胰岛素信号通路 Insulin Signaling(1)

二、胰岛素信号传递途径
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2. Ras-MAPK途径
A. Ras的激活 Insulin -Receptor Insulin 与其受体结合， 受体蛋白磷酸化（Tyr激酶 活化）使 IRS-1 及 Shc 的特 异的Tyr－P。 IRS-p Shc-p Grb2 Sos Ras
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一、引言
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4. 胰岛素受体Βιβλιοθήκη 胰岛素αP-S967
P-S968
受体
近膜Tyr-927为IRS-1 结合部位； Y927－P
Y1158-P Y1162-p
近膜结构域 激酶结构域
β
P-S1305
激酶结构域三个Tyr同 时磷酸化，受体才激 活； C端结构域与细胞增 殖有关； SerThr残基可被PKC 磷酸化（调节有关）
IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传 导蛋白，介导 IRS 多向性细胞信号传导效 应，避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白 到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济
而有效的细胞信号传导方式。通过多种受
体分享使用 IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、 细胞因子之间进行着重要的联系和功能调 节。 β亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底 物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和PI3K 结合，进而激活 PI3K 及 RasRaf-MEK-MAPK等信号转导通路。
数最多的国家，约占全球病患的 1/3[1]。
糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志，是一种全身慢性代谢性 疾病。糖尿病往往会引起一系列并发症，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、 心血管疾病等。
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一、引言
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2. 糖尿病药物
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一、引言
PDK2 磷酸化而激活,为 PI3K 通路中的关键分
子，可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋 白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡 等，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、 增殖、分化、凋亡等密切相关。

PKB 还可促进葡萄糖转运体 GLUT-1、GLUT-4
转位到细胞膜上, 摄取葡萄糖。
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3. 胰岛素
胰岛素(insulin) ·是由胰岛β细胞分泌
·是含有51个氨基酸的小分子蛋白 ·通过二硫键连接A链和B链
胰岛素对糖代谢的作用 ·加速葡萄糖通过转运体进入细胞
·促进糖在体内的利用 ·促进糖原合成、抑制糖原分解 ·促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 ·抑制糖异生
醛糖还原酶 （AR）
二肽基肽酶IV能够迅速裂解和失活肠促胰岛素, 神经肽和细胞因子,使用二肽基 二肽基肽酶IV 肽酶抑制剂抑制二肽基肽酶, 可增强这些物质的内源性生物活性, 从而降低空腹 和餐后的葡萄糖浓度及糖化血红蛋白水平, 改善胰岛素敏感性。 （DPPIV）
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四、糖尿病的其他作用机制
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一、引言
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3. 胰岛素
正常情况下，胰腺分泌的 胰岛素与细胞表面的胰岛 受体（Insulin receptor）结 合，激活胰岛素信号传导 通路，促进葡萄糖利用和 糖原合成，从而降低血糖。
糖尿病情况下，细胞会产生 胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素 促进葡萄糖摄取和利用的效 率下降，导致血糖浓度升高。
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二、胰岛素信号传递途径
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1. PI-3K途径
B. PI3K途径
胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。 PI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇 三磷酸(PIP3) 的生成,这些产物被认为是胰岛 素和其它生长因子的第二信使,与含有 PH 区 段的下游分子结合,将信号下传。 PI3K 下游的信号分子 PKB 可被 PDK1 及
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目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 糖尿病的其他作用机制
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三
四
二、胰岛素信号传递途径
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1. PI-3K途径
A. PI3K的激活
活化的 IRS 与 PI3K 的调节亚基 p85 的 SH2 结构域结合，从而 激活 PI3K 的催化亚基 p110。
MAPK
葡萄糖转运 基因表达 细胞生长 增殖及分化 糖酵解 糖原合成 蛋白质合成 抑制细胞凋亡
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目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 糖尿病的其他作用机制
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三
四
四、糖尿病的其他作用机制
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1.药物降糖活性酶分子水平筛选
蛋白酪氨酸磷 PTP1B 在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中均起着重要作用，PTP1B 基因敲除小鼠对胰岛素的敏感性明显增高，而且对肥胖症具有抵抗性。 酸酶1B PTP1B 的特异性抑制剂可以提高机体对胰岛素的敏感性。 （PTP1B） α-葡萄糖 苷酶 (α-G)
抑制α-葡萄糖苷酶的活性, 可使葡萄糖的生成及吸收减缓, 降低餐后血糖峰值, 调 整血糖水平, 从而减少高血糖对胰腺的刺激, 提高胰岛素敏感性, 保护胰腺的功能, 有效预防糖尿病并改善并发症的发生。 醛糖还原酶是糖代谢中的限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的转换。人体器官中 山梨醇含量的异常升高会引发糖尿病后遗症如白内障和神经疾病，醛糖还原 酶抑制剂可有效抑制器官内山梨醇过高。
2.内质网应激 ER-Stress
ERS 参与了外周组织胰岛素抵抗 及 β 细胞凋亡, 从而介导了糖尿 病的发生、发展。因此对于过 高或持续的ERS 干预则可能成为 治疗糖尿病的新靶点。但目前
对于UPR 3 条信号通路之间的关
系以及 ERS 与氧化应激(ROS)以 及炎症反应之间的关系仍然缺 乏清晰的认识, 需进一步阐明。
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Insulin Signaling
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目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 引起糖尿病的其他作用机制
2
三
四
一、引言
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1. 糖尿病现状
2015 年全球约有 4.15 亿糖尿病患者，到 2040 年将发展为 6.42 亿。糖尿病是一个被 严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人
mTOR 是 PKB 的重要底物之一。PKB 可直接磷酸化 mTOR 的 ser 位点，激活 mTOR 及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要 作用。
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三、胰岛素信号调控翻译过程
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mTOR 主要通过磷酸化其下游靶蛋白 40s 核糖体 S6 蛋白激酶(pT0 ribosomal protein S6 kinases，p70S6K)，比如 S6KI 及真核启动因子4E结合蛋白 l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBPl)来调节下游 蛋白翻译。 4EBPl与真核转录启动因子4E(eukaryotic translation initiation factor-4E， eIF4E) 结合并抑制其活性。进而抑制依赖 eIF4E 转录的起动及蛋白质的表达。 当 mTOR 磷酸化 4EBPl 后，可使其激活，活化的 4EBPl与 eIF4E 分离，于是 解除了对转录的抑制作用。
Y1163-P
P-S1306
P-T1348
1328Y-P 1334y-P
C端结构域
胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体的胞
外 -亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体β亚基的酪
氨酸激酶结构域。
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一、引言
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5. 胰岛素受体底物IRS
形成的 P-Tyr 与 Grb2（含SH2与SH3）结合。 Grb2(SH3)与 Sos 结合并使之活化。激活的 Sos 即可与膜 上的Ras相结合
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二、胰岛素信号传递途径
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2. Ras-MAPK途径
B. Ras-MAPK途径
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二、胰岛素信号传递途径
活化的 S6KI 可磷酸化细胞底物，如 40S核糖体蛋白S6(p70S6)等，从而促进真
核细胞翻译延长因子-2 (eEF2)，poly A 结合蛋白等蛋白质翻译及表达。
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三、胰岛素信号调控翻译过程
Ras
Raf-1 MEK
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PI-3K
PDKs PKB
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3. PTP1B与Insulin Signaling
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目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径