生物大分子的分子动力学模拟PPT课件
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第六章 分子动力学模拟ppt课件
2.4 Equations of motion
分子动力学模拟
为了在计算机上解运动方程，必须为微分方程建立一个 有限差分格式，从差分方程中再导出位置和速度的递推关系 式。这些算法是一步一步执行的，先算t 时刻的位置和速度， 然后在此基础上计算t+1时刻的位置和速度。
微分方程最为直接的离散化格式来自泰勒展开: r(th)r(t)n i 1 1hi!ir(i)(t)Rn
1.5
1
间间
0.5
rij 6 2
0
-0.5
-1
0.8
1
1.2 1.4 1.6 1.8 间间
2
2.2 2.4 2.6
对势能的最大贡献来自于粒子的近邻区域，位势截断
常用的方法是球形截断，截断半径一般取2.5σ或3.6 σ，对
截断距离之外分子间相互作用能按平均密度近似的方法进
行校正。
分子动力学模拟
The disk processed after the simulation is finished. It contains at least all the positions and velocities of all particles. This information is sufficient to calculate all the properties of the system. However, it is more economical to calculate properties during the simulation and store them in the than reading the calculating them afterwards.
➢二、分子动力学方法
分子动力学ppt课件
计算机分子模拟方法 第三章、分子动力学方法
• 算法启动
（1）扰动初始位置； 2 h 1 0 0 0 （2）利用初始位置和速度： r r hv F
i i i
2 m
i
• 原始形式的算法表述：
（1）规定初始位置r0,r1 （2）计算第n步的力Fn （3）计算第n+1步的位置： r （4）计算第n步的速度： （5）重复(2)到(4)
L
计算机分子模拟方法 第三章、分子动力学方法
• 差分格式（采用有限差分法将微分方程变成有限差分方程以便数 值求解 ）
哈密顿表述：
牛顿表述：
dr dP i i m p ; F r i ij dt dti j dr dv i i v ; m F r i i ij dt dt j
df f( t h ) f( t h ) dt 2 h
2 d f 1 [ f ( t h ) f ( t h ) 2 f ( t ) 2 2 dt h
F r
i j i ij
d 2 ri 1 1 2 ri t h 2 ri t ri t h F i t 2 dt h m h2 ri t h 2 ri t ri t h F i t m h2 n 1 n n 1 n ri 2 ri ri Fi m n 1 n 1 n ri ri vi 2h
n 1 n1 n1 2 2 n 步 V V V ) ⑤计 算 第 的 速 度 ： i ( i i 2
重 复 ③ 到 ⑤
计算机分子模拟方法 速度形式：Velocity form ,可以自启动。稳定、收敛和简便性成为目前最有吸引力的 方法。 第三章、分子动力学方法
经典分子动力学方法详解课件
互作用，还与在相邻单元内的镜像原子有作用。
第19页，共39页。
基本单元大小的选择
• 基本单元的大小必须大于2Rcut（Rcut是相互作用势的 截断距离）或Rcut<1/2 基本单元的大小。这保证了任
何原子只与原子的一个镜像有相互作用，不与自己的镜 像作用。这个条件称为“minimum image criterion” • 在我们所研究的体系内的任何结构特性的特征尺寸或任 何重要的效应的特征长度必须小于基本单元的大小。 • 为了检验不同基本单元大小是否会引入“人为效应”，必 须用不同的基本单元尺寸做计算，若结果能收敛，则尺寸 选择是合适的。
MD方法的发展史
• MD方法是20世纪50年代后期由B.J Alder和T.E. Wainwright创造发展的。他们在1957年利用MD方法， 发现了早在1939年根据统计力学预言的“刚性球组成 的集合系统会发生由其液相到结晶相的相转变”。
• 20世纪70年代，产生了刚性体系的动力学方法被应 用于水和氮等分子性溶液体系的处理，取得了成功。 1972年，A.W. Less和S.F. Edwards等人发展了该 方法，并扩展到了存在速度梯度(即处于非平衡状态) 的系统。
建立完全弹性碰撞方程，借以求解出原子、分子的运动
规律。这种处理可以在液晶的模拟中使用。 • 质点力学模型是将原子、分子作为质点处理，粒子间
的相互作用力采用坐标的连续函数。这种力学体系的应 用对象非常多，可以用于处理陶瓷、金属、半导体等无
机化合物材料以及有机高分子、生物大分子等几乎所有
的材料。
第14页，共39页。
• 为了减小“尺寸效应”而又不至于使计算工作量过大，对
于平衡态MD模拟采用 “周期性边界条件”。
第16页，共39页。
第19页，共39页。
基本单元大小的选择
• 基本单元的大小必须大于2Rcut（Rcut是相互作用势的 截断距离）或Rcut<1/2 基本单元的大小。这保证了任
何原子只与原子的一个镜像有相互作用，不与自己的镜 像作用。这个条件称为“minimum image criterion” • 在我们所研究的体系内的任何结构特性的特征尺寸或任 何重要的效应的特征长度必须小于基本单元的大小。 • 为了检验不同基本单元大小是否会引入“人为效应”，必 须用不同的基本单元尺寸做计算，若结果能收敛，则尺寸 选择是合适的。
MD方法的发展史
• MD方法是20世纪50年代后期由B.J Alder和T.E. Wainwright创造发展的。他们在1957年利用MD方法， 发现了早在1939年根据统计力学预言的“刚性球组成 的集合系统会发生由其液相到结晶相的相转变”。
• 20世纪70年代，产生了刚性体系的动力学方法被应 用于水和氮等分子性溶液体系的处理，取得了成功。 1972年，A.W. Less和S.F. Edwards等人发展了该 方法，并扩展到了存在速度梯度(即处于非平衡状态) 的系统。
建立完全弹性碰撞方程，借以求解出原子、分子的运动
规律。这种处理可以在液晶的模拟中使用。 • 质点力学模型是将原子、分子作为质点处理，粒子间
的相互作用力采用坐标的连续函数。这种力学体系的应 用对象非常多，可以用于处理陶瓷、金属、半导体等无
机化合物材料以及有机高分子、生物大分子等几乎所有
的材料。
第14页，共39页。
• 为了减小“尺寸效应”而又不至于使计算工作量过大，对
于平衡态MD模拟采用 “周期性边界条件”。
第16页，共39页。
三.分子动力学的基本过程36页PPT
原子始终不动对边界上的原子施加一定荷载或考虑边界上原子与外界环境之间的作用力就形成阻尼边界非周期边界条件力场的截断在分子动力学中出于计算上的考虑力场的截断是必须的即在某一范围内力场是有效的因此会导致一些计算上的困难
基本步骤
A.原子位置的初始化
• 建立分子动力学模拟过程的首要问题和第 一步是确定分子体系的初始条件。
• 两种方式，一是采用实验数据，二是借助 各种理论模型得到分子结构的几何参数， 如面心立方(FCC)模型等。
A.原子位置的初始化
• 1.无论采取哪种方法，给定分子结构的空间坐 标都不一定处在分子力场最稳定的位置，即 各原子并非处在平衡态，造成体系的能量比 较高。
• 2.要进行一个不施加载荷的弛豫过程，使得系 统达到稳定的平衡状态（共轭梯度法）。
• 温度调控机制可以使系统的温度维持在给 定值，也可以根据外界环境的温度使系统 温度发生涨落。
• 一个合理的温控机制能够产生正确的统计 系综，即调温后各粒子位形发生的概率可 以满足统计力学法则。
直接速度标定法
Berendsen温控机制
Gaussian温控机制
Nose-Hoover温控机制
直接速度标定法
平
正则系综
保持不变。又称为NVT系综。保持温度不变虚拟 热浴系统动能固定原子速度标度
衡
系 综
系统原子数N，压强P，温度T保持不变，又称为
等温等压系综 NPT系综。压强P与体积共轭，控压可以通过标度
系统的体积来实现。
等压等焓系综
系统原子数N，压强P，焓值H=E+PV保持不变。 在模拟中较少见。
系综的控温
浴温度，需对系统进行冷却；若系数为负，
则表示加热系统。
摩擦力系数
基本步骤
A.原子位置的初始化
• 建立分子动力学模拟过程的首要问题和第 一步是确定分子体系的初始条件。
• 两种方式，一是采用实验数据，二是借助 各种理论模型得到分子结构的几何参数， 如面心立方(FCC)模型等。
A.原子位置的初始化
• 1.无论采取哪种方法，给定分子结构的空间坐 标都不一定处在分子力场最稳定的位置，即 各原子并非处在平衡态，造成体系的能量比 较高。
• 2.要进行一个不施加载荷的弛豫过程，使得系 统达到稳定的平衡状态（共轭梯度法）。
• 温度调控机制可以使系统的温度维持在给 定值，也可以根据外界环境的温度使系统 温度发生涨落。
• 一个合理的温控机制能够产生正确的统计 系综，即调温后各粒子位形发生的概率可 以满足统计力学法则。
直接速度标定法
Berendsen温控机制
Gaussian温控机制
Nose-Hoover温控机制
直接速度标定法
平
正则系综
保持不变。又称为NVT系综。保持温度不变虚拟 热浴系统动能固定原子速度标度
衡
系 综
系统原子数N，压强P，温度T保持不变，又称为
等温等压系综 NPT系综。压强P与体积共轭，控压可以通过标度
系统的体积来实现。
等压等焓系综
系统原子数N，压强P，焓值H=E+PV保持不变。 在模拟中较少见。
系综的控温
浴温度，需对系统进行冷却；若系数为负，
则表示加热系统。
摩擦力系数
分子动力学模拟入门ppt课件
0.5 μm
Fig. 2. The effect of converging geometry obtained by MD simulation
of one million particles in the microscale.
34
Dzwinel, W., Alda, W., Pogoda, M., and Yuen, D.A., 2000, Turbulent mixing in the microscale: a 2D molecular dynamics
r r
V (r)
4
r
1
/
12
r
1
/
6
记 V / V；r / r
9
分子间势能及相互作用
▪ 一些气体的参数
Neon (nm) 0.275 /kB(K) 36
Argon Krypon Xenon Nitrogen
0.3405 0.360 0.410 0.370
119.8 171 221
i
m vi2
22
i
宏观性质的统计
▪ 系统的势能
Ep
V (rij )
1i j N
▪ 系统的内能
Ek
i
p2 2mi
▪ 系统的总能 E = Ep+Ek
▪ 系统的温度
1
T dNkB
i
mivi2
23
模拟
• 热容 定义热容
E：系统总能
Cv
E T
V
计算系统在温度T和T+T时的总能ET、ET +T，
26
模拟
模拟
▪ 气、液状态方程
维里定理(Virial Theorem)
《分子动力学》课件
感谢观看
它基于经典力学原理，采用数值方法 求解分子体系的运动方程，模拟分子 的运动轨迹和相互作用，从而得到体 系的宏观性质和微观结构信息。
分子动力学的发展历程
分子动力学的起源可以追溯到20世纪50年代，当时科学家开始尝试使用计算机模拟 分子体系的运动行为。
随着计算机技术和算法的发展，分子动力学模拟的精度和规模不断得到提高，应用 领域也日益广泛。
详细描述
水分子动力学模拟可以揭示水分子在不同环境下的动态行为，例如在生物膜、催化剂表面或纳米孔中 的水分子行为。通过模拟，可以深入了解水分子与周围物质的相互作用，从而为理解生命过程、药物 设计和纳米技术提供重要依据。
蛋白质折叠模拟
总结词
预测蛋白质的三维结构
详细描述
蛋白质折叠模拟是利用分子动力学模拟预测蛋白质的三维结 构的过程。通过模拟蛋白质在溶液中的动态行为，可以预测 其可能的折叠方式，从而为理解蛋白质的功能和设计新药物 提供帮助。
目前，分子动力学已经成为材料科学、化学、生物学、药物设计等领域的重要研究 工具。
分子动力学模拟的应用领域
01
02
03
04
材料科学
研究材料的力学、热学、电学 等性质，以及材料的微观结构
和性能之间的关系。
化学
研究化学反应的机理和过程， 以及化学键的性质和变化规律
。
生物学
研究生物大分子的结构和功能 ，以及蛋白质、核酸等生物大
高分子材料模拟
总结词
优化高分子材料的性能和设计
VS
详细描述
高分子材料模拟利用分子动力学模拟来研 究高分子材料的结构和动态行为。通过模 拟，可以深入了解高分子材料的性能和行 为，从而优化其性能、提高稳定性或开发 新型高分子材料。这对于材料科学、化学 工程和聚合物科学等领域具有重要意义。
它基于经典力学原理，采用数值方法 求解分子体系的运动方程，模拟分子 的运动轨迹和相互作用，从而得到体 系的宏观性质和微观结构信息。
分子动力学的发展历程
分子动力学的起源可以追溯到20世纪50年代，当时科学家开始尝试使用计算机模拟 分子体系的运动行为。
随着计算机技术和算法的发展，分子动力学模拟的精度和规模不断得到提高，应用 领域也日益广泛。
详细描述
水分子动力学模拟可以揭示水分子在不同环境下的动态行为，例如在生物膜、催化剂表面或纳米孔中 的水分子行为。通过模拟，可以深入了解水分子与周围物质的相互作用，从而为理解生命过程、药物 设计和纳米技术提供重要依据。
蛋白质折叠模拟
总结词
预测蛋白质的三维结构
详细描述
蛋白质折叠模拟是利用分子动力学模拟预测蛋白质的三维结 构的过程。通过模拟蛋白质在溶液中的动态行为，可以预测 其可能的折叠方式，从而为理解蛋白质的功能和设计新药物 提供帮助。
目前，分子动力学已经成为材料科学、化学、生物学、药物设计等领域的重要研究 工具。
分子动力学模拟的应用领域
01
02
03
04
材料科学
研究材料的力学、热学、电学 等性质，以及材料的微观结构
和性能之间的关系。
化学
研究化学反应的机理和过程， 以及化学键的性质和变化规律
。
生物学
研究生物大分子的结构和功能 ，以及蛋白质、核酸等生物大
高分子材料模拟
总结词
优化高分子材料的性能和设计
VS
详细描述
高分子材料模拟利用分子动力学模拟来研 究高分子材料的结构和动态行为。通过模 拟，可以深入了解高分子材料的性能和行 为，从而优化其性能、提高稳定性或开发 新型高分子材料。这对于材料科学、化学 工程和聚合物科学等领域具有重要意义。
【精编】分子动力学模拟.PPT课件
rij f ij
2 K 3 Nk b T
PV 2 K 1 33
rij
f ij
2 3
K
2 3
P 2 [K ] 3V
1 2
rij fij
x new υ x old
V new υ 3V old
P 1 V 1 [υ 3 1 ]
TV
T
t P τ [ P0 P ]
P
υ {1
广义朗之万方程
miv•i(t)Fi(t)Ri(t)mi 0ti(tt')vi(t)d't
Ri(0)Rj(t) mik0 T ijij(t)
16、第六章、带传动(带传 动的张紧、使用和维护)资
料
复习旧课
1、带传动的失效形式和设计准则是什么？ 失效形式是：1）打滑；2）带的疲劳破坏。 设计准则是保证带在不打滑的前提下，具有足
Verlet 算法
r n 1 r n v n t 1 2 (m fn) t2 3 1 !d d 3 r 3 n tO ( t4 )
+ r n 1 r n v n t 1 2 (m fn ) t2 3 1 !d d 3 r 3 n tO ( t4 )
r n 1 2 r n r n 1 (m fn) t2 O ( t4)
d d i(t)v tfm i(it) k c b τ v dTT f0 T (T t)(t)v i(t)fm i(it) 1 2 T 0 T (T t)(t)v i(t)
c
df v
不能精确知道,假设
c
df v
= 1/2kb
压强
维里：作用在第 i个粒子上的力 Fi与坐标 ri乘积加和的期望值 维里定理：
n=0 中心盒
分子动力学简介ppt课件
27
均方位移与扩散系数关系式推导
那么在△t内，面1跳向面二和面二跳向面1的原子数为：
N12 n1Pft
N21 n2Pft
两式相减并利用扩散通量J的定义有：
N12 N21 t
J
Pf (n1 n2 )
把面密度n1，n2改为体密度C1，C2
J
(n1
n2 )Pf
(C1d
C2d)Pf
C x
/m
④计算第n步的速度，Vi ( n )(ri(n1)源自r (n1) i)
/
2h
⑤返回步骤2，开始下一次模拟计算。
• 改进：
把N个粒子的初始位置放置在网格的格点上，然后加以扰 动，给出的初始条件是粒子的空间位置和运动速度，可用
如下公式计算粒子位置： ri(1) 2ri(0) hvi0 Fi(0)h2 / 2m 20
2m
④返回到步骤3，进行下一步的模拟计算。
这样的优点是成功的得到了同一时间步长上的空间位置和
速度，另外，数值计算的稳定性也加强了。
• 总述
一般来说，一个给定的系统并不知道其精确的初始条件，
需要给出一个合理的初始条件，然后在模拟过程中对能量 进行增减调节。具体，先算出若干步的动能和势能，如果 不符合给定的恒定量，则乘以一个标度因子，再回到第一 步。
由n+1步位置算出n步的速度，可见动能的计算比势能落后一步。
19
微正则系综
• 具体模拟步骤：
①给定初始空间位置：
r (0)
i
，ri(1)
②在n步时计算粒子所受的力： Fi(n) Fi (tn )
③计算粒子第n+1步的位置
r (n1) i
r (n1) i
2ri ( n )
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2001年4月在美国召开第二届会议，中 国参加达成协议，为结构基因组国际 组织的形成作准备
3
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck, Roche， Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
功能的生物信息学方法
12
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and
Viruses
Protein/Nucle ic Acid
Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
X-ray Diffraction and other
在此基础上来设计、筛选药物
25
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合
引起了医药工业新的革命
26
27
28
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。
生命科学和技术前沿和 新的制高点
29
30
蛋白质的结构层次
31
32
氨基酸
33
一级结构
34
二级结构
35
结构域
43
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
44
酶-常温常压下的高效催化剂
45
•酶-底物，配基相互 作用
46
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术；
蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；
同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
51
计算生物学 生物大分子计算机模拟
客观世界
实验
实验结果
物理模型
计算机实验 模拟结果
52
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab.
分子动力学模拟
53
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987
生物大分子分子动力学模拟
1
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作
----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
2
2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议
美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作
15
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
16
17
18
19
20
21
22
重要疾病 构象病
23
24
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量
筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子，
4
结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和
药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
5
规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
36
结构域
37
三级结构
38
四级结构
39
科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
40
光合反应中心 量子产率高于任何已知2
α，β构象转变 分子构象病
11701
560
580
14
total 12855
Ex
NMR
p.
Te
ch.
Theoretical Modeling
1926 288
73
384
19
23
4
2387
0
330
total
13915
652
987
18
15572
13
14
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
11
发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的 蛋白质家族的方法
2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法
2c.规模化地数据收集方法
2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法
2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法
2f.优化支持结构测定的信息系统
2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学
2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996
54
3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson
47
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
48
49
细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学
结构生物学 计算生物学和生物信息学
生物化学
50
细胞生物学 分子生物学 生物化学
物理学 结构生物学 化学
数学
计算机科学
6
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学 多维核磁共振波谱学
7
8
9
10
结构基因组计划的主要科学目标
I．
规模化地测定蛋白质的三维结构
1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。
1b.基于序列相似性提供结构模型
1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息
3
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck, Roche， Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
功能的生物信息学方法
12
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and
Viruses
Protein/Nucle ic Acid
Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
X-ray Diffraction and other
在此基础上来设计、筛选药物
25
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合
引起了医药工业新的革命
26
27
28
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。
生命科学和技术前沿和 新的制高点
29
30
蛋白质的结构层次
31
32
氨基酸
33
一级结构
34
二级结构
35
结构域
43
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
44
酶-常温常压下的高效催化剂
45
•酶-底物，配基相互 作用
46
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术；
蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；
同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
51
计算生物学 生物大分子计算机模拟
客观世界
实验
实验结果
物理模型
计算机实验 模拟结果
52
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab.
分子动力学模拟
53
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987
生物大分子分子动力学模拟
1
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作
----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
2
2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议
美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作
15
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
16
17
18
19
20
21
22
重要疾病 构象病
23
24
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量
筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子，
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结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和
药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
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规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
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结构域
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三级结构
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四级结构
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科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
40
光合反应中心 量子产率高于任何已知2
α，β构象转变 分子构象病
11701
560
580
14
total 12855
Ex
NMR
p.
Te
ch.
Theoretical Modeling
1926 288
73
384
19
23
4
2387
0
330
total
13915
652
987
18
15572
13
14
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
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发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的 蛋白质家族的方法
2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法
2c.规模化地数据收集方法
2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法
2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法
2f.优化支持结构测定的信息系统
2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学
2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996
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3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson
47
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
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49
细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学
结构生物学 计算生物学和生物信息学
生物化学
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细胞生物学 分子生物学 生物化学
物理学 结构生物学 化学
数学
计算机科学
6
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学 多维核磁共振波谱学
7
8
9
10
结构基因组计划的主要科学目标
I．
规模化地测定蛋白质的三维结构
1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。
1b.基于序列相似性提供结构模型
1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息