非劣效临床试验的统计学考虑_CCTS工作小组

1. 夏结来： 第四军医大学卫生统计学教研室 （ 710032 ） ， Email： xiajielai @ fmmu． edu． cn
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非劣效临床试验的统计学考虑
CCTS 工作小组
夏结来执笔Fra bibliotek测量方法、 受试人群的影响较大， 难以确定在本次 量、 试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应 ， 此类 药物的临床试验不宜采用非劣效设计。 在下列条件 下， 应不采用非劣效临床试验设计： 1 ） 药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超 出可行范围； 2 ） 药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药 不具备稳定的有效性； 3 ） 没有历史数据支持非劣效界值的确定 ； 4 ） 医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳 性对照药物疗效不再适用。 非劣效临床试验的目的 非劣效临床试验的目的是通过与阳性对照的比较 评价试验药物的有效性和安全性 。良好设计的非劣效 试验获得的临床研究数据可以推断出： （ 1 ） 拒绝试验 药物的疗效劣于阳性对照药物疗效的假设 ， 即试验药 物的疗效非劣于阳性对照； 或 （ 2 ） 尚不能拒绝试验药 物的疗效劣于阳性对照药物的疗效 。 非劣效的结论有两层含义： 试验药的疗效优于安 慰剂（ 间接推论试验药物的有效性 ） ； 试验药的疗效若 是比阳性对照药物的疗效差， 其差值也是在临床可接 。 受的范围内 多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有 效性的证据， 但是能在非劣效试验中确证试验药物与 阳性对照药物疗效“相等 ” 或“相似 ” 却并不常见。 只 有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且 C － T 的 95% CI 上限接近显示优效的情况下， 才能推断 试验药物与阳性对照药物疗效的相似性 。 非劣效临床试验的应用条件 采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检 定灵敏度（ assay sensitivity） ， 试验设计必须考虑以下三 个方面：
— —中国临床试验生物统计学组（ China Clinical Trial Statistics Work委员会特成立了专题学术讨论工作小组 — ing Group， 简称 CCTS） 。本刊从本期起连续刊登的临床试验统计学专家共识 （ CCTS 专家共识） 是 CCTS 成员 当前对某问题形成的一致的学术见解 ， 希望推动我国临床试验生物统计学的发展 。
表1
指标类型 高优指标 低优指标 检验水准
非劣效临床试验的检验假设
HR， OR） 比值（ RR， H 0 ： ln（ C / T） ≥Δ， Δ ＞0 H 1 ： ln（ C / T） ＜ Δ H 0 ： ln（ T / C ） ≥Δ， Δ ＞0 H 1 ： ln（ T / C ） ＜ Δ α = 0. 025
Chinese Journal of Health Statistics， Apr 2012 ， Vol． 29 ， No． 2
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1． 阳性对照有效性的既有证据（ historical evidence HESDE ） 阳性对照效应来 of sensitivity to drug effects， 源于文献报道的有良好试验设计的试验结果 ， 这些历 史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照 及其类似的药物优于安慰剂， 且随时间迁移， 药效灵敏 度基本维持稳定。根据这些试验结果可以可靠地估计 出阳性对照的效应大小。阳性对照的效应大小是非劣 既不能用 效试验的关键设计参数（ 确定非劣效界值 ） ， 历史研究中最好的疗效作为其效应大小的估计 ， 也不 能仅用 meta 分析的点估计作为效应大小的估计 ， 效应 大小估计时要充分考虑历史研究间的变异 。 对于缓解症状和 / 或以主观疗效指标为主要评价 终点的药物， 难以得到阳性对照有效性的既有证据。 虽然阳性对照有缓解症状的效果， 即使是设计良好的 试验， 往往也难以重现该药物在缓解特定症状方面优 于安慰剂的结论。由于本次非劣效试验中难以确定阳 性药物是否有效， 基于此试验得出的非劣效结论就不 能确证试验药物的有效性。这是缓解症状的药物不能 采用非劣效试验的主要原因。 2． 阳性对照药物效应的稳定性（ constancy assumption， CA） 阳性对照效应的估计来源于历史研究， 虽 然考虑了历史研究间的变异， 但仍有历史局限性， 受到
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中国卫生统计 2012 年 4 月第 29 卷第 2 期
·CCTS 专家共识·
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很多因素诸如当时的受试人群、 合并治疗方法、 疗效指 标的定义与判定、 阳性对照的剂量、 耐药性以及统计分 析方法等的影响。因此， 采用非劣效试验设计时要尽 可能地确保本次临床试验在以上提及的诸多因素方面 与历史研究一致。 然而与历史研究的可比性只有等到试验结束后才 能得到充分评价， 如果证实了本次试验与历史试验间 存有明显异质性， 则应在揭盲前对阳性对照效应的估 、 计值进行适当 保守的调整。如果随着年代的迁移， 所 治疗的疾病的定义、 诊断标准及其治疗方法已经发生 变化， 则不能采用非劣效试验设计。 另外， 疗效的一致性与效应大小的度量方法有关 。 以事件发生率为例， 率比 RR 或风险比 HR 较率差相 对稳定， 尤其是当发生率随年代的迁移降低时 ， 最好用 率比或风险比来估计效应大小。 3 ． 良好的试验质量 （ good quality study ， GQS ） 试验质量是 非 劣 效 临 床 试 验 具 有 鉴 定 灵 敏 度 的 基 础 。 各种临床试验质量上 的 缺 陷 ， 包括违背方案入 组、 依从 性 差 、 合 并 影 响 疗 效 评 价 的 药 物、 测量偏 差、 分组错误 、 受试者脱落率高等都有可能导致试 验组与对照组效应差异 的 减 小 。 在 优 效 性 试 验 中 ， 这些试验质量上的缺陷不 利 于 优 效 性 结 论 的 成 立 ， 但在非劣效试验中却有利 于 非 劣 效 结 论 的 成 立 ， 并 ， 且试验质量 越 差 越 易 于 得 出 错 误 的 非 劣 效 结 论 。 当然这种质量低劣的试验 是 不 具 有 检 定 灵 敏 度 的 。
差值（ 率差， 均数差） H 0 ： C － T≥Δ， Δ ＞0 H1 ： C － T ＜ Δ H 0 ： T － C ≥Δ， Δ ＞0 H1 ： T － C ＜ Δ
2. 非劣效界值的确定 一般根据阳性 非劣效界值的确定是设计的关键， 对照药物与安慰剂相比较的效应的既有证据来确定 ， 采用 M eta 分析给出其可信区间估计。 如果历史试验 可信区间的构建可采用固定效应模型 ， 间同质性较好， 否则采用随机效应模型以考虑试验间的变异对阳性对 照效应估计的影响。一般构建双侧 95% CI。 对于高优指标， 构建 （ C － P ） 区间估计后， 取区间 记为 M （ 如此可以认 下限作为阳性对照的疗效估计， 为本次非劣效试验中的阳性对照的疗效有 97. 5 % 以 上的可能大于 M ） 。 在非劣效试验设计中， 可接受最大非劣效界值 M 1 的确定要考虑既有证据的稳定性。 如果存在差异， 需 要在确定 M 1 时根据差异进行调整。 若取 M 1 ＜ M ， 令 Δ = M1 ， 如果拒绝 H 0 ， 则可间接 推论出试验药疗效优于安慰剂， 即 C － T ＜ ΔT － P ＞ C － P － Δ 0 （ 对于率比或风险比， 相当于将率做对数 推论过程是一样的） 。 变换后做差值运算， 0 ＜ f ＜ 1， 若取 M 2 = （ 1 － f ） M 1 ， 令 Δ = M2 ， 如果拒 绝 H0 ， 则可推论出试验药非劣效于阳性对照， 且至少 保持了阳性对照疗效 M 的 f 倍， 譬如取 f = 0. 5 ， 则至少 50% ， 保持了阳性对照疗效的 即 C － T ＜ ΔT － P ＞ C － P － （ 1 － f ） M 1 T － P f （ C － P） 对于低优指标， 构建 （ P － C ） 区间估计后， 仍取区 间下限作为阳性对照的疗效估计 ， 记为 M 。 若取 M 1 ＜ M ， 令 Δ = M1 ， 如果拒绝 H 0 ， 则可间接
鉴于非劣效临床试验在国内开展地比较广泛 ， 但 ， 在研究设计和评价方面尚未形成相对统一的认识 为 此中国临床试验生物统计学工作小组 （ CCTS） ， 经充分 讨论， 于 2011 年 10 月 30 日于南京汤山召开工作会 议， 形成如下共识。 非劣效临床试验的意义 检定或评价试验药物（ T） 的有效性一般采用优效 性试验设计， 多采用安慰剂 （ P ） 对照、 空白对照、 剂量 组间对照或阳性药物对照（ C ） ， 其中， 安慰剂对照是最 直接和高效的对照方式。但在某些临床实践中直接采 用安慰剂对照存在伦理学风险， 如已有治疗某适应症 且可预知由于延误治疗可能导致受试者 的有效药物， 死亡、 病情进展、 残疾或不可逆的医学损伤发生， 则不 宜单纯采用安慰剂对照。剂量组间对照也存在类似的 但通过 问题。虽然采用阳性对照避免了伦理学风险， 临床试验评价试验药物优于公认的阳性对照往往有一 定困难。基于此， 临床试验中提出了采用阳性对照的 inferiority， NI） 试验设计， 非劣效（ non此类设计中阳性 对照的选择， 非劣效界值的确定， 样本量的估计， 统计 推断方法等方面均涉及到统计学问题 。 非劣效临床试验的应用范围 非劣效临床试验设计要求阳性对照药物应具有较 稳定的有效性， 否则不能采用非劣效设计。 非劣效试 验一般用于有客观疗效指标的临床研究中 （ 如抗菌药 物的临床终点、 心血管治疗中的主要不良心血管事件 、 2 型糖尿病降糖治疗中 肿瘤治疗中死亡或进展事件、 的糖化血红蛋白等 ） 。 鉴于缓解症状和 / 或以主观疗 效指标为主要评价终点的临床试验 （ 如治疗抑郁、 过 、 、 ） 敏性鼻炎 咽炎 疼痛的 药 物 等 疗 效 评 价 受 试 验 质