医学-嘧啶类抗肿瘤药物

二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase DPD）
胸苷磷酸化酶（TP） 氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）
胸腺嘧啶合成酶（TS）
Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Patrick G. Johnston 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature Reviews Cancer,2019， 330-338
O N CH2 β-脲基异丁酸 H H2O
H2N
CH2
CH2
COOH
CO2 + NH3
H2N
CH2
CH COOH CH3
β-丙氨酸
β-氨基异丁酸
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。
氟尿嘧啶作用机制——体内正常过程
dUDP
H2O
O
Pi
HN
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O
thymidylate synthase HN
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase
NADPH dTMP + H+
(CPS-Ⅱ)
H2N C OPO3H2 + Glu
O
氨甲酰磷酸
谷氨酸Glu
O
O
NH2 C
天冬氨酸 氨甲酰转移酶
HO C NH2
CH2
二氢乳清酸酶
HN
C
CH2
O OP
O
氨甲酰磷酸 HO C
CH2
C CH
O N COOH
Pi
H
氨甲酰天冬氨酸
H2O
C CH O N COOH
H
二氢乳清酸
CH H2N COOH
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶
M1
d 脱氧 C 胞嘧啶
D2
P 磷酸
T胸腺嘧啶
T3
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
设计药物应优先选择C
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U 临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
FH4 NADP+
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机ຫໍສະໝຸດ Baidu小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并 以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟 的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能 ）亦均受到干扰 。
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物
5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU） 氟尿嘧啶核苷（FUR）
嘧啶核苷酸代谢 嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C
3
Gln
N 3 4 5C
Asp
CO2
C 2 1 6C N
4 5
16
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP 2ADP+Pi
Gln + HCO3氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ
NADPH dTMP + H+
FH4 NADP+
2.嘧啶核苷酸的分解代谢
核苷酸酶
嘧啶核苷酸
核苷
PPi
1-磷酸核糖
核苷磷酸化酶
嘧啶碱
NH2 H2O
N
O NH3 HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲基丙酸
NH2 CH2 O N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
Asp
二氢乳清酸 脱氢酶
NAD+ NADH+H+
O HN
脱羧酶
O HN
O
磷酸核糖转移酶 HN
ON
CO2
R-5'-P
UMP
O N COOH
R-5'-P
乳清酸核苷酸
PPi PRPP O
N H
COOH
乳清酸
UTP
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶
UDP
ATP
ADP
二磷酸核苷激酶
ATP
ADP
UTP
CTP合成酶
谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi
1.3 dTMP或TMP的生成是在一磷酸水平上进行的。
dUDP
H2O
O
Pi
HN
胸腺嘧啶合成酶（TS）
thymidylate synthase
O HN
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase