慢性阻塞性肺疾病急性加重期血液高凝状态危险因素研究进展
COPD急性加重期凝血功能变化的探讨
… 中 华 医 学 会 呼 吸 病学 分 会 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 学 组 ．慢 性 阻 塞 性 肺 疾 １
６ ３例 患者 中 ． ２例有 凝 血 功 能 异 常 ， ５ 主要 表 现 为 Ｋ ｒ 缩 短 小 于 正 常 低 限 ３ ３例 ． ５ｓ４ Ｔｒ低 于 正 常 低 限 １ ４Ｓ者 ２ 例 。 Ｔ小 于正 常 低 限 １ Ｐ １ｓ者 ６例 。ｂ Ｆ ｇ大 于 ４ｇ Ｌ者 １ ／ １例 ，
年龄 ６． ４８岁 。
１２ 方 法 ．
方 面 可致 血 管 内皮 损释 放 因子 收 缩血 管 ，引起 血 流缓 慢 ； 另 一 方面 红 细胞 代偿 性 增 多 ． 细胞 压积 增 高 ， 液 黏 稠 度 红 血
一
增加 ， 流缓慢 。 血 心功 能不 全 ， 其 是右 心 衰时 ， 循 环淤 血 。 尤 体
以上 因素 触发 内 源性 凝 血机 制 ， 动 内源 性 凝 血 系 统 ， 启 导致 血 液 呈 高凝 状态 。Ｃ Ｐ 并发 肺 动脉 高压 、 心病后 ， ＯＤ 肺 右心 负
人 选 病 例人 院 时 根据 病 史体 征 、血 常规 、 线胸 片 及 常 Ｘ
规肺 功 能检 测 ． 诊 Ｃ Ｄ 急性 加 重期 后 即抽 静 脉 血进 行 凝 确 ＯＰ
５ ２０ ） １０ ０
【 要】目的 ： 摘 探讨 慢 性 阻塞性 肺 疾病 （ ＯＰ 急 性加 重 期血 液凝 血 功能 状 态 的变 化 。方法 ： ６ Ｃ Ｄ） 对 ３例 住 院 的 Ｃ Ｐ 急 ＯＤ 性 加 重期 患 者 入 院时 即抽 静 脉血 进 行凝 血 四项 （Ｔ、 Ｐ Ａｍ ’Ｉ 、 ｂ ） Ｄ 二 聚 体检 查 分 析 。结 果 ：３例 患 者 中 ， ２ 、Ｔ Ｆ ｇ 及 一 ｒ ６ ５ 例 出现 凝 血 功能 变 化 ，表 现 为 Ｄ 二 聚体 增 加 ３ 一 ８例 ， ｍ ’ 短 ４ Ａ 缩 ３例 ， ｒ缩 短 ２例 ，Ｔ缩 短 ６例 ， ｂ Ｉ Ｔ Ｐ Ｆ ｇ升 高 １ 。 １例 结 论 ： ＯＰ Ｃ Ｄ患者 血 液凝 血 功 能状 态有 异 常 ， 表现 为 高凝 状 态 。
肺栓塞的临床高危因素研究进展
肺栓塞的临床高危因素研究进展褚国芳;赵永娟;赵凤芹【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2016(020)008【总页数】3页(P1399-1401)【作者】褚国芳;赵永娟;赵凤芹【作者单位】吉林大学中日联谊医院呼吸内科，吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院呼吸内科，吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院呼吸内科，吉林长春 130033【正文语种】中文肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以内外源性栓子脱落阻塞肺动脉及其分支而导致发病的一组临床综合征或疾病的总称。
栓子最常见为血栓，还包括脂肪滴、气泡、羊水及其他新生细胞等，故肺栓塞包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembol,PTE)、脂肪栓塞综合征、空气栓塞及羊水栓塞等。
肺栓塞是很多内外科疾病的一种危重并发症，其发病率仅次于心肌梗死和肿瘤，占致死原因的第三位，现其发病率仍呈逐年上升趋势，而其临床表现缺乏特异性，从无症状(约占7%)到急性肺源性心脏病、右心功能不全、晕厥甚至猝死等情况差异非常明显。
但因PTE的病因复杂，临床表现不典型，病情危重，易误诊、漏诊，对人类生命及健康造成严重的威胁。
因此，我们在提高PTE的检出率、诊断率和治愈率，降低其死亡率的同时，需对疾病病因充分认知，做到早预防、早诊断。
鉴于此，各相关专业根据其各自临床特点进行深入研究，并纷纷制定了肺栓塞的预防指南。
大多病例研究显示PE的临床高危因素包括深静脉血栓形成(DVT)、骨折、手术、长途旅行、心肺疾病、恶性肿瘤、妊娠、肾病综合征及口服避孕药和性激素替代治疗等，且部分患者同时具备多种高危因素。
1856年Virchow[1]提出菲尔绍血栓三要素：血流停滞血液高凝状态及血管内皮损伤，实际各高危因素都是以上三要素部分或全部参与的结果。
下面就常见临床高危因素进行综述。
肺血栓栓塞症(PTE)是最常见的肺栓塞(PE)类型，通常所说PE即指PTE。
慢阻肺患者静脉血栓栓塞的研究进展
世界最新医学信息文摘 2021年第21卷第8期113作者简介：通信作者*：关巍，青海大学附属医院。
·综述·慢阻肺患者静脉血栓栓塞的研究进展张蕾，关巍*（青海大学附属医院呼吸内科，青海 西宁 810000）摘要：慢性阻塞性肺疾病目前是全世界第三大致病和致死原因，慢性阻塞性肺疾病急性加重期是疾病的一个重要方面，可引起呼吸道症状加重、呼吸功能降低并引起不良预后[1]。
慢性阻塞性肺疾病患者长期缺氧和活动减少的特点使血栓形成的风险增加。
而对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者发生静脉血栓栓塞症的危险因素、发生机制及预防和治疗尚在研究中，此文为综述相关内容，为临床早期发现高危患者并予以早期预防和治疗提供依据。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；静脉血栓栓塞症；危险因素中图分类号：R563.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2021.08.043本文引用格式：张蕾，关巍.慢阻肺患者静脉血栓栓塞的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2021,21(08):113-114,120.1 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是呼吸道和肺部的一种慢性炎症，可减少空气流动并导致肺组织破坏。
在2020年慢阻肺被列为全世界第三位致病、致死的疾病。
慢性阻塞性肺疾病特有的病理改变主要见于气道、肺实质和肺血管的慢性炎症[2]，由于炎性细胞增多，引起反复损伤和修复而导致的结构变化。
慢阻肺最常见的临床表现为急性加重，表现为急性加重的呼吸困难、频繁咳嗽和支气管痉挛，其他不典型的临床症状包括充血性心力衰竭、心律失常、气喘加重、肺炎和肺血栓栓塞症[3]。
任何有呼吸困难、慢性咳嗽或排痰，和/或有暴露于该疾病危险因素的病史的患者都应考虑慢阻肺。
在这种临床情况下，需要肺活量测定才能做出诊断：吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）（FEV1/FVC）<0.70的表明存在持续性气流受限。
慢性阻塞性肺病急性加重期高凝状态检测的意义
【 ｅ ｏｄ】 Ａ Ｃ Ｐ Ｈ ｍｇ ｂ ；ｌ ｍｎＰ ｓａ ｂｉ ｇｎＤｄ ｅ Ｏ ｔａｐ ｔｅａｇ ｇｔｎ Ｋ ｙｗ ｒｓ Ｅ Ｏ Ｄ；ｅ ｏｌ ｉ Ａｂ ｉ；ｌｍ ｒ ｏｅ ；—ｍ ； ｐ ｃ ｌｅ ｔｇｒ ａｏ ｏｎ ｕ ａ ｆ ｎ ｉ ｉ ｉ ｌ ａ ｌ ｅ ｉ
ＡＣＰ Ｅ Ｏ Ｄ血 液大多呈高凝状态 ， 据报道 ， 慢性阻塞性肺病 合 并肺动脉血栓 的发生率 为 ３ ％ ～５ ％ ， ６ ３ 国内阜外 医院尸 检 报道为 １ ． ％ ， ０ ９ 现对 我院 ４ ０例 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ及 ３ ０例健 康体 检者 的 临床资料进行分析 ， 报道如下 ：
ｔ ｎ ｓ，Ａｄ ｐ ｅ ｌｏ ｎ ｅｂ ｗ ｖ ｉ ｅ ｈ ｙ ｗ ｒ ｅ ｃ ｆ ｌａ ｄ Ｏｎ ａ ｍｐ ｙ ｓｏ ｃ ． ｘ ｍｉ ａｅ ｈ ｂ ｖ ｉ ｔ ｅ ｏ ｔｄ ｂ ｏ ｄ ｉ ｌ ｏ ｅｎ ｗｈ ｎ ｔ ｅ ｅ ｅ ｐ ａ ｅ ｕ ｎ ｎ ｅ ｔ ｔｍａ ｈ Ｅ ａ ｎ ｔ ｄ ｔ ｅ ａ ｏ ｅ—ｍｅ ｔ ｎ ｄ ｎ ｍｅ ｃ ｌ ａ— ｎ ｉ ｅ ｕ ｒ ａ ｌ ｏ ｉ ｖ
一
、
收集 我院 ２ ０ ０ ９年期间收人 的 Ａ Ｃ Ｐ Ｅ Ｏ Ｄ患者 ４ Ｏ例 ， 其
中男 ２ ， １ ， 龄 ５ ７ ７例 女 ３例 年 ０～ ５岁 ， 择同期 ３ 选 ０名健康 体 检者 ， ２ 例 ， ９例 ， 男 １ 女 年龄 ５ ０—７ ５岁 ， Ｅ Ｏ Ｄ诊断根 据病 ＡＣ Ｐ 史， 体检 ， ， ｘ线 胸片 ， 电图 ， 心 动脉血 气 ， 肺功 能检 查结 果 ， 入 选病例均符合下列条件 ： Ｃ Ｐ ① Ｏ Ｄ诊 断符 合中华医学会 呼吸
选择我 院呼吸科住院
ＣＰ Ｏ Ｄ患者急性发作 期体 内
慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎性生物标志物研究进展_
㊃综 述㊃慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎性生物标志物研究进展王慧杰1 徐武成2 黄华琼11浙江大学医学院附属第二医院呼吸与重症医学科,杭州310000;2余杭区第一人民医院呼吸科,杭州311100通信作者:黄华琼,E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌ摘要ɔ 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种呼吸系统常见的慢性疾病,在其发生发展过程中,炎症反应是导致一系列病理生理改变的重要机制㊂临床上评估慢性阻塞性肺疾病急性加重期(A E C O P D )主要以临床症状改变为主,尚缺乏敏感的客观指标㊂研究发现多个炎症介质与A E C O P D ㊁病情严重程度和病情进展相关㊂现针对A E C O P D 潜在生物标记物作一综述,探讨这些炎症介质作为A E C O P D 生物标记物的价值和缺陷,旨在为临床提供A E C O P D 早期识别生物标记物和监测手段㊂ʌ关键词ɔ 肺疾病,慢性阻塞性;疾病进展;生物标志物;炎症介质基金项目:国家重点研发计划 重大慢性非传染性疾病防控研究 专项课题(2017Y F C 1310604)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 011P r o g r e s s i n i n f l a m m a t o r y b i o m a r k e r s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s ew i t ha c u t e e x a c e r b a t i o n W a n g H u i j i e 1 X u W u c h e n g 2 H u a n g H u a q i o n g 11D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo fZ h e j i a n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e H a n g z h o u310000 C h i n a 2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r yM e d i c i n e t h eF i r s tP e o p l e 'sH o s p i t a l o f Y u h a n g D i s t r i c t H a n gz h o u311100 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r H u a n g H u a q i o n g E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ C h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e C O P D i sac o mm o nc h r o n i cd i s e a s e i n r e s p i r a t o r y s y s t e m I n t h e c o u r s e o f d e v e l o p m e n t i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i s a n i m po r t a n tm e c h a n i s m l e a d i n g t o a s e r i e s o f p a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s C l i n i c a l e v a l u a t i o no f a c u t e e x a c e r b a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e A E C O P D i s m a i n l y b a s e d o nc l i n i c a ls y m pt o m sa n dl a c k o f s e n s i t i v eo b j e c t i v ei n d i c a t o r s M a n y s t u d i e sf o u n d t h a t m u l t i p l ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s w e r e a s s o c i a t e d w i t h A E C O P D s e v e r i t y a n d p r o g r e s s i o n o ft h ed i s e a s e T h i s p a p e rs u mm a r i z e st h e p o t e n t i a lb i o m a r k e r so f A E C O P D t oi n v e s t i g a t et h ev a l u ea n d d e f e c t so ft h e s ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r sa s A E C O P D b i o m a r k e r s a i m i n g t o p r o v i d e e a r l y i d e n t i f i c a t i o n o f b i o m a r k e r s a n d m o n i t o r i n g m e t h o d s f o rA E C O P D ʌK e y wo r d s ɔ P u l m o n a r y d i s e a s e c h r o n i c o b s t r u c t i v e D i s e a s e p r o g r e s s i o n B i o m a r k e r s I n f l a mm a t o r y me d i a t o r s F u n d p r o g r a m N a t i o n a l K e y R e s e a r c h a n d D e v e l o p m e n t P r o g r a m of C h i n a "R e s e a r c h o n P r e v e n t i o na n dC o n t r o l o fM a jo rC h r o n i cN o n c o mm u n i c a b l eD i s e a s e s " 2017Y F C 1310604 D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 0112018版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gl o b a l i n i t i a t i v e f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e ,G O L D )定义C O P D 为一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,其气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起[1]㊂C O P D 患者病程大致分为稳定期和慢性阻塞性肺疾病急性加重期(a c u t e e x a c e r b a t i o n o fc h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e ,A E C O P D ),2018版G O L D 提出A E C O P D 的定义是指在C O P D 自然病程中出现呼吸道症状急性加重,并且需要改变常规的药物治疗[1]㊂临床上评估急性加重期患者主要根据临床症状和病史,包括喘息和咳嗽发作的程度和频率,痰液的量和颜色,日常活动受限的㊃431㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2019,V o l .39,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.严重程度,患者目前的治疗方案等㊂但患者对症状感知的敏感性和忍耐程度不一,缺乏客观标准,导致A E C O P D的判断出现偏差,延误病情诊治或过度治疗㊂因此临床上迫切需要更高效㊁稳定的手段来预警或判断A E C O P D㊂目前临床上有一些手段用于辅助诊断A E C O P D㊂动脉血气分析㊁全血细胞计数㊁C反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P)等用于辅助评估病情是否加重及加重的严重程度,但往往缺乏特异性㊂肺功能仪能够精确测定C O P D患者的肺功能情况,但在临床上对急性加重期患者即使进行简单的肺功能测量也是很困难的,故多不用于评估A E C O P D患者病情㊂此外,医学研究理事会呼吸困难量表有助于评估患者呼吸困难程度,反映患者肺功能和呼吸机强度,但受主观因素影响较大㊂基于上述之不足,寻找A E C O P D生物标志物对解决临床所需具有重要临床意义㊂大量研究表明,C O P D患者血浆中许多细胞因子和介质升高,虽然临床稳定期患者血清中的部分细胞因子也升高,但一般在急性加重期改变更为明显㊂现主要针对A E C O P D患者血液㊁痰液和呼出气冷凝液(e x h a l e db r e a t hc o n d e n s a t e,E B C)中的炎症介质水平作一综述,探讨其作为A E C O P D生物标记物的价值和不足㊂1肿瘤坏死因子α(t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)T N F-α是具有多种功能的前炎症因子,可促进支气管平滑肌增生㊁改变平滑肌功能,并可激活核因子κB,增强I L-8基因表达㊂既往有研究认为C O P D患者血液T N F-α升高,并且与系统性炎症反应相关,但近年的一项M e t a分析通过对纳入的24项观察性研究进行分析后发现,C O P D组的血清C R P㊁白细胞㊁I L-6㊁I L-8和纤维蛋白原水平明显高于对照组,但T N F-α在2组间差异无统计学意义[2]㊂A E C O P D 患者血浆T N F-α水平异常,在轻㊁中㊁重度A E C O P D患者间差异无统计学意义,与患者是否需要机械通气也无明显相关性,即无法用于预测患者的临床结局[3]㊂A E C O P D 患者E B C中的T N F-α明显高于稳定期C O P D及健康对照组,但是稳定期和对照组间的T N F-α水平差异无统计学意义[4]㊂有研究支持E B C中的T N F-α可以作为一种评价C O P D患者肺功能和炎症情况的潜在生物标记物[5]㊂综上,T N F-α是一种非特异性的炎症指标,目前的研究显示其在监测疾病的炎症活动及肺功能情况方面尚存在不确定性,在A E C O P D生物标记物方面的价值更是有限㊂2I L-6I L-6由巨噬细胞㊁淋巴细胞和血管内皮细胞分泌,其作为一种前炎症因子和免疫调节细胞因子,在局部反应和系统性炎症反应中起到重要作用,高水平的I L-6表达可能会引起血管内皮细胞损伤㊁促进免疫黏附㊁微血栓形成及抑制内皮细胞修复,从而导致血管损伤,破坏肺实质㊂L i a n g等[6]对51例C O P D患者和20例对照组的研究发现,A E C O P D患者血清和痰液中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者及健康对照组,并且I L-6升高水平与患者第1秒用力呼气容积(f o r c e d e x p i r a t o r y v o l u m e i n o n e s e c o n d,F E V1)呈负相关,但稳定期C O P D患者和健康对照组的血清和痰液I L-6水平差异无统计学意义㊂B a d e等[7]研究认为稳定期患者血I L-6水平升高,并且与C O P D患者F E V1值呈负相关㊂一项以3000余个体为研究对象的实验发现,血清I L-6与C O P D严重程度㊁肺功能下降速度及肺气肿进展情况相关,且其对气流受限的影响强于I L-8,但均不是导致病情急性加重的独立因素[8]㊂C a r p a g n a n o等[9]发现I L-6浓度在A E C O P D患者E B C 中明显高于C O P D稳定期和健康对照组,且C O P D稳定期I L-6浓度高于健康对照组㊂表明E B C中I L-6浓度可作为反映C O P D患者气道炎症程度的指标,并且I L-6浓度的增加还可反映气道的氧化应激[10]㊂董肖琦等[11]对20例A E C O P D患者治疗前后E B C中I L-6和白三烯B4 (l e u k o t r i e n eB4,L T B4)进行检测,发现治疗后E B C中I L-6和L T B4水平明显降低,认为E B C中I L-6和L T B4浓度可以用于监测A E C O P D患者气道炎症程度和治疗反映㊂综上,A E C O P D患者血清㊁痰液或E B C中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者,通过检测I L-6水平可以评估A E C O P D患者气道炎症程度㊁肺功能状况和治疗反映;但对于稳定期C O P D患者的监测意义尚需进一步研究㊂3I L-8I L-8具有趋化中性粒细胞㊁嗜酸粒细胞和T淋巴细胞的作用㊂A E C O P D患者血清㊁痰液和EB C中I L-8水平升高, I L-8可能在A EC O P D的气道和系统性炎症中扮演重要角色,并可能与急性加重频率相关,但需要更多的研究证实[12-13]㊂Z h a n g和B a i[14]的一项观察性研究纳入了50例A E C O P D患者㊁25例稳定期患者及25例健康者,根据G O L D分级将所有的患者分为1~4级,根据随访前一年急性发作的次数将患者分为频繁急性发作组(发作次数ȡ2次/年)和非频繁急性发作组(发作次数<1次/年)㊂发现A E C O P D组血清I L-8水平高于稳定期C O P D组,稳定期C O P D组高于对照组,并且频繁急性发作组血清I L-8水平高于非频繁急性发作组,但A E C O P D患者不同肺功能分级的亚组间血清I L-8水平差异无统计学意义㊂认为血清I L-8是一项敏感指标,可提示A E C O P D病程,在作为区分易加重患者的预测因子方面也有一定的前景[14]㊂G e s s n e r等[15]的研究显示,A E C O P D患者E B C中细胞因子的检出率高于稳定期C O P D㊁健康吸烟者及对照组,I L-6㊁I L-8㊁I L-10㊁T N F-α浓度在C O P D稳定期高于健康吸烟者,而吸烟组高于对照组㊂同样,A E C O P D的严重程度㊁肺功能状态与细胞因子的浓度无明显相关性㊂因此,A E C O P D患者血清㊁痰液和E B C中I L-8水平升高,可能与C O P D患者气道和系统性炎症相关,监测A E C O P D患者I L-8水平能否用于预测A E C O P D风险仍需进一步研究证实㊂此外,虽然有少数研究可以检测出I L-8的浓度,但大多数研究中I L-8的浓度都处于检测下限,而诱导痰中I L-8水平比E B C高出至少10倍,目前多用诱导痰检测I L-8浓度水平[15]㊂㊃531㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.4C R PC R P是肝脏合成的急性时相蛋白,是最常见的非特异性炎性标记物㊂血浆C R P水平与一些反映C O P D严重程度的指标显著相关,包括F E V1/F V C㊁P a O2㊁6分钟步行距离㊁G O L D严重度分级和B OD E评分等㊂这提示C R P可能在一定程度上反映疾病过程和严重程度,也提示全身性炎症反应对C O P D病程有显著影响[16]㊂有多项研究支持该结论,M i l a c i'c等[17]检测了157例AE C O P D患者血清C R P,发现C R P水平高者,G O L D分级的病情越严重,认为血清C R P可以作为评估A E C O P D患者病情严重程度的独立预测因子㊂梁卫娟和华锋[18]认为C R P和T N F-α可以作为判断A E C O P D患者病情严重程度的指标,而C R P对A E C O P D的判断作用优于血常规中白细胞以及中性粒细胞百分比㊂但也有研究认为,C R P不能用于预测急性加重[19], C R P水平与患者入院率和病死率无关㊂此外有研究表示, A E C O P D患者C R P水平高于稳定期者[20-21],可以用于区分是否为细菌感染导致的急性加重[22]㊂综上,A E C O P D患者血浆C R P水平升高,检测血浆C R P水平可以评估A E C O P D患者病情严重程度和判断感染病原体是否为细菌㊂但是由于C R P在C O P D病理机制中的作用不明确,并且部分研究结果间矛盾,它仅仅是与C O P D相关的潜在炎症过程的一般标记物[23]㊂5纤维蛋白原纤维蛋白原也是一种急性时相蛋白,研究认为纤维蛋白原水平与C O P D相关,可用于预测病死率和急性加重风险,并且纤维蛋白原水平可以通过治疗干预而降低,其变异性也低于C R P,在区分C O P D亚型和共病簇中有一定的潜在价值[24]㊂一项E C L I P S E亚组研究[25]中监测了34项炎症因子,发现C O P D患者血浆纤维蛋白原水平高于对照组,但是其与G O L D分级及肺气肿的严重程度无关;此外,A E C O P D 血浆纤维蛋白原水平高于稳定期或急性加重期治疗后㊂与其他一些炎症因子相比,比如C R P和I L-6等,血浆纤维蛋白原作为C O P D患者生物标志物的可重复性最高,其在C O P D疾病严重程度和预测死亡风险中有一定的价值[26]㊂P o l a t l i等[27]认为血浆纤维蛋白原㊁血管性血友病因子和微量白蛋白尿水平有助于A E C O P D的病情分级,这些因子的升高可能反映了C O P D患者易并发血管性疾病的病理生理机制,检测这些因子可以间接反映C O P D系统性炎症导致的内皮功能损伤,以早期监测C O P D并发症的风险㊂综上,血浆纤维蛋白原可作为潜在的生物标记物,用于预测急性加重和并发症发病风险以及病死率,并且其可重复性高,易于检测,具有很大的研究价值㊂6L T B4L T B4是由L T A4经水解酶水解后形成,是一种强力的中性粒细胞趋化因子,可从巨噬细胞㊁嗜酸粒细胞和活化中性粒细胞释放出来㊂在C O P D病理过程中,L T B4可通过提高血管通透性和增加黏液生成促进支气管收缩㊂目前有许多研究认为,A E C O P D患者E B C中L T B4水平高于稳定期C O P D者,且二者均明显高于对照组,认为E B C中L T B4可以反映A E C O P D患者的疾病严重程度和病情进展[4,11,28]㊂C o r h a y等[29]在C O P D患者和健康人中评估L T B4在E B C和诱导痰中的中性粒细胞趋化活性(n e u t r o p h i l c h e m o t a c t i ca c t i v i t y,N C A),结果表明C O P D 患者E B C和诱导痰中N C A增强,E B C中N C A与诱导痰中中性粒细胞明显相关;E B C中的L T B4水平升高,使用L T B4受体拮抗剂后,E B C和诱导痰中L T B4的浓度均下降㊂由此可推断C O P D患者的N C A增强是由L T B4介导的㊂而在A E C O P D时,气道中性粒细胞数量增加,L T B4水平升高而恢复期水平下降,且A E C O P D患者E B C中的L T B4浓度和缓解期C O P D患者L T B4浓度均明显高于对照组㊂表明了L T B4参与了A E C O P D患者的气道炎症反应,L T B4可以反映C O P D的严重程度[29-30]㊂综上,L T B4水平以急性发作期最高,反映了气道炎症状态,检测患者诱导痰和E B C中L T B4水平有助于评估C O P D患者疾病严重程度和病情进展,以L T B4为靶点的选择性拮抗剂能否用于控制C O P D患者病情,仍需大量的临床研究㊂7前列腺素E2(p r o s t a g l a n d i nE2,P G E2)P G E2是由花生四烯酸经环加氧酶代谢产生的一种物质㊂它有抑制炎症细胞产生和扩张支气管的作用,被认为具有支气管保护作用的特性㊂C h e n等[31]研究发现稳定期C O P D患者与吸烟健康者诱导痰中P G E2水平明显升高,且C O P D患者中P G E2水平与F E V1占预计值百分比呈负相关,由此表明P G E2水平不仅与气道炎症有关,还与气流受限的严重程度相关㊂有许多研究支持该结论[32-33],并且A E C O P D组患者诱导痰P G E2表达水平较C O P D稳定期组更高,提示痰中P G E2水平可以作为C O P D急性发作的标志物之一㊂D r o z d o v s z k y等[34]研究发现A E C O P D痰P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4水平高于稳定期患者,经过治疗后只有P G E2水平下降,认为P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4可能参与C O P D急性加重期的气道炎症反应过程, P G E2有望于作为A E C O P D治疗反映的生物标志物㊂F r i t s c h e r等[35]发现C O P D患者E B C中P G E2的水平升高,且重度C O P D患者P G E2水平比中度C O P D患者低,认为气道炎症越严重,上皮细胞和平滑肌细胞释放诱导合成舒张支气管物质如P G E2越少㊂由上可见,C O P D患者痰液P G E2水平升高,且在急性加重期更加明显,监测痰液P G E2可以反映气道炎症情况㊁气流受限程度及治疗效果㊂C O P D患者E B C中P G E2水平也升高,但相关研究较少,这可能与E B C中P G E2的浓度低有关,仍需大量的实验研究以明确E B C中P G E2水平变化及其与C O P D病情的关系㊂8蛋白质组学C O P D是遗传因素与环境因素共同作用导致的多基因疾病,基因调控下的多种蛋白质通过相互作用交织成网络共同调控疾病的发生发展㊂因此,单一蛋白无法满足对病㊃631㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.理机制的调控,自然也很难成为良好的病情监测指标㊂蛋白质组学的研究将目光置于特定细胞在特定时刻表达的全部蛋白质,进而从整体角度定性或定量分析细胞内蛋白质的组成和表达水平的动态变化,在寻找A E C O P D生物标记物方面具有广阔的发展前景㊂C h e n等[36-37]将蛋白质组学与临床信息学相结合,一方面借助于抗体芯片检测A E C O P D组㊁稳定期C O P D组及对照组血浆趋化因子和炎症介质,另一方面基于临床信息学理念构建临床信息数字化评分系统(D i g i t a lE v a l u a t i o n S c o r eS y s t e m,D E S S)以评估患者病情严重程度,通过高通量实验结果与大量临床信息的联系,发现了A E C O P D组有13种趋化因子[包括β细胞素㊁I L-9㊁I L-18B p a㊁趋化因子配体22(c h e m o k i n el i g a n d22,C C L22)㊁C C L23㊁C C L25㊁C C L28㊁皮肤T细胞虏获趋化因子㊁可与糖蛋白D竞争疱疹病毒进入T细胞位点的T N F样诱导蛋白㊁巨噬细胞刺激蛋白α㊁单核细胞趋化蛋白3㊁单核细胞趋化蛋白4及骨桥蛋白]和20种炎症介质较稳定期C O P D组及对照组差异有统计学意义,并且有10种炎症介质与D E S S评分呈负相关(C e r b e r u s1㊁生长激素受体㊁I L-1F6㊁I L-17B R㊁I L-17D㊁I L-19㊁淋巴毒素β㊁基质金属蛋白酶10㊁促血小板生成素及T o l l样受体4)㊂L e u n g等[38]采用多反应监测质谱分析法评价C O P D患者血浆标本的129个差异蛋白,发现其中由5个蛋白组成的生物标志物组(载脂蛋白A-Ⅳ㊁补体成分C9㊁纤连蛋白㊁载脂蛋白C-Ⅱ和脂多糖结合蛋白)在A E C O P D和C O P D恢复期有差异,并可能为A E C O P D的临床诊断提供基础㊂最近的一项研究纳入了220例研究对象(对照组60例,稳定期C O P D组80例, A E C O P D组80例),评估3个组的研究对象在入院后第1天㊁第3天和第10天时外周血单核细胞及血浆的动态基因组和蛋白质组图谱,发现C1Q C和C1R L基因及其相关蛋白在C O P D和A E C O P D患者中表达上调,由触珠蛋白㊁O R M1㊁S E R P I N G1及C3构成的蛋白质组可作为A E C O P D特异性的免疫调节介质,这些基因或蛋白质组可作为制订精确或个性化药物的靶点,从而预防或治疗A E C O P D[39]㊂9总结C O P D是多因素导致的复杂临床疾病,多种炎症因子参与其急性发作的病理过程㊂但一个炎症因子成为好的A E C O P D生物标记物,仍面临以下的挑战:(1)该炎症因子检测在临床上能否具有便利性和普遍性(2)与A E C O PD 起病经过具有很好的相关性和特异性;(3)通过对C O P D 有效的干预可以发生改变㊂目前AE C O P D的预警指标和生物标记物仍有待进一步的临床研究及临床实践予以筛选求证,蛋白质组学将为寻找A E C O P D生物标记物提供新的希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 M i r z aS C l a y R D K o s l o w MA e ta l C O P D G u i d e l i n e s AR e v i e wo f t h e2018G O L DR e p o r t J M a y oC l i nP r o c201893101488-1502D O I101016j m a y o c p201805026 2S uB L i uT F a nH e t a l I n f l a mm a t o r y m a r k e r s a n d t h e r i s k o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e a s y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i s J P L o S O n e2016114e0150586D O I101371j o u r n a l p o n e01505863 M o h a n A A r o r a S U n i y a l A e ta l E v a l u a t i o n o f p l a s m al e p t i n t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-αa n d p r e a l b u m i na s p r o g n o s t i cb i o m a r k e r s d u r i n gc l i n i c a l r e c o v e r y f r o ma c u t ee x a c e r b a t i o n so fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J L u n g I n d i a20173413-8D O I1041030970-21131971014 C h e n J L C h e nJ R T a o Y J e ta l D e t e r m i n a t i o na n dc l i n i c a li m p l i c a t i o no f l e u k o t r i e n eB4a n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o r-a l p h a i nc o n d e n s a t eo f e x h a l e db r e a t ho fc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e p a t i e n t s J Z h o n g g u o W e i Z h o n g B i n g J i J i uY iX u e2008206357-3605 L i nX F a n Y W a n g X e ta l C o r r e l a t i o n B e t w e e n T u m o rN e c r o s i s F a c t o r-αa n d I n t e r l e u k i n-1βi n E x h a l e d B r e a t hC o n d e n s a t ea n d P u l m o n a r y F u n c t i o n J A m J M e d S c i20173544388-394D O I101016j a m j m s201706004 6 L i a n g R Z h a n g W S o n g YM L e v e l so f l e p t i na n dI L-6i nl u n g s a n db l o o da r ea s s o c i a t e d w i t ht h es e v e r i t y o fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e i n p a t i e n t s a n d r a tm o d e l s JM o lM e dR e p2013751470-1476D O I103892mm r201313777 B a d e G K h a n MA S r i v a s t a v a A K e ta l S e r u m c y t o k i n ep r o f i l i n g a n de n r i c h m e n ta n a l y s i sr e v e a l t h ei n v o l v e m e n to fi mm u n o l o g i c a l a n d i n f l a mm a t o r yp a t h w a y s i ns t a b l e p a t i e n t sw i t hc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J I n tJC h r o n O b s t r u c t P u l m o n D i s2*******-773D O I102147C O PD S613478 B r a d f o r dE J a c o b s o nS V a r a s t e hJ e t a l T h ev a l u eo f b l o o dc y t o k i n e s a nd c he m o k i n e s i na s s e s s i n g C O P D J R e s p i rR e s2017181180D O I101186s12931-017-0662-29 C a r p a g n a n o G E R e s t a O F o s c h i n o-B a r b 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All Rights Reserved.b i o m a r k e r s i nC O P De x ac e r b a t i o n s as y s t e m a t i cr e v i e w JR e s p i rR e s201314111D O I1011861465-9921-14-11114 Z h a n g J B a iC T T h es i g n i f i c a n c eo f s e r u mi n t e r l e u k i n-8i na c u t e e x a c e rb a t i o n s o fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eJ T a n a f f o s201817113-2115 G e s s n e r C S c h e i b e R Wöt z e l M e t a l E x h a l e d b r e a t hc o nde n s a t e c y t o k i n e p a t t e r n s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200599101229-1240D O I101016j r m e d20050204116 H i g a s h i m o t oY I w a t aT O k a d a M e ta l S e r u m b i o m a r k e r sa s p r e d i c t o r so f l u n g f u n c t i o nd e c l i n e i nc h r o n i cob s t r uc t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200910381231-1238D O I101016j r m e d20090102117 M i l a c i'c N M i l a c i'c B M i l o j k o v i'c M e ta l C o r r e l a t i o n o fC-r e a c t i v e p r o t e i na n dc o p ds e v e r i t y J A c t a C l i n C r o a t201655141-4818梁卫娟华锋C R P和T N F-α在慢阻肺急性加重期病情严重程度判断中的意义J中国现代医生201553912-15 19 G r o e n e w e g e n K H P o s t m a D S H o p W C e ta l I n c r e a s e ds y s t e m i c i n f l a mm a t i o n i s a r i s k f a c t o r f o r C O P De x a c e r b a t i o n s J C h e s t20081332350-357D O I101378c h e s t07-134220 H u r s t J R D o n a l d s o n G C P e r e r a WR e ta l U s eo f p l a s m ab i o m a r k e r s a t e x ac e r b a t i o no f c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d20061748867-87421 E a g a n TM U e l a n d T W a g n e r P D e t a l S y s t e m i ci n f l a mm a t o r y m a r k e r si n C O P D r e s u l t sf r o m t h e B e r g e nC O P DC o h o r t S t u d y J E u rR e s p i r J2010353540-548D O I101183090319360008820922 P e n g C T i a n C Z h a n g Y e ta l C-r e a c t i v e p r o t e i nl e v e l sp r e d i c t 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l o o db i o m a r k e r s i n t h eE C L I P S Ec o h o r tJ R e s p i rR e s201112146D O I1011861465-9921-12-14626 D u v o i x A D i c k e n sJ H a q I e ta l B l o o df i b r i n o g e n a sab i o m a r k e ro fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e JT h o r a x2013687670-676D O I101136t h o r a x j n l-2012-20187127 P o l a t l iM C a k i r A C i l d a g O e ta l M i c r o a l b u m i n u r i a v o nW i l l e b r a n df a c t o ra n df i b r i n o g e nl e v e l sa s m a r k e r so ft h e s e v e r i t y i nC O P De x a c e r b a t i o n J JT h r o m bT h r o m b o l y s i s200826297-10228张明华余红樱叶琳等慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液中白三烯B4与肿瘤坏死因子α检测的临床意义J临床肺科杂志2017223442-445D O I103969j i s s n1009-666320170301529 C o r h a y J L H e n k e t M N g u y e n D e t a l L e u k o t r i e n e B4c o n t r i b u t e s t o e x h a l ed b re a t h c o n d e n s a t e a n d s p u t u mn e u t r o p h i l c h e m o t a x i si n C O P D J C h e s t200913641047-1054D O I101378c h e s t08-278230李小莉黄平慢性阻塞性肺疾病呼出气冷凝液中生物标记物的研究进展J国际呼吸杂志201131142-46D O I103760c m a j i s s n1673-436X 20110101231 C h e n Y C h e n P H a n a o k a M e t a l E n h a n c e d l e v e l s o fp r o s t a g l a n d i n E2a n d m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2c o r r e l a t e w i t h t h es e v e r i t y o fa i r f l o wl i m i t a t i o ni ns t a b l eC O P D JR e s p i r o l o g y20081371014-1021D O I101111j1440-1843200801365x32张海王芳王珂C O P D患者诱导痰中前列腺素E2的变化及其临床意义J四川医学20143591189-11901191 33周斌C O P D患者血清和诱导痰中前列腺素-E2水平的变化及意义J临床肺科杂志201217137-38D O I103969j i s s n1009-666320120101734 D r o z d o v s z k y O B a r t a I A n t u sB S p u t u me i c o s a n o i d p r o f i l i n gi n e x a c e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e JR e s p i r a t i o n2014875408-415D O I10115900035809935 F r i t s c h e r L G P o s t M R o d r i g u e s MT e t a l P r o f i l e o fe i c o s a n o i d s i nb r e a t hc o n d e n s a t e i na s t h m aa n dC O P D J JB r e a t hR e s201262026001D O I1010881752-71556202600136 C h e nH S o n g Z Q i a n M e ta l S e l e c t i o no fd i s e a s e-s p e c i f i cb i o m a r k e r s b y i n t e g r a t i n g i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s w i t hc l i n i c a l i n f o r m a t i c s i nA E C O P D p a t i e n t s a p r e l i m i n a r y s t ud yJ JC e l lM o lM e d20121661286-1297D O I101111j1582-4934201101416x37 C h e n H W a n g Y B a i C e t a l A l t e r a t i o n s o f p l a s m ai n f l a mm a t o r y b i o m a r k e r s i n t h e h e a l t h y a n d c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e p a t i e n t sw i t ho rw i t h o u t a c u t ee x a c e r b a t i o n J J P r o t e o m i c s201275102835-2843D O I101016j j p r o t20120102738 L e u n g J M C h e n V H o l l a n d e rZ e ta l C O P D E x a c e r b a t i o nB i o m a r k e r s V a l i d a t e d U s i n g M u l t i p l e R e a c t i o n M o n i t o r i n gM a s s S p e c t r o m e t r y J P L o S O n e2016118e0161129D O I101371j o u r n a l p o n e016112939S h iL Z h u B X u M e ta l S e l e c t i o n o f A E C O P D-s p e c i f i ci mm u n o m o d u l a t o r y b i o m a r k e r sb y i n t e g r a t i n gg e n o m i c sa n dp r o t e o m i c sw i t hc l i n i c a l i n f o r m a t i c s J C e l lB i o lT o x i c o l2018342109-123D O I101007s10565-017-9405-x收稿日期2018-04-18㊃831㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. 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无创通气改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期凝血功能的疗效分析
率 （８６ ， 制 率 （ ３ ％） 高 于 全 国 血 压 的 危 险 因 素 ， 别 、 烟 、 酒 及 高 ［］ 刘宁玲， ５ ．％） 控 １． 均 ５ 性 吸 饮 ２ 林曙光， 赵连友． 高血压诊治新进 平均水平 … 。居 民高 血 压 知 晓 率 和 治疗 盐 饮 食还 暂 不 能确 定 是 高 血压 的危 险 因 展［ ． ： 民军医出版社，０ ９１３ Ｍ］ 北京 人 ２０ ： ． ３ 率 均较 高 ， 中 药物 治疗 率 为 ７ ． ， 其 ０５ 非 素 ， 与 国 内相 关 报 道 一 致 。 险 因素 ［］ 卓 红 曼 ．４例 高血 压 患者 生活 方 式 干 预 ％ 这 危 ３ ５
比较 差 异 无 统 计 学 意 义 （ ＞ Ｏ０ ） Ｐ ． 。 ５ １ ． 法 ２方
二氧 化 碳 潴 留 ； Ｃ Ｄ患 者 经 无 创 通 有 血栓 形成 ， 据凝 血指 标 的改变 来早 ＡＥ ＯＰ 能根 气 治疗 后 ｐ 、 ａ Ｐ Ｏ ／ｉ 僧 高 ， 期 诊断 血栓 前状 态 的存 在 ， Ｈ Ｐ Ｏ／ ａ ：ＦＯ 值 并采 取相 应 的
炎和（ 肺气肿导致的以气流阻塞征为 素， 或） 使凝血功能 出现异常， 血液往往处于
主要表现的一类病 ， 其发病率、 病死率 高凝状态， 易并发血栓形成及 弥漫 内血
血浆D-二聚体水平对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者并发肺栓塞的
１ ． １ 临床 资料
纳 入标 准 ： ① 符合 中华 医学 会 呼 吸
病学 分会 颁 布 的 《 慢性 阻 塞性 肺 疾 病 诊 断指 南 （ ２ ０ １ ３ 年修订版） 》 中Ａ Ｅ Ｃ Ｏ Ｐ Ｄ诊断； ②症状加重 时 间不足 ３ ０ ｄ ； ③肝肾功能无严重异常； ④病历资料完 整 。排除标准 ： ①精神疾病 、 认知障碍和语言沟通不 畅； ②６ 个月内活动 ｌ 生出血及 １ 个月内行大手术 、 严 重创伤或不可压迫 的血管穿刺 ； ③血小板计数 ＜ １ ０ ０ Ｘ １ ０ ／ Ｌ ； ④近期应用肝素 、 华法林等抗凝和抗血小 板聚集药物 ； ⑤合并 活动性肺结核、 支气管扩 张、 重
症肺炎等严重呼吸道感染性疾病及慢性血栓栓塞性 肺 动脉 高压 。选 取 ２ ０ １ ３年 ４月 ～２ ０ １ ６年 ８月 大 港 医院收治的 Ａ Ｅ Ｃ Ｏ Ｐ Ｄ患者共计 ２ １ ８ 例， 其中并发肺 栓塞 ３ ４例 （ Ａ组） 、 未并 发 １ ８ ４例 （ Ｂ组 ） ， 另 选 取 健 康体检者 ３ ５例作对照 （ ｃ组 ） 。Ａ组男 ２ ０例 、 女ｌ ４ 例， 年龄（ ６ ８ ． ９ ± ２ ． ０ ） 岁； 身高 （ １ ６ ３ ． ６± ４ ． ３ ） ｃ ｍ， 体 质量 （ ６ ５ ． ８± ３ ． １ ） ｋ ｇ ； 合并 高血压 １ ２例 ， 糖 尿病 ４ 例， 冠 心病 ８例 ； 临床 表 现为胸 痛 ７例 ， 咯血 ５例 ， 呼
女８ ２ 例， 年龄（ ６ ８ ． １ ± ４ ． ０ ） 岁； 身高 （ １ ６ ０ ． ４± ６ ． １ ）
ｃ ｍ， 体质 量 （ ６ ４ ． ６± ５ ． ３ ） ｋ ｇ ； 合并 高血 压 ５ ５例 ， 糖 尿
慢性阻塞性肺疾病急性加重期血浆凝血与纤溶标志物的变化及其意义
论著 临床研究慢性阻塞性肺疾病急性加重期血浆凝血与纤溶标志物的变化及其意义∗谭榜云１,张㊀蕾２,李燕平１,孙志鹏３(１．兰州大学第一医院检验科,甘肃兰州７３００００;２．兰州大学第一临床医学院,甘肃兰州７３００００;３．希森美康医用电子(上海)有限公司,上海２００１２０)㊀㊀摘㊀要:目的㊀通过观察慢性阻塞性肺疾病急性加重期(A E C O P D)凝血及纤溶异常情况,探讨其临床意义.方法㊀收集A E C O P D患者５８例为研究对象,并选取３５例健康志愿者为对照组,检测血浆血栓调节蛋白(T M)㊁凝血酶Ｇ抗凝血酶Ⅲ复合物(T A T)㊁组织型纤溶酶原激活剂Ｇ抑制剂１复合物(tＧP A I C)㊁纤溶酶Ｇα２纤溶酶抑制剂复合物(P I C)㊁凝血酶时间(P T)㊁活化部分凝血活酶时间(A P T T)㊁纤维蛋白原(F I B)㊁凝血酶原时间(T T)㊁与DＧ二聚体的变化.结果㊀A E C O P D患者T A T㊁P I C㊁tＧP A I C㊁P T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体与对照组相比,差异有统计学意义(P＜０．０５).A E C O P D患者T A T与P I C呈正相关,与T T呈负相关,P I C与P T㊁T T呈负相关,与F I B㊁DＧ二聚体呈正相关,F I B与T T呈负相关,与DＧ二聚体呈正相关(P＜０．０５).结论㊀A E C O P D患者血液处于高凝状态,更易于血栓形成,利用上述凝血与纤溶指标对判断A E C O P D患者血栓前状态有重要意义.关键词:慢性阻塞性肺疾病急性加重期;㊀凝血标志物;㊀纤溶标志物D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．１８．０１４中图法分类号:R５６３;R４４６．６文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)１８Ｇ２２５３Ｇ０４文献标识码:AC h a n g e s a n d s i g n i f i c a n c e o f p l a s m a c o a g u l a t i o na n d f i b r i n o l y s i sm a r k e r s i n p r e t h r o m b o t i cs t a t e o f p a t i e n t sw i t ha c u t e e x a c e r b a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e∗T A NB a n g y u n１,Z HA N GL e i２,L IY a n p i n g１,S U NZ h i p e n g３(１．D e p a r t m e n t o f C l i n i c a lL a b o r a t o r y,F i r s tH o s p i t a l o f L a n z h o uU n i v e r s i t y,L a n z h o u,G a n s u７３００００,C h i n a;２．T h e F i r s tC l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e o f L a n z h o uU n i v e r s i t y,L a n z h o u,G a n s u７３００００,C h i n a;３．X i s e n M e i k a n g M e d i c a lE l e c t r o n i c s(S h a n g h a i)C o．,L t d,S h a n g h a i２００１２０,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e㊀T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f c o a g u l a t i o n a n d f i b r i n o l y s i s i n a c u t e e x a c e rＧb a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e(A E C O P D)．M e t h o d s㊀At o t a l o f５８p a t i e n t sw i t h A E C O P D w e r e e n r o l l e d i n t h i s s t u d y．３５h e a l t h y v o l u n t e e r sw e r e s e l e c t e d a s t h e c o n t r o l g r o u p．T h e p l a s m aT M,T A T,tＧP A I C,P I C,P T,A P T T,F I B,T T,a n dDＧt w od i m e rw e r ed e t e c t e d．R e s u l t s㊀T h e l e v e l so fT A T,P I C,tＧP A I C, P T,F I B,T Ta n dDＧt w o d i m e r i nA E C O P D p a t i e n t sw e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n c o n t r o l g r o u p(P＜０．０５)．T h e r ew a s a p o s i t i v e c o r r e l a t i o nb e t w e e nT A Ta n dP I C i nA E C O P Da n dn e g a t i v e c o r r e l a t i o nw i t hT T; P I Cw a s n e g a t i v e l y c o r r e l a t e dw i t hP Ta n dT T,a n dw a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t hF I Ba n dDＧt w od i m e r;F IB w a s n e g a t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h T T,a n d w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h DＧt w o d i m e r(P＜０．０５)．C o n c l u s i o n㊀T h e b l o o do fA E C O PD p a t i e n t s i s i n t h e s t a t e o f h y p e r c o a g u l a b i l i t y a n d i sm o r e p r o n e t o t h r o m b o s i s．I t i s o f g r e a t s i g n i f i c a n c e t ou s e t h e a b o v e c o a g u l a t i o na n d f i b r i n o l y s i s i n d e x t o j u d g e t h e p r e t h r o m b o t i c s t a t eo fAE C O P D p a t i e n t s．K e y w o r d s:a c u t ee x a c e r b a t i o no f c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e;㊀c o a g u l a t i o n m a r k e r s;㊀f i b r iＧn o l y s i sm a r k e r s㊀㊀我国慢性阻塞性肺疾病(C O P D)的发病率正在逐年升高.根据Z H O N G等[１]研究显示,我国年龄＞４０岁的人群中C O P D发病率为８．２％.慢性阻塞性肺疾病急性加重期(A E C O P D)患者由于二氧化碳潴留等原因,更易形成血栓前状态甚至微血栓栓塞,从而导致病情加重,产生不良预后,甚至死亡[２Ｇ３].血栓前状态是多因素引起的止血㊁凝血和抗凝系统失调的一种病理过程,具有易致血栓形成的多种血液学变化.３５２２国际检验医学杂志２０１８年９月第３９卷第１８期㊀I n t J L a bM e d,S e p t e m b e r２０１８,V o l．３９,N o．１８∗基金项目:甘肃省青年科技基金计划资助项目(１６０６R J Y A２６６).㊀㊀作者简介:谭榜云,男,主管技师,主要从事止血与血栓检验方面的研究.㊀㊀本文引用格式:谭榜云,张蕾,李燕平,等．慢性阻塞性肺疾病急性加重期血浆凝血与纤溶标志物的变化及其意义[J]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(１８):２２５３Ｇ２２５５．凝血与纤溶指标能及时反映血栓前状态,血栓调节蛋白(T M)㊁凝血酶Ｇ抗凝血酶Ⅲ复合物(T A T)㊁组织型纤溶酶原激活剂Ｇ抑制剂１复合物(tＧP A I C)㊁纤溶酶Ｇα２纤溶酶抑制剂复合物(P I C)等指标的快速检测已经在临床展开,虽然使用范围不广,但其与传统凝血标志物凝血酶原时间(P T)㊁活化部分凝血活酶时间(A P T T)等相比,作为凝血 瀑布反应 的上游指标,其变化更加迅速也更加敏感.本研究通过利用上述血浆标记物和凝血常规项目P T㊁A P T T㊁纤维蛋白原(F I B)㊁凝血酶时间(T T)㊁与DＧ二聚体一起,共同探讨其在A E C O P D患者血栓前状态中的作用.１㊀资料与方法１．１㊀一般资料㊀选择２０１６年９月至２０１７年６月兰州大学第一医院呼吸科诊断的５８例A C C O P D患者(A C C O P D组)及３５例同期体检健康者(健康对照组)为研究对象,A E C O P D组和健康对照组均为甘肃地区汉族人,A C C O P D组男３８例,女２０例,平均年龄(６６．９０ʃ１０．９７)岁;健康对照组男１９例,女１６例,平均年龄(６３．１１ʃ９．９３)岁,两组年龄㊁性别差异无统计学意义(P＞０．０５),具有可比性.A E C O P D组入选标准:(１)症状㊁体征㊁影像学检查㊁动脉血气分析及肺功能检查符合C O P D全球倡议２０１７最新指南[４];(２)出现超过日常状况的持续恶化,痰量增多,可伴有发热等炎症明显加重者,需要改变常规用药者.排除标准:年龄＞８０岁,既往明确的静脉血栓栓塞病史,伴有严重心㊁肝㊁肾㊁血栓性疾病㊁糖尿病㊁风湿病㊁贫血,采血２４h内应用抗凝药物,妊娠.１．２㊀标本㊀用含有０．３m L㊁３．２％的枸橼酸钠真空采血管采集研究对象的清晨空腹周围静脉血２．７m L,１ʒ９抗凝.３０００r/m i n离心１０m i n,吸取上层血浆置于－８０ħ冰箱保存备测.１．３㊀仪器及试剂㊀T M㊁T A T㊁P I C㊁tＧP A IＧ１所用仪器为S y s m e x化学发光仪器H I S C L５０００,试剂为配套化学发光试剂.P T㊁A P T T㊁F I B㊁T T所用仪器为A C L T O PＧ７００全自动凝血分析仪(W e r f e n公司),试剂为配套试剂.检测DＧ二聚体使用m i n iV I D A S免疫荧光分析仪(法国梅里埃公司),DＧ二聚体试剂盒及质控品㊁标准品均购自法国梅里埃公司.１．４㊀检测方法㊀T M㊁T A T㊁P I C㊁tＧP A IＧ１采用化学发光免疫分析法测定,P T㊁A P T T㊁F I B㊁T T采用凝固法,DＧ二聚体采用免疫荧光测定.具体操作过程按说明书进行.１．５㊀统计学处理㊀数据录入及统计使用S P S S２１．０统计分析软件.正态分布的数据以xʃs表示,两样本均数比较采用t检验,两变量间相关性采用P e a rＧs o n分析,P＜０．０５为差异有统计学意义.２㊀结㊀㊀果２．１㊀A E C O P D组与健康对照组凝血标志物的比较㊀A E C O P D组与健康对照组相比,T A T㊁P I C㊁tＧP AＧI C㊁P T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体差异有统计学意义(P＜０．０５).见表１.２．２㊀各凝血指标相关性分析㊀T A T与P I C呈正相关,与T T呈负相关(P＜０．０５),T A T与tＧP A I C㊁P T㊁F I B㊁DＧ二聚体无相关性(P＞０．０５).P I C与P T㊁T T 呈负相关,与F I B㊁DＧ二聚体呈正相关(P＜０．０５),P I C 与tＧP A I C无相关性(P＞０．０５).tＧP A I C与P T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体均无相关性(P＞０．０５).P T与F I B㊁T T㊁DＧ二聚体均无相关性(P＞０．０５).F I B与T T呈负相关,与DＧ二聚体呈正相关(P＜０．０５).T T与DＧ二聚体无相关性(P＞０．０５).见表２.表１㊀㊀A E C O P D组与健康对照组凝血标志物的对比(xʃs)分组T M(I U/m L)T A T(n g/m L)P I C(μg/m L)tＧP A I C(μg/m L)P T(s)A P T T(s)F I B(g/L)T T(s)DＧ二聚体(μg/m L) A E C O P D组９．３８ʃ３．６９２．１６ʃ１．７４１．０６ʃ０．４２７．６５ʃ４．４１１１．９９ʃ１．８７３４．３６ʃ５．３６３．４０ʃ０．８８１４．４１ʃ１．１４０．７９ʃ０．６３健康对照组８．４０ʃ２．００１．３１ʃ０．８７０．７９ʃ０．４６５．０２ʃ１．６３１０．９３ʃ０．６３３３．７１ʃ２．３８３．０１ʃ０．７１１３．７５ʃ０．９５０．２３ʃ０．０９P０．１５２０．００９０．００４０．００１０．００２０．５０００．０２８０．００５０．０００表２㊀㊀A E C O P D患者各凝血标志物之间的相关性指标统计值T A T P I C tＧP A I C P T F I B T T DＧ二聚体T A T r－０．２７１－０．０５２－０．１１１０．０９９－０．４３５０．０４５P－０．０４００．６７９０．４８００．４６００．００１０．７３９P I C r０．２７１－０．０４９－０．２７６０．７１３－０．４４８０．４４４P０．０４０－０．７１３０．０３６０．００００．００００．０００tＧP A I C r－０．０５２０．０４９－０．２１７０．１９３０．００１０．１０４P０．６７９０．７１３－０．１０１０．１４６０．９９１０．４３６P T r－０．１１１－０．２７６０．２１７－０．１４０－０．０８３－０．０７９－P０．４８００．０３６０．１０１０．２９５０．５３６０．５５６－㊀F I B r０．０９９０．７１３０．１９３－０．１４０－－０．４７８０．４３２P０．４６００．００００．１４６０．２９５－㊀０．００００．００１ ４５２２ 国际检验医学杂志２０１８年９月第３９卷第１８期㊀I n t J L a bM e d,S e p t e m b e r２０１８,V o l．３９,N o．１８续表２㊀㊀A E C O P D患者各凝血标志物之间的相关性指标统计值T A T P I C tＧP A I C P T F I B T T DＧ二聚体T T r－０．４３５－０．４４８０．００１－０．０８３－０．４７８－０．２４１－P０．００１０．００００．９９１０．５３６０．００００．０６９－DＧ二聚体r０．０４５０．４４４０．１０４－０．０７９０．４３２－０．２４１－P０．７３９０．００００．４３６０．５５６０．００１０．０６９－㊀㊀注:－表示该项无数据３㊀讨㊀㊀论㊀㊀临床上A E C O P D患者多以低氧血症为主要症状,慢性缺氧导致继发性的红细胞增多,红细胞内含大量血红蛋白,即血红蛋白相应增加,导致血液黏滞度增高,凝血系统活性增强,而C O P D患者反复发作的缺氧症状又会使肺部血管重塑和微血栓形成[５].研究显示,肺血栓栓塞症(P T E)是A E C O P D患者的一种严重并发症.本病诊治上的困难主要原因还是主观认识不够,因此,要提高鉴别诊断能力[６].目前的C O P D治疗指南中,尚未明确指出肺栓塞是A EＧC O P D患者死亡的病因,只是表明对卧床患者考虑使用肝素或者低分子量肝素进行抗凝治疗.血栓前状态是多因素引起的止血㊁凝血和抗凝系统失调的一种病理过程.循证医学研究显示,大多数疾病发生以后,患者的血栓前状态各项指标出现异常.主要表现为血小板活性增强㊁聚集性增加㊁内皮细胞受损㊁凝血和纤溶系统失去平衡[７].国内外多项研究显示,血栓前状态可能是多种疾病发生㊁发展的共同病理机制之一.血栓前状态若不能及时纠正可能会促进血栓形成,该状态在临床疾病中普遍存在,并在病情进展过程中起到至关重要的作用[８Ｇ９].由此可见,寻找一种灵敏度高,特异度强的血栓前状态标志物,对于A EＧC O P D患者的P T E预防显得极为重要.常规凝血指标P T㊁A P T T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体本文不多做介绍,本文着重介绍T M㊁T A T㊁P I C㊁tＧP A I C 这４种还未推广使用的凝血标志物.凝血酶是主要的促凝因子,在T M缺乏的情况下,凝血酶促进纤维蛋白原转化成纤维蛋白,并且激活其他的凝血因子,如因子Ⅴ㊁Ⅷ㊁Ⅺ,同时还激活血小板.T M使凝血酶发生特异性的构象改变,使两者以高亲和力结合,形成的复合物不仅使凝血酶丧失了促凝功能,还促使蛋白C活化效率增加了１０００倍[１０].目前的众多研究已证实T M在凝血调节㊁炎症及肿瘤发展等过程中的重要作用[１１].T A T是凝血酶与抗凝血酶的结合物,被认为是凝血系统激活的敏感标志物,可直接反映凝血酶产生及抗凝物A TＧⅢ的消耗,在正常情况下, T A T与A TＧⅢ呈动态平衡,弥散性血管内凝血时体内凝血和抗凝血系统均被激活致使血浆T A T水平明显增高.tＧP A I C是组织纤溶酶原激活物(tＧP A)被抑制的生理产物,有助于了解体内纤溶酶原活化的抑制情况.tＧP A的水平与纤溶酶原的转化相关[１２],其临床意义优于作为纤溶功能储备的纤溶酶原定量,纤溶酶原的含量能够反映是否有足够的纤溶能力.研究表明,在反映机体纤溶功能时tＧP A I C比P A IＧ１更可靠[１３].活化的tＧP A会被纤溶酶原激活物抑制剂(P A I)抑制,形成tＧP A I C复合物,而活化的纤溶酶与α２纤溶酶抑制剂复合形成P I C[１４].由此可见,以上指标为血栓形成过程中的重要标志物.本研究通过对T M㊁T A T㊁P I C㊁tＧP A I C㊁P T㊁A P T T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体在A E C O P D患者和健康对照者之间的对比研究显示,T A T㊁P I C㊁tＧP A I C㊁P T㊁F I B㊁T T㊁DＧ二聚体与健康对照组相比,差异有统计学意义(P＜０．０５);A P T T与健康对照组相比,差异无统计学意义(P＞０．０５).并对上述指标两两之间做了相关性的分析,得出T A T与P I C呈正相关,与T T呈负相关.P I C与P T㊁T T呈负相关,与F I B㊁DＧ二聚体呈正相关.F I B与T T呈负相关,与DＧ二聚体呈正相关.这对于A E C O P D患者的血栓前状态预测显得尤为重要,通过各指标间的关系,有利于对疾病的判断.４㊀结㊀㊀论㊀㊀A E C O P D患者处于高凝状态,存在并发血栓性疾病的风险,利用多指标联合判断A E C O P D患者的血栓前状态,对于检测患者的高凝状态,指导临床治疗,改善患者预后具有重要的意义.参考文献[１]Z H O N G N,W A N G C,Y A O W,e t a l．P r e v a l e n c eo f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e i nC h i n a:al a r g e,p o p u l a t i o nＧb a s e d s u r v e y[J]．A mJR e s p i rC r i tC a r eM e 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S密切相关,结合常规实验室检查以及联合检测铁蛋白和维生素B１２可以提高M D S的阳性预测率,对M D S的辅助诊断和治疗有一定的临床价值.参考文献[１]王吉耀．内科学[M]．北京:人民卫生出版社,２００５:７８４．[２]G A N G A T N,P A T N A I K M M,T E F F E R IA．M y e l o d y sＧp l a s t i c s y n d r o m e s:c o n t e m p o r a r y r e v i e wa n dh o w w e t r e a t[J]．A mJH e m a t o l,２０１６,９１(１):７６Ｇ８９．[３]G A R C I AＧMA N E R O G．M y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s:２０１５u p d a t eo n d i a g n o s i s,r i s kＧs t r a t i f i c a t i o na n d m a n a g e m e n t[J]．A mJH e m a t o l,２０１５,９０(９):８３１Ｇ８４１．[４]葛韦,张瑞,杨忠文．骨髓增生异常综合征患者血清铁蛋白检测的意义[J]．贵阳医学院学报,２０１５,４０(９):９９４Ｇ９９６．[５]段美庆．骨髓增生异常综合征(M D S)患者血清铁蛋白㊁叶酸及维生素B１２水平分析．[J]．内蒙古医学院学报,２０１２,３４(６):７９１Ｇ７９２．[６]程治军,徐静,常婧．血清铁蛋白㊁叶酸㊁维生素B１２联合检测在M D S和MA临床诊断上的意义探析[J]．中国实用医药,２０１５,１０(１４):４８Ｇ４９．[７]C E R V A N T E S A,P E N T H E R O U D A K I S G,F E L I P E,e t a l．M y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c eG u i d e l i n e sf o rd i a g n o s i s,t r e a t m e n ta n df o l l o wＧu p[J]．A n nO n c o 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慢性阻塞性肺疾病急性加重期血液高凝状态危险因素研究进展吴红霞,程德云(四川大学华西医院呼吸科,四川成都610042)摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可防治的常见疾病,近年来其发病率和病死率不断升高,是全球范围内造成疾病㊁死亡及健康负担增加的重要疾病㊂COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素,除与感染相关外,血液高凝状态是重要原因㊂老龄㊁吸烟㊁活动受限㊁血液黏滞度增高㊁内皮损伤㊁血小板活化㊁凝血和纤溶标志物增多及糖皮质激素使用是导致AECOPD血液高凝状态的主要危险因素㊂目前,临床上使用常规治疗联合低分子肝素来改善患者的高凝状态,减少并发症的发生㊂但对AECOPD高凝状态危险因素的研究不足,危险因素之间的相互联系尚不明确㊂我们就近年AECOPD血液高凝状态危险因素研究进展进行综述,为防治疾病并发症,改善预后作出指导㊂关键词:肺疾病,慢性阻塞性;凝血;血栓前状态;深静脉血栓形成;肺栓塞;危险因素;预防;治疗中图分类号:R563文献标识码:A 文章编号:1004-583X(2015)04-0464-05doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2015.04.030慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive p ulmonar y disease,COPD)是一种可防治的常见疾病,其特征为持续存在的气流受限㊂气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加㊂近年来其发病率和病死率不断升高,根据2014年世界卫生组织(WH O)发表的全球疾病状况的评估报告,COPD是导致人类死亡的第三大原因,占全球死亡总数的5.6%,仅次于缺血性心脏病(13.2%)及卒中(11.9%)[1]㊂COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素.亦是医疗费用居高不下的主要原因㊂AECOPD多与感染相关,但有近30%患者病因不明[2]㊂高凝状态或血栓前状态(PTS)越来越受到广大学者的关注,认为持续存在的血液高凝状态是AECOPD的重要原因㊂Erelel及Fraisse等[3-4]研究表明,深静脉血栓形成(DVT)㊁肺栓塞(PE)及弥散性血管内凝血(DIC)发病率增高,是血液高凝状态的主要表现,也是导致AECOPD患者死亡的重要原因之一㊂目前,对AECOPD高凝状态危险因素的研究尚不足,预防措施及用药未能广泛及规范的应用㊂因此,仍需进一步的临床研究,以期对预防治疗做出有效的指导㊂现将AECOPD患者血液高凝状态的危险因素研究进展进行综述㊂1目前现状一项关于AECOPD住院患者静脉血栓栓塞(VTE)的多中心回顾性研究表明,VTE总体发病率为14.5%,且随年龄增加而增高[5]㊂一项基于目前研究的系统回顾和Meta分析指出,AECOPD患者PE的总体发病率为19.9%,住院患者的发病率高达24.7%[2]㊂Rutschmann等[6]对211例不明原因导致AECOPD患者行螺旋CT或超声检查发现,有25%的患者有PE㊂一项关于2488例VTE患者的回顾性研究表明,484例(19.5%)有COPD病史㊂与未合并COPD患者比较,合并COPD患者的平均年龄更大(68岁vs63岁),发生心力衰竭概率更高(35.5%vs12.9%),活动受限概率更大(53.5%vs 43.3%),在住院期间(6.8%vs4%)及VTE诊断30天内(12.6%vs6.5%)的病死率更高[7]㊂一项包含4036例COPD合并VTE的研究表明,2452例COPD患者(61%)首发表现为PE,与1584例首发表现为DVT的患者比较,前者年龄更大(>75岁: 54.3%vs45.9%),女性患者更多(35.6%vs 29.7%)㊂与单纯的VTE患者比较,COPD合并VTE患者的预后更差㊂该研究评估了COPD患者发生VTE后3个月的结局,与COPD合并DVT患者比较,COPD合并PE患者再发PE的风险(OR= 2.04;95%CI=1.11~3.72)及发生致死性PE的风险(OR=7.77;95%CI=2.92~15.7)增高㊂PE患者的累积病死率(12.5%)高于DVT患者(8.7%)[8]㊂以上研究说明,AECOPD患者血液处于高凝状态是一个普遍的现象,易形成血栓,易合并更多的并发症,病死率增加㊂2高危因素2.1老龄不同国家和地区COPD发病率存在差通信作者:程德云,Email:chen g de y un@y 异,但均随着年龄的增大而增高㊂大于40岁的成年人发病率为9%~10%,大于70岁的成年人发病率预计达到20%~30%,表明COPD的发病率与年龄呈正相关[9]㊂随着年龄的增加,人体的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性,血浆中凝血因子Ⅴ㊁Ⅶ的活性增高,机体内皮细胞介导的凝血作用增强,抗凝作用㊁纤溶作用减弱,血小板黏附和聚集作用亢进,血液处于高凝状态,有利于血栓形成[10]㊂Keenan 等[11]研究表明,VTE发病率与年龄呈指数函数变化,80岁以上人群比20岁人群发病率高200倍㊂一般来说,年龄超过40岁是危险因素,每超过10岁,其危险性增加2倍㊂Lian g等[5]研究也表明VTE的发病率随年龄增加而增高㊂2.2吸烟就世界范围而言,吸烟是COPD最常见的危险因素㊂吸烟患者表现出更明显的呼吸道症状和肺功能下降,1秒钟用力呼气量(FEV1)年下降率及COPD病死率均大于不吸烟者[12]㊂吸烟能增加血小板活性,直接损伤血管内皮,抑制内皮细胞合成和释放前列环素,而后者不仅可以抑制血小板聚集,而且还可以抑制合成血栓素A2(TXA2)㊂吸烟是导致AECOPD气道炎症加重的高危因素,加重机体的高凝状态,是VTE发生的独立危险因素㊂2.3活动受限 COPD不仅是呼吸系统疾病,也是一种全身性疾病㊂体质量减轻㊁营养状态紊乱㊁骨骼肌功能异常是主要的肺外表现,对患者的生活质量和运动能力有很大影响,患者往往呈静息式的生活状态,卧床时间较长,肢体制动可导致血流缓慢,被激活的凝血因子不能被血液及时稀释和清除,血流缓慢也可使内皮细胞因缺氧而受损,使内皮细胞抗凝功能发生障碍,诱发血栓发生㊂一项研究表明,卧床者DVT发病率为24.2%,与非卧床的患者的发病率8.3%比较,差异有统计学意义(P<0.01)㊂在DVT患者中卧床者占88.7%[13]㊂Piazza等[7]研究表明,活动受限是COPD患者发生不良事件的危险因素,是使COPD合并VTE患者在住院期间及VTE诊断30天内的死亡风险增高的重要原因㊂2.4血液黏滞度增高COPD患者因为慢性低氧和高碳酸血症刺激骨髓造血功能,红细胞生成代偿性增加,血液黏滞度增加[14]㊂此外,脱水㊁红细胞变形性降低㊁血流减慢㊁酸碱失衡都会导致血液高凝状态[15]㊂这些病理改变导致红细胞聚集成团形成血栓,促进血小板和内皮细胞的黏附和聚集,损伤血管内皮细胞,启动血液的凝血过程,导致凝血过程异常[16]㊂2.5内皮损伤血管内皮细胞在凝血㊁抗凝及纤溶过程中具有重要作用㊂正常内皮细胞主要表现出抗凝作用,当内皮细胞受到炎症刺激或损伤时,裸露的细胞外基质被激活,黏附分子表达增多,与白细胞结合,诱发局部炎症,促进内皮促凝血活性增强㊂COPD是一种以系统炎症为主要表现的疾病,在对COPD的观察中,系统炎症被认为是导致高凝状态的首要因素[17]㊂Voelkel等[18]研究报道COPD患者血浆中白细胞介素1,白细胞介素6等炎症介质水平升高,以内皮细胞功能失调为特征㊂AECOPD患者的急性炎症反应与内皮凝血系统激活有关,可导致PTS,是PE的一个重要诱因[19]㊂低氧血症可能会导致内皮损伤,进一步加重血小板在肺的聚集[20]㊂活化的内皮细胞表面表达P选择素[21],Ferroni等[22]研究报道COPD患者血浆P选择素水平明显高于健康对照者,且与FEV1呈反比㊂内皮细胞活化后引起的凝血功能改变主要表现在以下两方面:2.5.1促凝物质生成增加当内皮细胞受到刺激或损伤时,释放出组织因子,促进外源性凝血过程㊂内皮细胞能自身合成凝血因子Ⅴ或结合外源性的凝血因子Ⅴ,在钙离子的作用下,凝血因子췍被凝血酶激活,促进纤维蛋白单体之间的互相连接,形成纤维蛋白多聚体,加速血栓形成[23-25]㊂内皮损伤导致内皮下胶原㊁血管性血友病因子和纤维连接蛋白等促凝成分暴露,与血小板接触,促进凝血[23-24]㊂内皮细胞受到炎症介质的刺激活化后表达出P选择素,与血小板表面的血小板膜糖蛋白Ibα受体和P选择素糖蛋白受体1相互作用,调节血小板的滚动,启动血栓的形成[21,26]㊂2.5.2抗凝物质生成减少内皮细胞产生的一氧化氮和前列环素是血小板黏附和聚集的抑制剂,具有很强的防止血小板沉积于血管壁,防止血栓形成的能力㊂二磷酸腺苷(ADP)酶在限制血小板释放ADP,抑制血小板黏附与聚集方面发挥重要的生理功能㊂当内皮细胞损伤和功能障碍者,上述物质合成障碍,促进血栓形成[23,25]㊂内皮细胞产生的抗凝物质如硫酸乙酰肝素㊁血栓调节蛋白和纤溶酶原激活剂等减少,促进凝血的发生[27-29]㊂2.6血小板活化血小板在凝血过程中极其重要,是激发凝血和血栓形成的关键性因素㊂血小板激活的途径是多通路的,包括被ADP,TXA2,5-羟色胺,胶原和凝血酶激活[30]㊂低氧血症[17,31],酸中毒和高黏滞血症[31],白细胞通过趋化因子的招募[21],吸烟[32]均能够活化血小板㊂低氧导致血小板膜生物代谢的改变,使之增加环氧合酶-1活性和血栓素的形成[31]㊂在体外实验中,慢性低氧血症和慢性气流受限的患者中血小板聚集增高[33]㊂单核细胞-血小板聚集物是血小板活化的标记,研究报道COPD患者循环中白细胞和中性粒细胞的浓度决定血小板-单核细胞的聚集,这一结果支持患者的炎症水平有助于血小板的活化[9]㊂血小板一旦活化,释放出血小板因子和β-血小板球蛋白(β-TG),促发血栓形成[32]㊂β-TG及平均血小板体积(MPV)[35]是检测血小板活化的替代指标㊂Nenci等[36]通过测量血浆β-TG水平升高,来证明COPD患者存在血小板活化㊂前炎性因子和急时相反应物产生过多可通过干扰巨核细胞生成抑制MPV,进而使骨髓释放出小体积血小板[35]㊂AECOPD患者MPV明显低于稳定期和对照组患者,表明降低的MPV可能反映AECOPD时升高的系统炎症[37]㊂此外,凝血的激活能够进一步激活血小板导致恶性循环的形成,最终增加血栓素的生物合成[38]㊂在AECOPD中,在增高的系统炎症,低氧血症和血液动力学压力的影响下,黏附分子和趋化因子上调,促进血小板分泌增多,单核细胞招募,血小板单核细胞相互作用,更易黏附到裸露的内皮,促进血栓形成[21]㊂2.7凝血和纤溶标志物增多血浆纤维蛋白原是血浆中的急时相反应糖蛋白,能够在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白,是AECOPD及其合并症中的一个预测因子[39]㊂凝血酶-抗凝血酶原复合物,纤维蛋白肽A,组织型纤溶酶原激活物抑制剂,β-TG在COPD患者中的浓度明显高于对照组的,表明COPD患者处于血液高凝状态,可能导致肺血管血栓形成增多[35]㊂Alessandri等[40]通过测量增高的凝血酶原碎片1+2和D2聚体水平来说明COPD患者处于高凝状态㊂促凝剂,抗凝剂和纤溶蛋白因子之间失衡的最终结果是导致血栓形成[41]㊂2.8糖皮质激素的使用糖皮质激素是一种用于多种疾病的抗炎药物㊂糖皮质激素过剩已被证明是静脉血栓形成的风险因素[41]㊂过多的内源性糖皮质激素和发生VTE的风险相关,但外源性糖皮质激素是否适用于此关系尚不明确[42]㊂因此,糖皮质激素的使用是否会造成患者血液高凝状态,进而增加血栓形成的风险,是一个一直存在争议的话题㊂一项基于MEDLINE和EMBASE数据的系统回顾,比较了糖皮质激素使用与否对个体凝血状态造成的影响㊂研究结果表明,在健康的志愿者中,可以观察到凝血因子Ⅶ,Ⅷ和Ⅺ的活性在使用糖皮质激素后明显增高[41]㊂一项大于20000例的大规模病例对照试验表明口服激素治疗的患者发生PE的风险增高,特别是在治疗的第1个月(OR=5.9;95%CI=2.3~3.9)㊂对于长期治疗的患者(大于1年)随着治疗的进展风险逐步降低(OR=1.9;95%CI=1.3~ 2.9)㊂小剂量激素(等效泼尼松龙小于5m g/d)使用者发生PE的风险较对照组升高2倍(OR=1.8; 95%CI=1.3~2.4),然而大剂量激素(等效泼尼松龙大于30m g/d)使用者发生PE的风险较对照组增高10倍(OR=9.6;95%CI=4.3~20.5)㊂使用激素的患者,不论使用时间及剂量,发生PE的风险均升高4倍㊂最大的风险发生在使用的第1个30天内(风险升高6倍)和最大日剂量时(风险升高10倍)[42]㊂3预防和治疗2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lun g Disease, GOLD)提出AECOPD患者处于血液高凝状态,发生DVT及PE的风险增高,需住院接受抗凝及预防血栓形成的治疗[43]㊂低分子肝素是目前临床上使用广泛的抗凝药物,与普通肝素比较,具有较强的抗血栓作用及明显的抗Xa因子活性㊂除有抗凝㊁改善血液高凝状态外,还有溶解体内形成血栓的作用,不明显延长PT时间,出血风险小,不需实验室特殊监测及可皮下注射易吸收等优点㊂COPD患者因非血栓相关疾病或外科手术住院时需要接受预防措施(60%vs46.6%,P<0.01),常用皮下注射肝素或口服华法林来预防VTE㊂皮下注射肝素或低分子肝素也是目前用于COPD患者合并VTE效果显著的起始治疗的抗凝方案㊂安置下腔静脉滤网也是预防PE的有效方法[7]㊂Shi等[15]应用低分子肝素钙对AECOPD患者进行抗凝干预的研究结果表明,该干预措施能够明显改善患者的肺功能,减缓疾病的进程,减少住院时间和频率㊂胡晓芸等[44]研究表明常规治疗联合低分子肝素钙抗凝能够改善患者的凝血状态和肺功能㊂综上所述,AECOPD患者血液处于高凝状态是一个普遍现象,但导致高凝状态的危险因素及发病机制之间的相互联系尚不明确㊂目前AECOPD患者的临床治疗主要是氧疗㊁解痉㊁减轻喘息㊁咳嗽㊁咯痰以及使用大剂量的抗生素㊂尽管常规治疗能够提高COPD患者的整体情况,但是忽略了血液高凝状态㊂常规治疗联合抗凝治疗能够改善患者的凝血状态,减少并发症的发生㊂如何有效的防止病理性血栓的形成,又避免治疗不良反应的发生,一直是临床工作中关注的重点㊂AECOPD患者血液高凝状态的各种机制之间相互联系,是开拓新的治疗策略的基础㊂目前仍需要进一步的研究去阐明AECOPD高凝状态的具体机制,以期能够制定出更有效的预防和治疗策略,避免病理性血栓的形成,改善患者预后㊂参考文献:[1] World Health Or g anization.The to p10causes of death[OB/OL].htt p://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.2014.[2] Rizkallah J,Man SF,Sin DD.Prevalence of p ulmonar yembolism in acute exacerbations of COPD:a s y stematic reviewand 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脓毒症与免疫抑制过度炎症反应㊁免疫抑制㊁二次打击㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁凝血紊乱等共同构成了脓毒症发生发展的复杂病理机制,感染引起的免疫应答紊乱是疾病的发病机制之一㊂在病理损伤的打击下,机体通过不同途径同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进,主要表现为:促炎/抗炎反应失衡㊁抗原递呈细胞功能下降㊁淋巴细胞增殖能力下降㊁淋巴细胞凋亡增加,导致机体免疫功能紊乱㊂近年来研究表明,脓毒症患者的免疫应答各不相同,有的表现慢性阻塞性肺疾病急性加重期血液高凝状态危险因素研究进展作者：吴红霞， 程德云作者单位：四川大学华西医院 呼吸科,四川 成都,610042刊名：临床荟萃英文刊名：Clinical Focus年，卷(期)：2015(4)1.World Health Organization The top 10 causes of death 20142.Rizkallah J;Man SF;Sin DD Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD:a systematic review and meta-analysis[外文期刊] 2009(03)3.Erelel M;Cuhadaroˇglu C;Ece T The frequency of deep venous thrombosis and pulmonary embolus in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[外文期刊] 2002(07)4.Fraisse F;Holzapfel L;Couland JM Nadroparin in the prevention of deep veinthrombosis in acute decompensated COPD.The association of non-university affiliated intensive care specialist physicians of France[外文期刊] 2000(04)5.Liang LR;Zhang Z;Wang H Proportion and prevention of venous thromboembolism among 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