抗生素类抗肿瘤药

柔红霉素——心脏毒性 临床表现：
2. 慢性心脏毒性 最为常见，且对临床影响较大。发生在化疗结束1年 内，主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病，多为不 可逆改变，症状多隐匿，实验室检查可见心脏增大、 ST-T改变、左室射血分数降低等，可迅速进展为双室心 衰。 3. 迟发性心脏毒性 见于化疗结束1年以后。Veronika[6]等长期随访了 211例接受蒽环类药物(包括DNR在内)化疗的白血病病 人，发现18%的患者出现了心肌损害，主要表现为心肌 收缩和舒张功能异常、充血性心力衰竭以及心律失常。
阿霉素和柔红霉素的结构基本相同（差异只在一个羟 基上）
1.
2.
3. 4.
作用机制在于可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使 后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑 制DNA，也抑制RNA合成。 在细胞毒作用浓度下，阿霉素还可抑制核内拓扑异构酶的活 力，干扰拓扑异构酶所以起得DNA断裂-重接反应，导致DNA 双链断裂，也可引起DNA单链断裂。 影响线粒体的结构和功能，使线粒体的氧耗及ATP形成减少 。 阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜 结构和功能的作用。
一、柔红霉素
• 化学名称：5,10-并四苯醌,8-乙酰基-10-[（3-氨基-2,3,6-三去氧a-L-来苏己吡喃基）-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基 的盐酸盐
• 其结构式为：
• 分子式：C27H29NO10· HCl • 分子量：563.99
作用原理：
柔红霉素
抗肿瘤抗生素
由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化 学物质，其研究始于20世纪40年代， 是在抗感染抗生素研究基础上发展起 来的。
分类
一、蒽环类抗肿瘤抗菌素 二、丝裂霉素类抗肿瘤抗菌素 三、博莱霉素类抗肿瘤抗菌素 四、放线菌素类抗肿瘤抗菌素 五、光辉霉素类抗肿瘤抗菌素
一、蒽环类抗肿瘤抗菌素
临床常见药物： 1.柔红霉素（daunorubicin, DNR ） 2.阿霉素（ADM） 3.表阿霉素（EPI或E-ADM）、 4.米托蒽醌（MTT、DHAD）、 5.吡喃阿霉素（THP）
柔红霉素 作用机制：
1.本品与ADM都具有一个蒽环平面，可通过 它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到 DNA上，因而使核酸中含有相当高浓度的 药物，这种嵌合可导致DNA空间结构的障 碍，从而抑制DNA及DNA依赖的RNA合成 ，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作 用于嘌呤核苷。
柔红霉素 作用机制：
蒽环类抗肿瘤抗菌素
结构中具有蒽环，且环上还有一个以六元环为基础的侧链与 1个氨基糖。
O
1 12
OH
9
O
13
R1
D
4
C
5
B
A
7
OH
14
R1 OH H OH
R2 H H OH
R3 OH OH H 多柔比星 柔红霉素 表柔比星
OCH3O H3C R2
OH O
O
阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物 表阿霉素是阿霉素的4’-OH差向异构体
R3 NH2
4'
3'
柔红霉素背景：
• 1957年 Farmitalia实验室的学者从链霉素peucetius培养液 中提取出柔毛霉素。 • 1963年Di Marco等在临床前试验中证实了其具有抗肿瘤作 用。 • 与此同时，法国Rhome- Pouleuc 实验室也从链霉素 ceruleorubidus的培养液中分离提取了同种物质称为红比 霉素。 • 1970年国内学者由河北正定县土壤中获得同类菌株并提取 同类物质，取名为正定霉素。 • 后来统一命名为柔红霉素。
二、阿霉素Adriamycin (Doxorubicin,ADM)
别名：羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星、ADR 化学名称为：10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基)-氧]-7 ，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5， 12-萘二酮的盐酸盐。 分子式：C27H29NO11· HCl 分子量：579.99
柔红霉素
• DNR累积量>300mg/m2时心脏毒性发生率 明显上升，且生存期越长、累积量越大， 心脏毒性越明显，因此提出了DNR最大累 积量的概念。 • DNR最大累积量不得>300mg/m2，以避免 不可逆性的心肌损害。
柔红霉素——心脏毒性 临床表现：
1 急性或亚急性心脏毒性 较少见。在治疗中或治疗后的短时间内 发生，主要表现为短暂的心脏电生理和心脏 节律改变，心电图上表现为非特异性ST-T 改变、QRS波低电压、QT间期延长、一过 性心律失常等。急性或亚急性心脏毒性的发 生并不是使用蒽环类药物的禁忌症，也不预 示慢性心脏毒性的发生[5]。
•
柔红霉素
• 柔红霉素是一种临床一线抗癌药物， 被广泛应用于急性粒细胞性白血病、 急性淋巴细胞性白血病及其他肿瘤。 • 其作用机制酷似阿霉素。但柔红霉素 的抗瘤谱远较阿霉素为窄，对实体瘤 疗效大不如阿霉素和表阿霉素。
柔红霉素——不良反应
1 心肌损伤、心电图异常、心动过速等。总投药量超过 25mg/kg时可致严重心肌损伤； 2 抑制骨髓造血功能；贫血、粒细胞减少，出血； 3 过敏；发烧、皮疹 4 肝脏损伤；GOP、GPT、AI-P升高，黄疸； 5 肾脏损伤；BUN升高、蛋白尿； 6 消化器官；溃疡性口腔炎Βιβλιοθήκη Baidu食欲不振、恶心、呕吐 7 其它：脱发；倦怠、头痛、眩晕等精神症状；畏寒，呼 吸困难等。
阿霉素
• 在临床上抗瘤谱广，主要用于实体瘤 ，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝 癌、胃癌、骨及软组织肉瘤等有效， 对急性白血病也有良好疗效。
阿霉素：
• 不良反应：
1.骨髓抑制：主要表现为白细胞减少，用好后1014天白细胞降至最低值，3周内恢复。 2.心脏毒性：本品心肌病变与年龄有关，总剂量 不宜超过550mg/m2。 既往用过环磷酰胺及纵膈区域放疗者，总剂量必 须控制在400mg/m2以下。
2.在细胞毒作用浓度下，还可抑制核内 拓扑异构酶的活力，干扰拓扑异构酶 所以起得DNA断裂-重接反应，导致 DNA双链断裂，也可引起DNA单链断 裂。
柔红霉素
• 本品为细胞周期非特异性药物，对增殖细 胞各期均有杀伤作用。 血中t1/2 为30-50h,转化为醇的形式由尿 中排除，也有相当部分由胆汁排除。