胰岛素信号转导与糖尿病-于
胰岛素信号转导途径在糖尿病中的调控作用
胰岛素信号转导途径在糖尿病中的调控作用糖尿病是一种严重的代谢性疾病，它导致身体无法有效利用血糖，与高血糖和胰岛素抵抗相关。
人们需要正常的胰岛素信号转导途径来保持血糖水平的正常。
然而，糖尿病患者的胰岛素信号转导途径受到了很多因素的调节，来试图恢复正常胰岛素水平。
那么，胰岛素信号转导途径具体在糖尿病中是否有调节作用呢？胰岛素信号转导途径是什么？在进一步探讨胰岛素信号转导途径在糖尿病中的调控作用之前，让我们了解一下这个关键的分子信号通道是什么。
胰岛素信号转导途径是一系列化学反应，让细胞可以接收胰岛素信号，然后通过细胞内分子进行反应，帮助细胞利用葡萄糖和其他有机物质。
胰岛素经过胰腺分泌，进入血液，在血液中与细胞上的胰岛素受体结合。
胰岛素受体的结合会导致胰岛素受体的激活，然后胰岛素受体内部激酶的结构也发生了变化。
这一系列反应最终导致细胞内的许多分子被激活，包括胰岛素受体底物-1（IRS-1）、磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）、蛋白激酶B（Akt）等。
胰岛素信号转导途径在糖尿病中的调控作用胰岛素信号转导途径在糖尿病中的调节因素非常多，包括遗传因素、体重、环境因素、药物等。
在正常情况下，胰岛素及其受体结合后，IRS-1可以被胰岛素结合，并被磷酸化。
这两个反应是胰岛素信号转导的关键步骤。
IRS-1的磷酸化会导致Akt激活，从而促进葡萄糖摄取和糖原合成，并在肝脏中减少糖异生。
然而，在糖尿病中，IRS-1蛋白磷酸化的程度是明显超出正常水平的。
这会导致其他信号分子的活性逐渐减弱，从而影响了胰岛素信号的传导和效力，导致糖尿病的发生。
除了IRS-1以外，还有一些磷酸化相关蛋白激酶，如磷酸化酪氨酸激酶（Lck）和磷酸化厚度素激酶（Gsk-3），它们都与糖尿病的发展相关。
研究表明，在糖尿病中，Lck的磷酸化程度明显增加，从而提高了糖尿病的发生风险。
磷酸化厚度素激酶的活性与糖尿病的发病率有关，表明该酶可以成为治疗糖尿病的新靶点。
与糖尿病发生相关的基因多态性与表达研究
与糖尿病发生相关的基因多态性与表达研究近年来，糖尿病已成为全球公共卫生问题。
根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球糖尿病患者数量已经超过了4亿，不仅给患者带来了痛苦，同时也对整个社会及医疗系统造成了沉重负担。
糖尿病的发病原因较为复杂，其中基因多态性与表达研究是当前较为热门的研究方向之一。
一、基因多态性与糖尿病发生的关系多项研究表明，糖尿病的发病与基因有很大的关系。
根据遗传学研究，糖尿病的遗传易感性与基因多态性密切相关。
目前已知与糖尿病发生相关的基因有许多，如 INS、 TCF7L2、 PPARG、 KCNJ11等。
这些基因中，某些表达失调或多态性的变异与糖尿病发生密切相关。
例如，INS基因编码胰岛素的前体分泌加工酶，如果INS基因的多态性发生变异，可能会导致蛋白质合成和分泌失调。
Insulin resistance (IR)是2型糖尿病发展的主要因素，胰岛素分泌的失调可能导致胰岛素阻抗和血糖升高。
而TCF7L2基因则是2型糖尿病的主要易感基因之一，其多态性相关性已在全球范围内得到证实。
此外，PPARG和KCNJ11基因的多态性也与糖尿病相关。
其中，PPARG基因涉及脂肪酸代谢和分化，对糖和脂代谢有着重要的调控作用。
而KCNJ11编码胰岛素分泌的特异性调节剂，多项研究表明，KCNJ11基因的多态性变异与1型和2型糖尿病的发病有关。
二、基因表达研究探索糖尿病的发生机制基因表达研究通过分析不同基因在糖尿病及正常人体内表达的差异，以探索糖尿病发生机制。
这一研究方向可以从mRNA水平、蛋白质表达水平、基因的启动子区、RNA后修饰等多个方面进行分析和研究。
通过基因表达研究，研究人员发现，在糖尿病的发病过程中，参与胰岛素信号转导的基因和葡萄糖代谢相关的基因表达水平发生了变化。
其中，肥胖与糖尿病相关的基因fatty acid binding protein 4 (FABP4)在胰岛beta细胞中极为丰富，其在体内调节葡萄糖转运、胰岛素后信号转导等过程中具有重要作用。
糖尿病的胰岛素合成机制
糖尿病的胰岛素合成机制糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其特征是血糖调节紊乱导致高血糖。
胰岛素是维持血糖平衡的关键激素，它的合成机制对了解糖尿病的发病机理至关重要。
本文将详细介绍糖尿病的胰岛素合成机制。
一、前胰岛素的合成与转运胰岛细胞合成胰岛素的前体分子称为前胰岛素。
前胰岛素由信号肽C钙调素和胰岛素A、B链组成。
胰岛细胞的内质网（ER）是前胰岛素的合成和折叠的主要场所。
合成前胰岛素的mRNA被转录出来，然后进入细胞质，并通过核糖体翻译为多肽链。
这些多肽链在ER中折叠和成熟为前胰岛素。
在合成完成后，前胰岛素需要通过转运进入高尔基体，并进一步经过泡泡转运到成熟泡泡（secretory vesicle)中。
这个过程主要依赖于ER、高尔基体和泡泡间的融合和运输通路，必要的蛋白质运输通路对胰岛素合成起着重要的作用。
二、前胰岛素的基础处理与成熟前胰岛素在成熟前需要经过一系列的基础处理步骤，以最终转变为活性的胰岛素形式。
这一过程主要涉及到信号肽的去除以及亚硫酰化的发生。
在高尔基体的内腔中，前胰岛素受到专门的糖基转移酶的作用，将其信号肽去除，并将其亚硫酰化。
信号肽的去除是为了确保最终合成的胰岛素分子具有成熟的结构和功能。
亚硫酰化则是为了增强胰岛素的稳定性和活性。
亚硫酰化的发生需要葡萄糖酸化酶、异地二硫键形成酶等多种酶的参与，在泡泡腔中进行。
三、胰岛素的分泌和信号转导成熟的胰岛素分子被储存于胰岛细胞中的泡泡中，等待体内需要时进行释放。
胰岛素的分泌是一个复杂的过程，并受到内、外源性刺激的调控。
当血糖浓度升高时，胰岛B细胞受到刺激，胰岛素泡泡受到真核钙蛋白的驱动，并融入胰岛B细胞膜，最终释放胰岛素到血液中。
而低血糖时，B细胞停止胰岛素的分泌。
胰岛B细胞表面的GLUT2葡萄糖转运蛋白负责胰岛B细胞对葡萄糖的摄取。
摄取的葡萄糖经过糖酵解生成ATP，ATP闭合细胞膜上的钾通道，细胞内钾浓度升高。
细胞膜上的ATP敏感钠通道被激活，使得钙离子内流，最终促进胰岛素泡泡融合和胰岛素的释放。
细胞信号转导通路与疾病发生的关系
细胞信号转导通路与疾病发生的关系细胞信号转导通路是细胞内外信息传递的关键过程，它对于维持正常生理功能至关重要。
当细胞信号转导通路发生异常时，可能导致疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞信号转导通路与疾病发生之间的关系。
一、细胞信号转导通路的基本原理细胞信号转导通路是细胞内外信息传递的机制，它通过一系列的分子信号传递和相互作用，使细胞能够感知和响应外界刺激。
这些通路包括细胞膜受体、信号分子、信号转导蛋白和下游效应蛋白等多个组成部分。
细胞信号转导通路的基本原理是：外界刺激通过细胞膜受体激活，并进一步激活细胞内的信号分子，从而引发一系列级联反应。
这些反应可包括酶的激活、蛋白质的磷酸化、基因的表达等，最终导致细胞内的生物学效应的发生。
二、细胞信号转导通路与疾病的关系1. 肿瘤相关信号转导通路细胞信号转导通路在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
例如，Ras-MAPK通路是一个重要的细胞增殖信号转导通路，当这个通路发生异常时，可能导致肿瘤细胞的无限增殖。
另外，PI3K-AKT通路被认为是促进肿瘤细胞存活和增殖的关键通路。
2. 免疫相关信号转导通路细胞信号转导通路对于免疫系统的正常功能也不可或缺。
一些免疫相关信号转导通路的异常活化与自身免疫病、炎症性疾病等相关。
例如，NF-κB通路在调控炎症反应中起到重要作用，当这个通路过度激活时，可能导致炎症性疾病的发生。
3. 糖尿病相关信号转导通路糖尿病是一种代谢性疾病，多种细胞信号转导通路与其发生密切相关。
例如，胰岛素信号转导通路是糖尿病病理过程中的关键因素，当这个通路发生异常时，可能导致胰岛素抵抗和高血糖等症状的出现。
4. 神经系统相关信号转导通路细胞信号转导通路在神经系统中也扮演着重要角色。
一些神经系统相关信号转导通路的异常活化与神经退行性疾病、精神障碍等有关。
例如，Wnt信号转导通路被发现与阿尔茨海默病的发生和神经元凋亡相关。
三、探索细胞信号转导通路与疾病治疗的前景随着对细胞信号转导通路的深入研究，人们对利用这些通路来治疗疾病的前景变得更加乐观。
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制糖尿病是一种由胰岛素不足或不起作用引起的严重慢性疾病。
胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，它可以帮助身体的细胞吸收血液中的葡萄糖并转化为能量。
在糖尿病患者中，胰岛素无法发挥作用，导致血液中的葡萄糖不能被细胞所利用，从而导致高血糖和其他身体问题。
糖尿病的发生和发展与许多分子机制有关。
其中一个关键因素是胰岛素信号转导的分子机制。
胰岛素信号转导是指胰岛素通过与细胞表面上的受体相结合，激活一系列内部酶、蛋白质和信号分子，最终促进葡萄糖吸收和利用的过程。
在正常情况下，胰岛素可以与胰岛素受体结合，并激活胰岛素受体底物1（IRS1）和2（IRS2）。
IRS1和IRS2是两种关键的胰岛素信号分子，它们可以激活一些重要的细胞信号通路，包括糖原合成酶通路、葡萄糖转运体(GLUT4)通路和脂肪酸合成酶通路等。
这些信号通路可以在细胞内产生多种反应，包括调节葡萄糖的代谢和利用、促进糖原和脂肪的合成以及增强葡萄糖的吸收等。
然而，对于糖尿病患者而言，这个过程并不顺利。
糖尿病患者中，IRS1和IRS2的功能被抑制，因此，它们不再能够有效地激活信号通路。
这一病理机制通常被称为“胰岛素抵抗”。
此外，还有一些其他的分子机制可能导致糖尿病的发生和发展。
例如，在糖尿病患者中，存在一种叫做“脂肪酸诱导胰岛素抵抗”的现象。
这种现象表现为，在饮食中摄入大量脂肪酸时，脂肪酸可以抑制胰岛素信号的转导，导致胰岛素信号不畅通和胰岛素抵抗。
此外，在糖尿病患者中，还存在一些其他的分子机制，如细胞死亡和氧化应激等，这些也可能影响胰岛素信号转导以及胰岛素反应。
幸运的是，研究人员们已经取得了很多关于糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控的突破。
他们正在探索各种可能的治疗方法，包括药物、生物治疗、改变饮食和运动等。
在未来，这些方法可能会结合在一起，形成更有效的综合治疗方法。
总之，糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控是非常复杂、多变的过程。
虽然我们已经做了很多工作来理解这些过程，但仍有很多未知的领域需要研究和探索。
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素的生理效应下降。
随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗成为糖尿病发展的一个重要环节。
本文将探讨胰岛素抵抗的分子机理，以及胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
一、胰岛素抵抗的分子机理胰岛素抵抗的分子机理非常复杂，涉及多个细胞和分子通路的相互作用。
以下是一些常见的胰岛素抵抗的分子机制。
1. 细胞膜上胰岛素受体胰岛素受体是胰岛素信号传递的关键分子。
胰岛素受体位于细胞膜上，当胰岛素结合到受体上时，会引起一系列信号转导。
胰岛素抵抗的一个重要机制是胰岛素受体的下调调节。
长期高脂饮食和肥胖可以使胰岛素受体的表达水平下降，导致胰岛素信号传递异常，造成胰岛素抵抗。
2. 炎症因子的作用炎症因子在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
炎症反应可以激活多种细胞信号通路，导致组织细胞对胰岛素的反应下降。
例如，炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，可以抑制胰岛素受体的信号传递，导致胰岛素抵抗。
3. 脂肪组织激素的影响脂肪组织是一个重要的内分泌器官，产生多种激素调节能量代谢。
胰岛素抵抗的发生与脂肪组织激素的异常分泌密切相关。
例如，脂联素的分泌减少会导致胰岛素抵抗的发生。
4. 肝脏的胰岛素抵抗肝脏是胰岛素的主要代谢器官，胰岛素抵抗会导致肝脏对血糖的代谢异常。
正常情况下，胰岛素能够抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放，维持血糖稳定，但胰岛素抵抗时，肝脏对胰岛素的敏感性下降，糖原分解和葡萄糖释放增加，导致血糖升高。
二、胰岛素抵抗与糖尿病发展胰岛素抵抗是糖尿病发展的重要环节。
胰岛素抵抗使胰岛素的生理效应下降，导致血糖无法得到有效的控制，最终发展为糖尿病。
以下是胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
1. 第二型糖尿病胰岛素抵抗是第二型糖尿病最主要的病理基础。
在第二型糖尿病患者中，胰岛素分泌相对正常或过高，但胰岛素的生理作用下降，主要是由于胰岛素抵抗导致的。
胰岛素信号转导途径与糖尿病研究
胰岛素信号转导途径与糖尿病研究胰岛素信号转导途径是体内维持血糖平衡的重要途径，它有助于将胰岛素的信号传递到细胞内部，促进细胞吸收和利用葡萄糖，同时降低血糖水平。
然而，当这个途径受到干扰或损害时，会导致糖尿病等代谢性疾病的发生。
因此，对这个途径的研究对于预防和治疗糖尿病具有重要的意义。
胰岛素信号转导途径是由多个分子和细胞因子组成的复杂系统，其中包括胰岛素受体、IRS1、PI3K、Akt等重要组分。
当胰岛素受体受到胰岛素的诱导后，会激活IRS1，促进PI3K的激活，从而引发一系列分子信号级联反应。
这些反应促进葡萄糖转运体的转位和葡萄糖的吸收，同时促进肝脏释放糖原和抑制葡萄糖产生。
因此这一途径的正常功能对于人体能量代谢和血糖调节至关重要。
然而，一些异常情况会导致胰岛素信号途径的损害。
其中最常见的是胰岛素受体和IRS的突变，在这种情况下，胰岛素的信号无法被正常传递，从而导致葡萄糖代谢紊乱和高血糖。
此外，一些长期使用胰岛素治疗的糖尿病患者也可能出现胰岛素抵抗。
这种情况下，细胞不再对胰岛素产生反应，也会导致类似的高血糖问题。
此外，一些糖尿病患者常伴随有肥胖等代谢综合征，这会对胰岛素信号途径的正常功能产生负面影响。
针对这些情况，许多研究人员都在努力寻求新的方法来维护胰岛素信号途径的正常功能。
其中一种被广泛研究的方法是利用药物和分子基因工程技术来改善胰岛素的功能。
例如，有一类药物被称为“胰岛素增敏剂”，它们可以增强胰岛素对细胞的作用，促进葡萄糖的吸收。
此外，科学家们正在努力寻找新的基因治疗方法，以在分子水平上改善胰岛素信号转导途径。
这种方法的研究虽然仍处于实验阶段，但是已经有一些有效的临床试验。
总的来说，胰岛素信号转导途径是维持人体能量代谢和血糖平衡的重要途径，但当它受到干扰或损害时，会导致一系列代谢性疾病的发生。
因此，对于这个途径的研究是十分必要的，它将有助于开发新的药物和基因治疗方法，最终促进糖尿病的预防和治疗。
高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化
高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化【摘要】胰岛素在调节血糖水平中起着至关重要的作用。
高血糖状态下，胰岛素的信号转导通路会发生一系列的变化。
本文旨在探讨高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化，并对其潜在的机制进行分析和讨论。
通过对相关文献的综合分析，我们发现，在高血糖状态下，胰岛素受体的表达和活性降低，导致信号传递的减弱；同时，多种调节胰岛素信号通路的分子如IRS-1、PI3K、Akt等也发生了异常变化。
此外，氧化应激、炎症反应、脂肪酸转运等内外环境因素都可能参与了高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化。
这些变化不仅会影响胰岛素的生物学功能，还会进一步加重胰岛素抵抗和高血糖的程度。
因此，深入研究高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化对于预防和治疗糖尿病具有重要意义。
【关键词】高血糖状态；胰岛素信号转导通路；胰岛素抵抗；糖尿病一、引言随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病已经成为全球范围内一种日益普遍的慢性代谢性疾病。
根据世界卫生组织的统计数据，全球约有4.14亿糖尿病患者。
胰岛素作为对血糖水平起调节作用的关键激素，在糖尿病的发生和发展中起着重要的作用。
胰岛素的主要作用机制是通过与胰岛素受体结合，激活一系列下游信号传导通路，最终调节葡萄糖的代谢和血糖水平的稳定。
然而，高血糖状态下，胰岛素信号转导通路会发生一系列的变化，导致胰岛素的生物学功能下降，引起胰岛素抵抗和高血糖等症状。
因此，深入研究高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化对于预防和治疗糖尿病具有重要意义。
二、高血糖状态下胰岛素受体的表达和活性降低胰岛素信号转导通路的起始点是胰岛素受体。
胰岛素受体是由两个亚基构成的跨膜蛋白，在胰岛素的结合下发生构象变化，激活其自身酪氨酸激酶活性。
这一过程是胰岛素信号转导通路的关键步骤。
在高血糖状态下，胰岛素受体的表达和活性均会降低，从而影响其对胰岛素的敏感性。
研究表明，高血糖状态下胰岛素受体的表达受到糖尿病相关基因的调控，如PPARγ、GLUT4等。
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2.4 磷酸化级联反应
RTK信号通路的末端部分很难分开，因 为多个分支通路从单个效应器发出，而且 多种上游信号输入又集中于单个分支点。 但是许多末端信号转导机制，如磷酸化的 级联反应，为包括胰岛素在内的许多生长 因子所共有。
Transient dissociation of 14-3-3 upon RAS binding
胰岛素信号转导与糖尿病
一、引言 二、胰岛素的信号转导通路 三、胰岛素抵抗的分子基础
一、引 言
·胰岛素的合成与分泌
·胰岛素的生理作用
·血糖浓度对胰岛素分泌的调节
·糖尿病的概念与分型
·糖－脂毒性
胰岛素(insulin)
·是由胰岛β细胞分泌
·是含有51个氨基酸的小分子蛋白
·通过二硫键连接A链和B链 ·是人体内调节糖代谢的重要激素之一，是体内惟 一的降血糖的激素。 ·体循环中胰岛素的半寿期(T1/2)约3~5min
GRB2:SOS binds to IRS-P
SOS mediated nucleotide exchange of Ras
GRB2:SOS binds to Shc-P
SOS mediated nucleotide exchange of Ras
PI3K的激活
活化的IRS与PI3K的调节亚基p85的SH2 结构域结合，从而激活PI3K的催化亚基p110。
• 哺乳类环核苷酸PDE超家族已知有12个亚 型 • 各亚型之间具有完全不同的调控模式、 组织内分布、相对活性与Km
• 每个亚型的结构、功能相似，有1-6个成 员
相对活性与Km ：
• cGMP 特异性PDE (cGMP－PDE) PDE-5、 PDE-6、 PDE-9 • cAMP特异性PDE (cAMP－PDE) PDE-3、 PDE-4、 PDE-7、PDE-8 • 非特异型(cAMP， cGMP －PDE)
Stabilization of RAF by further phosphorylation
· · · · ·
Activated RAF complex binds MEK RAF phosphorylates MEK MEK1/2 binds ERK-1/2 MEK1/2 phosphorylates ERK-1/2 Dissociation of phospho-ERK1/2:MEK1/2 · Dimerisation of phospho-ERK-1/2 and nuclear translocation of phosphoERK-1/2 dimer ·调节基因表达
域导致另一个激酶结构域活化袢中的酪氨酸残基磷
酸化。
2.2 IR的近端信号
Binding of IRS to insulin receptor
Binding of Shc to insulin receptor
Activated insulin receptor [plasma membrane]
Insulin receptor signalling cascade
直到IR使IRS-1的13个酪氨酸残基磷 酸化，活化的IRS-1与IR脱离，就可与含 SH2结构域的蛋白结合。
IRS蛋白的C端存在一些含Tyr的模体， 它们被IR磷酸化后可作为含SH2蛋白的结合 位点。 不同的IRS蛋白之间的磷酸化酪氨酸的 模体高度保守，但也存在差异。提示不同 IRS家族成员间可能存在交叉功能，但不能 完全相互替代。
·还参与脂肪和蛋白质代谢调节。
·是一种促进合成代谢的激素
1. 1 胰岛素的合成与分泌
前胰岛素原 胰岛素原 信号肽 胰岛素 C肽 分泌颗粒 门静脉 靶器官 50~60% 胰岛素
40~45% 灭活
胰
岛
素
分
泌
1.2 胰岛素的生理作用
胰岛素对糖代谢的作用
·加速葡萄糖通过转运体进入细胞
·促进糖在体内的利用
Brain erythrocytes GLUT 1 placenta fetal tissue Liver Kidney GLUT 2 Intestine Pancreatic β-cell.
GLUT 3 Brain
Low Km (<1 mM) compared with GLUT2. Allows preferential uptake in hypoglycemia.
PLC
GAP Grb2
胰岛素受体底物（IRS）
IRS家族成员的共同特性:
含有2个结构域,即
· N端的PH域
(Pleckstrin homology domains)
· 磷酸酪氨酸结合域 (phosphotyrosine binding domains，PT进糖原合成、抑制糖原分解
·促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质
·抑制糖异生
The family of glucose transporters (GLUTs 1–5)
Name
Tissue distribution
Important features
Low Km (1 mM). Allows relatively constant uptake of glucose independent of the normal extracellular concentration (4–6 mM). High Km (15–20 mM). Allows intracellular and extracellular glucose to equilibrate across membrane.
·生成大量酮体，可引起酮血症与酸中
毒。
胰岛素对蛋白质代谢的作用
·促进蛋白质的合成 ·抑制蛋白质分解 胰岛素对于维持机体糖类和脂类的平衡 及蛋白质正常的代谢是必需的。 胰岛素对靶组织的作用对于维持机体正 常功能非常重要。
胰岛素的作用
Gluconeogenesis
1.3 血糖浓度对胰岛素分泌的调节 血糖浓度是调节胰岛素分泌最重要的因素
二、胰岛素的信号转导通路 2.1 胰岛素受体 2.2 IR的近端信号 2.3 包含SH2和SH3结构域的信号分子 2.4 磷酸化级联反应 2.5 反馈通路 2.6 脂类磷酸酶 2.7 蛋白酪氨酸磷酸酶 2.8 与GLUT4转位有关的信号通路
2.1 胰岛素受体
·主要分布于肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血 细胞、性腺细胞、肺脏和肾脏的细胞等 ·属于细胞膜受体
2.3
含SH2、SH3结构域的信号分子
RTK直接下游的信号分子及它们的底 物通常都含有SH2和/或SH3结构域。
SH2结构域特异性地与磷酸化的酪氨 酸模体相互作用。 SH3结构域与特定的含脯氨酸序列有 较高的亲和力。
如SHP-2和PLC- 等是具有催化活性的蛋白， 其酶活性的调节是通过其SH2域与其他蛋白质(IRS1)的磷酸酪氨酸模体作用而实现的。 另一些含有SH2/SH3结构域的蛋白质如Grb-2、 Nck和PI-3K中的p85调节亚基，没有催化活性，仅 作为接头蛋白。 在RTK(包括IR)激活的通路中主要有两种效应 分子： Ras PI3K
PI3K通路
PI3K–AKT signalling affects translation and transcription
与膜结合的 PIP3 激活PDK1 PKB PDE3B cAMP PKB- P PDE3B- P 5'AMP
磷酸二酯酶 （phosphodiesterase，PDE） • cAMP和cGMP信号灭活的关键酶
Shc 通过其SH2结构域与IR中磷酸化酪
氨酸相互作用，使Shc的Tyr317被IR磷酸化，
然后与受体脱离。活化的Shc通过SH2结构
域与GRB-2结合。
Shc的PTB域
·长约195个氨基酸残基
·由3个α-螺旋和7个β-折叠组成
·结合模体为： His-Ile-Ile-Glu-Asn-Pro-Gln-pTyr
·由2个α亚基和2个β亚基构成的四聚体
·β亚基具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性
·不同生理及病理情况下，靶细胞中胰岛素受体
的数量和亲和力会发生明显改变
胰岛素与其受体的胞外-亚基结合后迅速导致 构象的改变，从而激活受体β亚基的酪氨酸激酶结 构域。
受体的自身磷酸化（Autophosphorylation） 当配体与受体结合时，受体中的一个激酶结构
活化的受体通过其磷酸酪氨酸与下游分子的 SH2结构域结合。
SH2(Src homology-2)结构域：
由约100个氨基酸残基组成。主要作用是识别 磷酸酪氨酸(pY)并与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。 IR的近端信号： IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4、
Shc (含SH2的接头蛋白)
Proteins with Src Homology Binding Domains Src
系一组由于胰岛素分泌缺陷和（或）其 生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代 谢疾病群。久病可引起多系统损害，导致眼、 肾、神经及心血管等组织的慢性进行性病变， 引起功能不全和衰竭。
糖尿病的分型
1型糖尿病（T1DM）
是一种自身免疫性疾病，由于抗胰岛 细胞的自身抗体进行性的破坏细胞，导致 完全丧失分泌胰岛素的功能，而需要终生 依赖胰岛素。
IRS-1的PTB域
·与IRβ亚基Tyr972结合
·结合模体为
Leu-Tyr-Ala-Ser-Ser-Asn-Pro-Glu-pTyr
IRS-1基因敲除的小鼠表现出中度的胰 岛素抵抗，但不发展成糖尿病。 而IRS-2基因敲除小鼠既有胰岛素抵抗 又有严重的胰岛β细胞功能障碍，从而导致 胰岛素分泌障碍，最终发展成为糖尿病。
Medium Km (2.5–5 mM). Insulin recruits transporters from intracellular stores increasing glucose uptake. Medium Km (6 mM). Responsible for fructose uptake.