确答案：E 涉及知识点：甾体药物8．化学名为17β-羟基-19-去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮的药物名称是A．雌二醇B．炔雌醇C．炔诺酮D．黄体酮E．双炔失碳酯正确答案：C 涉及知识点：甾体药物9．下列在化学结构中11位无羟基的是A．醋酸氢化可的松B．醋酸氢化泼尼松C．醋酸氟轻松D．醋酸地塞米松E．醋酸甲羟孕酮正确答案：E 涉及知识点：甾体药物10．醋酸地塞米松不含有下列哪项结构A．含有△1，△4两个双键B．含有11β，17α，21-三个羟基C．含有16α-甲基D．含有6α，9α-二氟E．21-羟基形成醋酸酯正确答案：D 涉及知识点：甾体药物11．下列对黄体酮的叙述不正确的是A．属于孕激素类B．结构中4位和5位间有双键C．结构中11位有4-二甲氨基苯基取代D．可与高铁离子络合显色E．结构中3位有羰基正确答案：C 涉及知识点：甾体药物12．外用治疗各种皮肤病的肾上腺皮质激素药物是A．醋酸地塞米松B．醛酸泼尼松龙C．醋酸氟轻松D．醋酸氢化可的松E．醋酸可的松正确答案：C 涉及知识点：甾体药物13．以下叙述哪个与左炔诺孕酮不符A．结构中C-17位有α-乙炔基B．结构中13位为甲基C．结构中13位为乙基D．结构中3位有羰基E．结构中4位和5位间有双键正确答案：B 涉及知识点：甾体药物14．下列不能使皮质激素的抗炎作用提高的结构变化是A．6α位、9α位引入氟B．16α位引入羟基C．16α位引入甲基D．21位羟基变为醋酸酯E．1，2位引入双键正确答案：D 涉及知识点：甾体药物15．有11β-(4-二甲氨基苯基)的化学结构的药物是A．醋酸甲地孕酮B．丙酸睾酮C．醋酸可的松D．炔诺酮E．米非司酮正确答案：E 涉及知识点：甾体药物16．米非司酮的化学结构中不含有下列哪项A．结构中含雌甾烷母核B．17-位含α-乙炔基C．含9、10双键D．含有二甲氨基苯基E．含11β，17β-二羟基正确答案：E 涉及知识点：甾体药物17．下列为睾酮的长效衍生物是A．非那雄胺B．甲睾酮C．苯丙酸诺龙D．丙酸睾酮E．达那唑正确答案：D 涉及知识点：甾体药物18．化学名为17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮的药物是A．双炔失碳酯B．雌二醇C．炔雌醇D．炔诺酮E．黄体酮正确答案：D 涉及知识点：甾体药物19．下列哪个药物为睾酮的长效衍生物A．苯丙酸诺龙B．替勃龙C．丙酸睾酮D．达那唑E．羟甲烯龙正确答案：C 涉及知识点：甾体药物20．睾酮口服无效，结构修饰后口服有效，其方法为A．将17β羟基酯化B．将17β羟基氧化为羰基C．引入17α-甲基D．将17β羟基修饰为醚E．引入17α-乙炔基正确答案：C 涉及知识点：甾体药物21．下列药物中属于孕激素的是A．苯丙酸诺龙B．炔诺酮C．地塞米松D．达那唑E．米非司酮正确答案：B 涉及知识点：甾体药物22．下列激素类药物中不能口服的是A．雌二醇B．炔雌醇C．己烯雌酚D．炔诺酮E．左炔诺孕酮正确答案：A 涉及知识点：甾体药物23．下列药物中其反式异构体有效，顺式异构体无效的是A．双炔失碳酯B．己烯雌酚C．替勃龙D．米非司酮E．左炔诺孕酮正确答案：B 涉及知识点：甾体药物24．下列药物结构中20位具有甲基酮结构的是A．黄体酮B．炔诺酮C．甲睾酮D．苯丙酸诺龙E．雌二醇正确答案：A 涉及知识点：甾体药物25．睾丸素在17α位增加一个甲基，其设计目的是A．蛋白同化作用增强B．增强脂溶性，有利吸收C．可以口服D．雄激素作用增强E．雄激素作用降低正确答案：C 涉及知识点：甾体药物26．下列哪条叙述是正确的A．苯丙酸诺龙在临床上可代替甲基睾酮的应用B．丙酸睾酮的作用强于睾酮C．炔雌醇与醋酸甲地孕酮配伍为口服避孕药D．醋酸泼尼松龙是醋酸可的松的1，2-位脱氢产物E．炔雌醇的母体属于雄甾烷类正确答案：C 涉及知识点：甾体药物27．雌二醇的化学名是A．3-羟基雌甾1，3，5(10)-三烯-17-酮B．雌甾-1，3，5-三烯-3，17β-二醇C．雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇D．雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇-17-三醇E．雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇正确答案：B 涉及知识点：甾体药物28．下列叙述中哪项与醋酸甲羟孕酮不符A．6-位有双键B．17α-位有-乙酰氧基C．为较强的避孕药D．皮下注射，孕激素活性为黄体酮的20-30倍E．肌注一次150mg可避孕3个月正确答案：A 涉及知识点：甾体药物29．具有下列结构式的药物为A．达那唑B．非那雄胺C．氟他胺D．米非司酮E．来曲唑正确答案：B 涉及知识点：甾体药物30．下列叙述为正确的是A．炔雌醇属于雄甾烷类B．苯丙酸诺龙在临床上可代替甲基睾酮的应用C．丙酸睾酮针剂为长效制剂D．雌二醇与醋酸甲地孕酮配伍为口服避孕药E．醋酸泼尼松是醋酸可的松的1，2-位脱氢产物正确答案：C 涉及知识点：甾体药物31．化学名为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮的药物是A．甲睾酮B．己烯雌酚C．地塞米松D．雌二醇E．黄体酮正确答案：A 涉及知识点：甾体药物32．具有α-羟基酮结构可与碱性酒石酸铜作用生成有色沉淀的药物为A．黄体酮B．雌二醇C．丙酸睾酮D．醋酸地塞米松E．左炔诺孕酮正确答案：D 涉及知识点：甾体药物33．醋酸地塞米松的化学名是A．11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯B．17α，21-二羟基孕甾二1，4-二烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯C．6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯D．6-甲基-17α-羟基-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯E．16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯正确答案：E 涉及知识点：甾体药物34．黄体酮与下列哪条叙述不符A．母体结构属孕甾烷B．C3，C20二酮与亚硝酰铁氰化钠反应显紫色C．与盐酸羟胺生成二肟D．与异烟肼反应生成淡黄色固体E．母体结构是孕甾-4-烯正确答案：B 涉及知识点：甾体药物35．睾酮做成丙酸睾酮A．提高了蛋白同化作用B．提高了雄激素的作用C．延长了作用时间D．降低了睾酮的副作用E．是电子等排的置换正确答案：C 涉及知识点：甾体药物36．下列叙述与炔诺酮不符的是A．与雌激素类药物配伍用作口服避孕药B．结构有α-甲基酮，可与高铁离子络合C．为孕激素类药物D．结构中有羰基，可与盐酸羟胺生成肟E．结构中有一C≡CH基，遇硝酸银产生白色沉淀正确答案：B 涉及知识点：甾体药物37．下列叙述中哪项与左炔诺孕酮不符A．结构中13-位为乙基B．结构中17-位有α-乙炔基C．母体结构属雄甾烷类D．为光学活性体，具左旋光性E．孕激素活性约为炔诺酮的100倍，有一定程度的雄激素作用正确答案：C 涉及知识点：甾体药物38．下列与炔雌醇叙述不符的是A．与炔诺酮或甲地孕酮制成口服避孕片B．可溶于氢氧化钠水溶液中C．乙醇溶液遇硝酸银产生白色沉淀D．3-羟基醚化成为口服及注射的长效雌激素E．17-乙酰氧基可水解生成乙酸正确答案：E 涉及知识点：甾体药物39．具有较强抗炎作用的甾体药物化学结构中，具有可使抗炎作用增加，副作用减少的双键应在A．11位B．1位C．15位D．5位E．7位正确答案：B 涉及知识点：甾体药物40．以下哪个药物与碱性酒石酸铜作用生成氧化亚铜橙红色沉淀A．苯丙酸诺龙B．醋酸地塞米松C．黄体酮D．雌二醇E．达那唑正确答案：B 涉及知识点：甾体药物41．醋酸甲地孕酮与下列叙述中哪项不符A．含有△4，△6两个双键B．含有6α-甲基C．口服的活性为黄体酮的75倍D．与雌激素类药物配伍为口服避孕药E．注射给药的活性为黄体酮的50倍正确答案：B 涉及知识点：甾体药物42．黄体酮的化学名是A．11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-雌甾-4，9-二烯-3-酮B．孕甾-4-烯-3，20-二酮C．17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯D．17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮E．D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮正确答案：B 涉及知识点：甾体药物43．甾体母核中的手性碳原子为A．C5，C7，C8，C9，C10，C13B．C5，C8，C9，C10，C13，C14C．C5，C6，C8，C9，C13，C14D．C5，C8，C9，C10，C13，C17E．C5，C8，C11，C13，C14，C17正确答案：B 涉及知识点：甾体药物44．具有抗雄激作用的药物为A．苯丙酸诺龙B．达那唑C．非那雄胺D．氟他胺E．米非司酮正确答案：C,D 涉及知识点：甾体药物45．雄激素的结构特征为A．雄甾骨架B．19-去甲基C．17β羟基或17-羰基D．21-羟基E．3-羰基正确答案：A,C,E 涉及知识点：甾体药物46．下列哪些为能与硝酸银反应生成白色沉淀的药物A．苯丙酸诺龙B．炔诺酮C．醋酸地塞米松D．炔雌醇E．米非司酮正确答案：B,D 涉及知识点：甾体药物47．下列具有α-羟基酮特征反应的药物为A．醋酸氢化可的松B．醋酸地塞米松C．黄体酮D．醋酸泼尼松龙E．炔诺酮正确答案：A,B,D 涉及知识点：甾体药物48．具有孕甾烷骨架的孕激素为A．炔诺酮B．醋酸甲地孕酮C．左炔诺孕酮D．黄体酮E．米非司酮正确答案：B,D 涉及知识点：甾体药物49．甾体药物依母核结构可分为A．雌甾烷类B．肾上腺皮质激素C．孕甾烷类D．雄甾烷类E．性激素正确答案：A,C,D 涉及知识点：甾体药物50．具有雌激素作用的药物为A．雌二醇B．己烯雌酚C．炔诺酮D．炔雌醇E．达那唑正确答案：A,B,D 涉及知识点：甾体药物51．下列哪些药物具雄甾烷骨架A．醋酸氟轻松B．地塞米松C．丙酸睾酮D．甲睾酮E．醋酸曲安奈德正确答案：C,D 涉及知识点：甾体药物52．雌激素的结构特征是A．19-去甲基B．19-甲基C．21-羟基D．3-羰基E．A环芳构化正确答案：A,E 涉及知识点：甾体药物53．甾类药物按其结构特点可分为哪些类A．性渐素B．肾上腺皮质激素C．雄甾烷类D．雌甾烷类E．孕甾烷类正确答案：C,D,E 涉及知识点：甾体药物54．以下哪些结构部位改变可增强氢化可的松的抗炎活性A．引入1，2-双键B．引入9α-氟C．引入16α-甲基D．引入6α-氟E．19去甲基正确答案：A,B,C,D 涉及知识点：甾体药物55．下列哪些药物具孕甾烷骨架A．雌二醇B．甲睾酮C．黄体酮D．醋酸氢化可的松E．苯丙酸诺龙正确答案：C,D 涉及知识点：甾体药物56．修饰雌二醇为长效或口服药物的方法是A．19-去甲基B．17β-羟基氧化为羰基C．将3-羟基酯化D．将17β-羟基酯化E．引入17α-乙炔基正确答案：C,D,E 涉及知识点：甾体药物57．糖皮质激素类的结构特征为A．3β-羟基B．孕甾烷母核C．17α-羟基D．21-羟基E．11β-羟基或11-羰基正确答案：B,C,D,E 涉及知识点：甾体药物58．对糖皮质激素分子结构中哪些部位进行修饰，可使活性增强A．C-1位引入双键B．C-6位引入氟原子C．C-9位引入α-氟原子D．C－16位引入甲基或羟基E．C-11位引入二甲氨基苯基正确答案：A,B,C,D 涉及知识点：甾体药物。
3-三氯乙酰孕烯醇酮-20-缩氨硫腙、甾体香豆素化合物的合成与抗肿瘤活性研究
3-三氯乙酰孕烯醇酮-20-缩氨硫腙、甾体香豆素化合物的合成与抗肿瘤活性研究甾体化合物是一类广泛存在于自然界和生物体组织内的天然有机化合物。
这类化合物具有良好的生理活性,既可以从天然产物中分离提纯获得,也可以通过合成得到。
甾体化合物的相关研究与应用在药物化学领域十分广泛。
在研究中,可以用不同的方法或手段提取与合成所需的目标化合物,比如通过氧化、还原、缩合等反应进行结构修饰改造,并引入含氮基团、杂环基团等活性基团的方法以获得生物活性更好的目标化合物。
自20世纪50年代以来,甾体类药物的研究逐渐受到医药研究者的关注和重视。
在相关的研究过程中,取得了一些成果,如雌莫斯丁磷酸钠、依西美坦、醋酸阿比特龙和2-甲氧雌二醇等成为临床上的抗癌药物。
因此,对甾体化合物进行结构改造,在甾体抗癌药物中的应用具有重要意义。
文献表明香豆素化合物具有抗菌,抗氧化,抗肿瘤等生物活性。
由于香豆素化合物具有强荧光这一特性,因此在合成上常被作为荧光基团引入到各种荧光材料中。
然而,香豆素荧光材料也成为了一类重要的生物荧光成像的材料,并应用于细胞荧光成像、斑马鱼荧光成像、活体成像等荧光成像实验中。
课题组前期研究中,合成了一系列的甾体衍生物,也得到了活性很好的化合物。
其中甾体中引入含氮基团后,得到的甾体衍生物的生物活性会提高,如20-缩胺硫腙孕甾化合物具有良好的抗肿瘤活性,同时,3-三氯乙酰孕甾化合物效果也很好。
因此,在本研究中采用孕甾衍生物为原料,在3-位上引入三氯乙酰基,在20-位引入肟基、甲氧胺基或含取代基的缩氨硫脲基团,合成了3-三氯乙酰孕烯醇酮-20-缩胺硫腙化合物。
选用T24(人膀胱癌细胞株),SKOV3(人卵巢癌细胞株),A549(人肺腺癌细胞株),293T(人肾上皮细胞株)四种细胞株,对这些化合物进行了体外抗肿瘤活性测试,测试结果显示这类甾体衍生物对A549(人肺腺癌细胞株)具有一定的抗肿活性,但是对293T(人肾上皮细胞株)没有显示毒性。
第八章甾体激素类药物
O 炔孕酮
OH C CH
炔诺酮
OH C CH
O 异炔诺酮
O 炔诺孕酮
化学工业出版社
第八章 甾体激素药物类药物
第二节 甾体激素类药物
四、孕激素 （三）孕激素拮抗剂
也称为抗孕激素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受 精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕 的重要药物。
(CH 3)2N
O H CCCH 3 (CH 3)2N
化学工业出版社
第八章 甾体激素药物类药物
第二节 甾体激素类药物
二、雌激素和抗雌激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 代表药——炔雌醇
OH C CH
（1）结构：*C17
HO
（2）性质：Ar-OH
RC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag （3）作用：口服活性＞雌二醇10倍
与孕激素合用，抑制排卵，可避孕
第八章 甾体激素药物类药物
第二节 甾体激素类药物
三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物
（二）蛋白同化激素 1.蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代 谢，并促使肌肉发达，体重增加。
2.雄激素结构专属性强：C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化 作用增强。如下:
OCOCH2CH2C6H5
第二节 甾体激素类药物
二、雌激素和抗雌激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素
（3）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）
OH C CH
OH C CH
HO
炔 雌 醇
O 炔 雌 醚
化学工业出版社
第八章 甾体激素药物类药物
第二节 甾体激素类药物
二、雌激素和抗雌激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 （4）性质：Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色 （5）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等
甾类激素药物的生产
CH3 C O HO
Rhizopus Nigricans ATCC 62276
O
O
新月弯孢霉（Curvularoa lunata）能将 Reichstein S化合物（简称化合物S， Compound S）一步转化成氢化可的松
CH2OH C O
CH2OH HO
新月弯孢霉
C O OH
O
化合物S
工业上通过生物技术来控制微生物选择性地 降解甾体边链以获得甾类药物的前体物。
生物技术控制途径
① 通过底物-甾体结构的修饰； ② 在微生物降解过程中加酶抑制剂； ③ 通过诱变技术获得生化阻断突变菌株。
甾体激素 的生产工艺过程
甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同 发酵的产物不是目的产物，而只是利用微 生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定 的化学反应来获得一定的产物。
发酵：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄 糖及水投入发酵罐中搅拌，用氢氧化钠溶 液调整物料pH值到5.7～6.3，加入0.03%豆 油，灭菌温度120℃，通入无菌空气，降温 至27～28℃，接入犁头霉孢子悬浮液，维 持罐压0.6kg/cm2，控制排气量，通气搅拌 发酵28～32小时。用氢氧化钠溶液调pH值 到5.5～6.0
甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的， 除了C17位上通过化学方法能导入羟基外， 其它位置很难导入。
通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个 碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成 原来空间构型的羟基。
如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超 过320C时成功地实现了C11α羟基化反应。
CH3 C O
适宜的发酵条件主要包括
（1）搅拌 搅拌可增加传质和传热，可以增加培 养基的氧气供给，使氧气均匀分散而提高转化率。 （2）通气 可直接增加氧气的供给。有研究表明， 溶解氧量对诱导酶产生非常重要。 （3）前体半连续的加入 可以降低由于一次大量 加入所引起的毒性，也可减少由于发泡所引起前 体的损失。
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1.利用替告皂苷元合成甾体药物
替告皂苷元（tigogenin）是发现最早 的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物 中得到，在已研究过的近300种龙舌兰 属植物中大多含有此苷元。早年对其立 体结构的化学研究和合成甾体药物的研 究都有较多报导。认为替告皂苷元是有 竞争性的甾体原料之一。但是由于未发 现高含量和资源丰富的植物，国外尚未
有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为1.05％~16.15％。目 前，国内已可用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、 性激素等50余种激素类药物。
O O CH2OH O OH OH CH3 OH OH OH CH3 OH OH O O
dioscin
CH3
H3C CH3 O O CH3
HO
diosgenin
1957年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和 开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中 含薯蓣皂苷元的种类有17种，1亚种，2变种，可供工业生 产利用的有10种 。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的50 ％ 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品 种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产 地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量
余万美元。我国已成为世界上生产海
柯皂苷元最多的国家。
六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需
寻找开发新的甾体原料。1976年我所利用大量种植 的东一号剑麻（Agave dong Ⅰ）为植物原料,对其 叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产 品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂
苷元除已用于蛋白同化激素药物和53号避孕药的生
甾体化合物的结构修饰
甾体药物有独特的疗效,是目前临床及计划生育中 的一类重要药物。据统计,国际市场上这类药物的 年产值高达20多亿美元。截至目前, 80%的甾体药 物是以天然甾体化合物为原料,经过合成制备而得。 早年合成甾体药物的甾体原料主要用动物界的胆 固醇和胆酸等。薯蓣皂苷元的发现和利用，为从 植物界获得资源丰富和经济的天然甾体原料开辟 了新途径。此后有关从植物界寻找新甾体原料、 或寻找已知甾体化合物的新资源、以及生产工艺 的研究，都有较多报道。
1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现了 薯蓣皂苷元，1943年Marker研究证明薯蓣皂苷元是 合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物 的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成 多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体，世界 各国生产的甾体激素60％ 以上以它为原料，甾体激 素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有 60多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元 (diosgenin）折算，约需2000吨。
在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时， 我所选用了另一种甾体原料——海柯 皂苷元，进行了合成Δ-去氢皮质酮的 研究。目前，我国生产的海柯皂苷元 除一部分用于国内皮质激素药物的生 产外，大部分出口至英、美等国。过 去十年 仅出口英国葛兰素化学有限公 司的数量已达300余吨，创外汇2000
HO H O O O
O OLeabharlann OHOOH
1
AcO
H
HO
H
2
3
O O
AcO
Ac2O/HOAc,180˚C
O
HO
H
AcO
H
1
4
AcO O O
CrO3/HOAc
O
AcO
H
5
将替告皂苷元 1 在醋酐中于180 ˚C裂解F环为 4，用 铬酸氧化开裂E环得 5。
AcO O O O
16
O
KOAc
AcO H
AcO
H
5
OH NOH
2
H2NOH·HCl/py
HO H O O
进行生产。
六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量 好产量高的东一号剑麻为生产原料。1974年我所 和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有 高含量的替告皂苷元。以全国已种 植的近15万亩 的东一号剑麻计算，每年可供生产200余吨的替告
皂苷元，资源极为丰富。
利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾体药物时，首 先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或 表雄甾酮（3），由（2 ）和（3）出发，可合成一系列甾 体药物。
AcO H
6
消除 5 的16-取代基团即得中间体 2，再将 2 制成酮肟 6。
NHAc
OH NOH
POCl3/py
AcO
AcO H
H
O
7
6 NaOH/EtOH
HO H
3
6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后水 解即得中间体 表雄甾酮 3。
1.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成
双炔失碳酯(anordrin，8)是一种女用口服探亲避孕药，临
床试验表明，同居期间连续服用数片即可达到避孕目的。 可以以表雄甾酮（3）合成。
薯蓣皂苷（dioscin）和薯蓣皂苷元(diosgenin)的结构
盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎
加水浸透，自然发酵後，加硫酸或 盐酸通蒸汽加压水解 粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化， 接种黑曲霉通气发酵
水解物
用水或碳酸纳溶液洗去酸液， 干燥后粉碎，含水量≤6%
发酵液
过滤，得滤渣，滤液 用于制糖或柠檬酸
干燥粉
加活性碳，然后加有机溶剂， 连续回流提取20小时
酸调浆水解，洗去酸液，干燥
湿相滤渣
提取液
回收有机溶剂，浓缩，静置，使 结晶完全析出后，离心，干燥
粗制薯蓣皂苷元
自乙醇或丙酮中重结晶
薯蓣皂苷元 mp204- 207℃
薯蓣皂苷元的主要用途
以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激 素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素(氢化可的松、泼尼 松等)，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；性激素 类的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睾丸酮、雄酮 等)，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避孕 药(炔诺酮、甲地孕酮等)共计2000余种物质。 由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比 较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯 蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元 3000T，其中我国年产1 500 T；而国际市场的年需求量为 6000 T，国内年需求量为3000 T，对薯蓣皂苷元的需求缺 口很大，因此, 必须寻找新的甾体原料.