医学-嘧啶类抗肿瘤药物
医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
吉西他滨治疗卵巢癌研究进展_康马飞
卵巢 癌病 人, 使用 GEM 与 PLD 对 照, 195 例随 机分 为 GEM 组和 PLD 组。 GEM 1000m g /m2, d1, d8, q3w; PLD 50m g /m2, d1, q4w。结 果: GEM 组 ORR 6. 1% , 无进展生存期 ( PFS) 3. 6 个月, O S 12. 7 个月; PLD 组 ORR 8. 3% , PFS 3. 1 个 月, OS 13. 5 个 月, P > 0. 05。结 论 是 单 药 治 疗 时, GEM 可 代 替 PLD[ 3] 。另一个 Ó 期 多 中 心 临 床 试 验 将 153 例 随 机 分 为 GEM 组 和 PLD 组, 分 别 给 予 GEM 1000mg /m2, d1, d8, d15, q4w; PLD 40m g /m2, d1, q4w。结 果: G EM 组 ORR 29% , PLD 组 ORR 16% [ 4] 。 2 GEM 与铂类联合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
嘧啶类抗肿瘤药物-PPT文档
1. 氟尿嘧啶抗代谢物
5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU） 氟尿嘧啶核苷（FUR）
followed by 5 FU 2400mg/m 2 as a continuous
1. Toshio Shimizu ·Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa
核苷酸酶
嘧啶核苷酸
核苷
PPi
1-磷酸核糖
核苷磷酸化酶
嘧啶碱
NH2 H2O
N
O NH3 HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲 基丙 酸
NH2 CH2
O
N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基 异 丁 酸 H H2O
H2N
CH2
由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和
肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间
延长
在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
上抑制5-FU的代谢酶，减少5-FU的代谢，
但代谢酶的抑制作用较弱。
替吉奥胶囊（S-1）
替吉奥胶囊的组成
替加氟
吉美嘧啶
氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
C-F 特别稳定
氟的半径与氢相近
细胞代谢中 不易分解
氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等
抗肿瘤活性最佳
5-氟尿嘧啶
• 5-FU本身并无生物学活性
• 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下， 转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)
5-氟尿嘧啶
5-FU
卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组 织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强， 对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用
卡培他滨
临床应用
• 乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚 期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 胃癌
用法用量
替吉奥
不良反应
• 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少
注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合 用，合用后可导致严重的血液系统障碍 以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍
卡培他滨
卡培他滨（capecitabine，CAP）
选择性抗肿瘤口服药
独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先 活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化 疗指数高于5-FU
结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶) 0 100 200 300 肿瘤组织 健康组织 400 500
TP活性(µg 5-FU/mg蛋白/小时)
卡培他滨
胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系
1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良
西药执业药师药学专业知识(一)-45-1-1_真题(含答案与解析)-交互
西药执业药师药学专业知识(一)-45-1-1(总分100, 做题时间90分钟)一、最佳选择题1.属于开环核苷类的抗病毒药物是SSS_SINGLE_SELA 齐多夫定B 司他夫定C 拉米夫定D 阿昔洛韦E 利巴韦林分值: 2答案:D[解析] 抗病毒药分为核苷类、非核苷类。
核苷类又分为非开环核苷类(齐多夫定、司他夫定、拉米夫定)、开环核苷类(阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦)。
这些药物之所以属于核苷类，因为均含有核酸基团(嘧啶环或嘌呤环)，非开环核苷的醚键位于环内，而开环核苷的醚键位于环外。
非核苷类药物有利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠、奥司他韦。
2.属于前药，在体内转化为喷昔洛韦发挥药效的是SSS_SINGLE_SELA 更昔洛韦B 泛昔洛韦C 阿昔洛韦D 拉米夫定E 奥司他韦分值: 2答案:B[解析] 泛昔洛韦含有醋酸酯结构，体外无活性，进入体内后经水解、6位氧化生成喷昔洛韦后产生药效。
3.属于神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物是SSS_SINGLE_SELA 拉米夫定B 奥司他韦C 更昔洛韦D 司他夫定E 利巴韦林分值: 2答案:B[解析] 奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，对流感的预防和治疗有重要作用。
4.环磷酰胺结构的药效团是SSS_SINGLE_SELA β-氯乙胺B 磷酰胺杂环C 氮杂环丙基D 尿嘧啶环E 蒽醌环分值: 2答案:A[解析] 环磷酰胺是氮芥类抗肿瘤药物，该类药物结构分为两部分，一是烷基化部分(即药效团)，是β-氯乙胺；一部分是载体部分(即药动团)，调节药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。
环磷酰胺的磷酰胺杂环是药动团。
5.属于氮芥类的烷化剂类抗肿瘤药物是SSS_SINGLE_SELA 塞替派B 顺铂C 紫杉醇D 环磷酰胺E 阿糖胞苷分值: 2答案:D[解析] 塞替派、顺铂、环磷酰胺都是直接影响DNA结构和功能药物，但只有环磷酰胺具有氮芥结构。
6.属于前药的抗肿瘤药物是SSS_SINGLE_SELA 奥沙利铂B 环磷酰胺C 羟喜树碱D 氟尿嘧啶E 阿糖胞苷分值: 2答案:B[解析] 环磷酰胺体外无活性，体内代谢为磷酰氮芥、去甲氮芥、丙烯醛产生药效。
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嘧啶核苷酸代谢 嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C
3
Gln
N 3 4 5C
Asp
CO2
C 2 1 6C N
4 5
16
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP 2ADP+Pi
Gln + HCO3氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ
2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物
5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU） 氟尿嘧啶核苷（FUR）
(CPS-Ⅱ)
H2N C OPO3H2 + Glu
O
氨甲酰磷酸
谷氨酸Glu
O
O
NH2 C
天冬氨酸 氨甲酰转移酶
HO C NH2
CH2
二氢乳清酸酶
HN
C
CH2
O OP
O
氨甲酰磷酸 HO C
CH2C CH来自O N COOHPi
H
氨甲酰天冬氨酸
H2O
C CH O N COOH
H
二氢乳清酸
CH H2N COOH
FH4 NADP+
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机制小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；
谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi
1.3 dTMP或TMP的生成是在一磷酸水平上进行的。
dUDP
H2O
O
Pi
HN
胸腺嘧啶合成酶（TS）
thymidylate synthase
O HN
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase
核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
Asp
二氢乳清酸 脱氢酶
NAD+ NADH+H+
O HN
脱羧酶
O HN
O
磷酸核糖转移酶 HN
ON
CO2
R-5'-P
UMP
O N COOH
R-5'-P
乳清酸核苷酸
PPi PRPP O
N H
COOH
乳清酸
UTP
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶
UDP
ATP
ADP
二磷酸核苷激酶
ATP
ADP
UTP
CTP合成酶
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并 以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟 的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能 ）亦均受到干扰 。
二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase DPD）
胸苷磷酸化酶（TP） 氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）
胸腺嘧啶合成酶（TS）
Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Patrick G. Johnston 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature Reviews Cancer,2019， 330-338
NADPH dTMP + H+
FH4 NADP+
2.嘧啶核苷酸的分解代谢
核苷酸酶
嘧啶核苷酸
核苷
PPi
1-磷酸核糖
核苷磷酸化酶
嘧啶碱
NH2 H2O
N
O NH3 HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲基丙酸
NH2 CH2 O N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基异丁酸 H H2O
H2N
CH2
CH2
COOH
CO2 + NH3
H2N
CH2
CH COOH CH3
β-丙氨酸
β-氨基异丁酸
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶
M1
d 脱氧 C 胞嘧啶
D2
P 磷酸
T胸腺嘧啶
T3
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
设计药物应优先选择C
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U 临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
氟尿嘧啶作用机制——体内正常过程
dUDP
H2O
O
Pi
HN
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O
thymidylate synthase HN
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase
NADPH dTMP + H+