抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
浅谈抗肿瘤抗生素研究进展
进行 了深入研 究，指 出寻找新的分子靶 点、前药研究 、多药耐药性 克服等应是今后 此类药物 的研 究重点。
关 键 词 ： 抗肿 瘤 抗 生 素 ［ｂ ｔ ａ ｔ Ｅ ｅ ｉｙ ，ｇ ｙ ｏ ｅ ｔ ｄ ａ ｔ ｒ ｃ ｃ ｉ ｅａ ｄｏ ｈ ｒｆ ｕ ｉｄｏ ｎ ｉ ｉ ｔ ｃ ｒ ｏ ｍ ｎ ｙｕ ｅ ｎ ｉｕ ｏ Ａ ｓｒ ｃ ］ ｎ ｄ ｎ ｅ ｌ ｃｐ ｐ ｉ ｅ，ｎ ｈ ａ ｙ ｌｎ ｎ ｔ ｅ ｏ ｒｋｎ ｆ ｔｂ ｏ ｉ ｓ ｅｃ ｍ ｏ ｌ ｓ ｄａ ｔ ｔ ｍｒ ａ ａ
烯 二炔 （ｎ ｄｎ ｅ类 抗 肿 瘤 抗 生 素 ，巾放 线蔺 产 生 ， 多 ｅｅ ｉ ｙ ） 对 种肿 瘤 细 胞 均 有 强烈 的杀 伤 作 刷 ，且 作用 迅 速 ， 迄 今 发 现 的 是 活 性 最 强 的 抗 肿瘤 类 抗 生 素 。 １ 烯二 炔 类抗 肿 瘤抗 生素 分子 结 构与 抗 肿 瘤 活 性 的 关 系 ． １ 就 目前 己确 定的 几 个 结 构 而 言 ， 二 炔 类 抗 肿 瘤 抗 生 素 可 烯 进 一 步 分 九元 环 烯 二 炔 （Ｃ ，ｋ ｄｒ ｃ ｄ ｎ和 Ｃ ０ ７ 和 十 元 Ｎ Ｓ ｅ ａ— ｉ ｉ Ｌ２） 环 烯 （ａ ｉｈ ａ ｉｉ ｓ ｓ ｅａ ｉ ｉ ｓ和 Ｄ ｎｍ ｃｎ ） Ｃ ｌｃ ｅｍ ｃ ｎ ，Ｅ ｐ ｒ ｍ ｃ ｎ ｙ ｅ ｉ ｉｓ ２种类 型 ， 结 构均 由蛋 白质 和发 色 基 团 ２ 分 组 成 。 二炔 是 这 类 其 部 烯
氧核糖反应，引发 Ｄ Ａ降解 ：断链，阻止 ＤＡ复制 ，从而抑制 Ｎ Ｎ
肿瘤 细 胞 Ｄ Ａ 的 合成 。在 体 内氧 化 酶 的 作用 下 ，Ｂ ｅ ｍ ｃ ｎ Ｎ ｌ ｏ ｙ ｉ— Ｆ 可 形成 Ｂ ｅ ｍ ｃ ｎ Ｆ 后 者 在 含 巯 基 的 化 合 物 作用 下 可 ｅ ｌｏ ｙ ｉ－ ｅ ， 还 原 为 前 者 ，此 循 环 作 用 可 不 断破 坏 肿 瘤 Ｄ Ａ的 复制 。 Ｎ Ｂ 族 抗 生素 对 肿 瘤细 胞 的毒 性 作 川 具 有 一定 的选 择 性 ， Ｉ Ｎ 同时 其对 正常 细 胞 也 有 毒性 。 因此 ，若 将 Ｂ 族 抗 生 素 与 单 Ｎ Ｉ 克 隆 抗体 耦 联 ， 能 增加 其 对 肿 瘤 细 胞 的 选择 性 结合 ， 强 其 则 增 在 体 内 的抗 肿 瘤 作用 。 ３ 蒽环 类 抗肿 瘤 抗 生 素
抗肿瘤药物浓度的选择标准
抗肿瘤药物浓度的选择标准
抗肿瘤药物浓度的选择标准主要取决于药物的类型和细胞的类型。
一般来说，高浓度可能会杀死细胞，而低浓度可能不会产生足够的抑制作用。
以下是一些关键因素：
1. 有效浓度范围：每种药物都有其特定的有效浓度范围，这是在临床治疗中需要了解的关键信息。
2. 药代动力学性质：药物的吸收、分布、代谢和排泄过程都会影响其在体内的浓度。
3. 肿瘤细胞的类型和耐药性：某些肿瘤细胞可能对某种药物具有更强的抵抗性。
为了克服这种情况，可能需要更高的浓度。
4. 身体组织的健康细胞的影响：在治疗过程中，必须权衡药物对肿瘤细胞的杀伤力与其对正常人体组织的影响，这种影响的程度会受到药物浓度的直接影响。
5. 不良反应阈值：某些药物在达到一定浓度时可能导致严重的毒性反应，因此在用药时要确保不超过这一浓度以免引发不良反应。
6. 与其他药物的相互作用：许多抗肿瘤药物都与其他物质存在相互作用的风险，
因此在使用这些药物时需要进行密切的监测。
7. 个体差异：每个人的身体状况和对药物的反应都是不同的，因此需要根据个体的具体情况来调整药物的浓度。
总的来说，抗肿瘤药物浓度的选择是一个需要综合考虑多种因素的复杂问题，需要在医生的指导下进行。
抗肿瘤药物的作用机制与临床效果分析
抗肿瘤药物的作用机制与临床效果分析癌症，这个令人闻之色变的疾病，一直以来都是人类健康的重大威胁。
而抗肿瘤药物的出现，为癌症的治疗带来了新的希望。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的作用机制，并对其临床效果进行详细分析。
一、抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物种类繁多，根据其作用机制和化学结构的不同，可以分为以下几大类：1、细胞毒性药物这类药物通过直接损伤肿瘤细胞的 DNA 或干扰其细胞周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
常见的细胞毒性药物包括烷化剂（如环磷酰胺）、抗代谢药物（如 5-氟尿嘧啶）、抗生素类（如多柔比星）等。
2、分子靶向药物分子靶向药物是针对肿瘤细胞内特定的分子靶点进行治疗的药物。
这些靶点通常是肿瘤细胞生长、存活和转移所必需的蛋白质或信号通路。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的吉非替尼和厄洛替尼，以及针对血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗等。
3、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活机体自身的免疫细胞来攻击肿瘤。
目前临床上常用的免疫检查点抑制剂有程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂（如帕博利珠单抗）和程序性死亡配体 1（PDL1）抑制剂（如阿替利珠单抗）。
二、抗肿瘤药物的作用机制1、细胞毒性药物的作用机制细胞毒性药物主要通过以下几种方式发挥作用：（1）烷化剂：烷化剂能够与肿瘤细胞 DNA 中的碱基发生共价结合，形成交叉联结，从而破坏 DNA 的结构和功能，导致细胞死亡。
（2）抗代谢药物：抗代谢药物的化学结构与正常细胞代谢所需的物质相似，它们可以竞争性地抑制相关酶的活性，干扰肿瘤细胞的核酸合成和代谢，阻碍细胞的增殖。
（3）抗生素类药物：这类药物可以嵌入肿瘤细胞的 DNA 双螺旋结构中，导致 DNA 链断裂和拓扑异构酶的抑制，从而抑制肿瘤细胞的生长。
2、分子靶向药物的作用机制分子靶向药物的作用机制具有高度的特异性：（1）EGFR 抑制剂：EGFR 在许多肿瘤细胞中过度表达，EGFR 抑制剂可以与 EGFR 结合，阻断其下游的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、分化和存活。
抗生素与肿瘤治疗的相互作用
抗生素与肿瘤治疗的相互作用随着科技和医疗的不断发展，抗生素和肿瘤治疗成为了两个重要的领域。
抗生素的出现解决了许多传统疾病的难题，肿瘤治疗的进展则给癌症患者带来了新的希望。
然而，抗生素与肿瘤治疗之间存在相互作用的问题，这需要我们在实际应用中加以关注。
本文将从不同的角度来探讨抗生素与肿瘤治疗的相互作用。
一、抗生素的使用与肿瘤治疗效果抗生素是一类用于抑制和杀灭微生物的药物，广泛应用于各种感染性疾病的治疗中。
然而，抗生素的使用是否会对肿瘤治疗效果产生影响，一直是一个备受争议的话题。
研究表明，某些抗生素可能会对肿瘤治疗产生干扰。
例如，一些抗生素可以抑制免疫细胞的活性，降低机体对肿瘤的抵抗力，从而削弱肿瘤治疗的效果。
另外，抗生素的广泛应用还可能导致细菌产生耐药性，使得治疗感染的效果大打折扣。
而肿瘤治疗中常常需要依赖免疫细胞的协同作用，因此合理使用抗生素是至关重要的。
二、抗生素在肿瘤治疗中的应用抗生素在肿瘤治疗中的应用也是存在的。
尽管某些抗生素可能对治疗效果产生负面影响，但我们不能忽视其在一些特定场景下的积极作用。
一方面，抗生素可以用于治疗肿瘤患者因免疫抑制而引起的感染。
肿瘤治疗中，特别是放化疗过程中，患者的免疫系统容易受到抑制，从而容易感染。
在这种情况下，合理使用抗生素可以有效预防感染，并降低感染对治疗效果的不利影响。
另一方面，一些抗生素还可以通过直接作用于肿瘤细胞，发挥抗肿瘤的效果。
例如，链霉素是一种常用的抗生素，研究发现它在一定浓度下能够通过抑制肿瘤细胞的生长来发挥抗肿瘤作用。
这种用法需要精确控制抗生素浓度，以避免对正常细胞产生不必要的毒副作用。
三、合理使用抗生素与肿瘤治疗的平衡准确评估抗生素与肿瘤治疗的相互作用至关重要。
为了达到良好的治疗效果，我们需要在使用抗生素时平衡两者之间的关系。
首先，应该避免不必要的抗生素使用。
抗生素的滥用不仅容易导致细菌耐药性的加重，还可能对肿瘤治疗产生负面影响。
因此，在没有确切证据或经过医生评估的情况下，患者应避免自行滥用抗生素。
新的细胞毒类抗肿瘤药
提要白附子（Rhizoma Typhonii，Giant Typhoniumh Rhizome），为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl.）的块茎。
我们对其抗肿瘤作用和机理进行了研究。
通过选择不同极性的溶液提取白附子不同组分，采用细胞生物学实验完成对提取所得各组分抑制肿瘤细胞增殖活性的筛选，确定具有抑制肿瘤作用的有效组分，再进一步分离纯化，最后筛选出具有抑制肿瘤细胞生长作用的E2Ⅰ组分。
对Ｅ２组分进行动物实验，也发现Ｅ２组分在接种Ｓ－１８０肿瘤小鼠体内具有抑制肿瘤生长的作用。
然后通过ＳＯＤ活力，过氧化氢酶活力，核糖核酸酶活力的体外实验和小鼠体内各项生化指标的变化初步阐述白附子抗肿瘤的机理。
所得 各组分通过纸层析和薄层层析初步确定所含物质的种类。
对其中一个有效纯组分通过红外、紫外、核磁等光谱初步确定样品Ｘ为丁二酸。
前 言 一、 肿瘤药物的研究新进展 近几年来，肿瘤治疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；高通量药物筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：（１）以占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤为主攻对象；（２）从天然产物中寻找活性成分；（３）针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；（４）高通量药物筛选（High-through put screening）；（５）新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：（１）以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；（２）以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；（３）减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药；（４）以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；（５）针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；（６）促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；（７）特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；（８）增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；（９）提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；（１０）针对癌基因和抑制癌基因：基因治疗—导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等。
抗恶性肿瘤药物药理学
31．抑制微管聚合的 抗癌药物是
A．鬼臼毒素 B．阿糖胞苷 C．长春新碱 D．紫杉醇 E．巯嘌呤
答案
答案
32 ． 通 过 嵌 入 DNA 中 干扰转录过程阻止 RNA 合 成 的 抗 肿 瘤 药 物是
A．放线菌素D
B．多柔米星
C．羟基脲
D．柔红霉素
E．紫杉醇 答案
33 ． 直 接 影 响 DNA 结 构与功能的抗肿瘤药 物是 A．博莱霉素 B．阿糖胞苷 C．丝裂霉素 D．紫杉醇 E．顺铂
A型题
1．阻碍细胞有丝分裂 的抗癌药是
A．阿霉素 B．氟尿嘧啶 C．长春新碱 D．甲氨蝶呤 E．以上都不是
2．烷化剂中易发生出 血性膀胱炎的抗癌药 是
A．氮芥 B．环磷酰胺 C．马利兰 D．长春新碱 E．卡氮芥
答案
答案
3．有细胞周期特异性 的抗肿瘤药物是
A．5-氟尿嘧啶 B．环磷酰胺 C．阿霉素 D．氮芥 E．塞替派
4．抑制二氢叶酸还原 酶的抗肿瘤药是
A．顺铂 B．阿霉素 C．环磷酰胺 D．5-氟尿嘧啶 E．甲氨蝶呤
答案
答案
5．烷化剂中易诱发出 血性膀胱炎的药物是
A．甲酰溶肉瘤素 B．卡氮芥 C．环磷酰胺 D．苯丁酸氮芥 E．氮芥
6．治疗绒毛膜上皮细 胞癌和恶性葡萄胎疗 效最差的是
A．6-巯基嘌呤 B．喜树碱 C．甲氨蝶呤 D．放线菌素D E．博莱霉素
第四十五章
抗恶性肿瘤药物
第一节 抗和来源分类
1. 烷化剂 2. 抗代谢物 3. 抗肿瘤抗生素 4. 抗肿瘤植物药 5. 激素 6. 其他类
（二）根据抗肿瘤作用的生化机制
1. 干扰核酸生物合成的药物
2. 直接影响DNA结构与功能的药物 3. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4. 干扰蛋白质合成与功能的药物 5. 影响激素平衡的药物 6. 其他
抗肿瘤药物临床应用基本原则
抗肿瘤药物临床应用基本原则1.个体化治疗：抗肿瘤药物的选择应根据患者的肿瘤类型、病理特征和患者的个体差异进行个体化治疗。
不同肿瘤类型对抗肿瘤药物的敏感性和耐药性存在差异，因此应根据患者的具体情况选择合适的药物。
2.综合治疗：抗肿瘤药物通常作为综合治疗的一部分，与手术、放疗和免疫治疗等联合使用，以提高治疗效果。
综合治疗可以减少肿瘤的体积，控制转移和复发，并提高患者的生存率和生活质量。
3.多种药物联合用药：肿瘤细胞的耐药性是一个普遍存在的问题，因此联合用药可以减少耐药性发生的风险，增加治疗的有效性。
多种药物的联合使用还可以通过不同的作用机制对肿瘤细胞产生综合的抑制作用，提高治疗效果。
4.副作用管理：抗肿瘤药物的应用常伴随着一些副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。
在治疗过程中，应密切监测患者的身体状况，及时发现和处理可能出现的副作用，提高患者的耐受性，确保治疗的顺利进行。
5.定期评估疗效：在治疗过程中，应定期评估患者的疗效，包括疾病的进展情况、肿瘤的缩小程度以及患者的生活质量。
根据评估结果，可能需要调整治疗方案，以达到最佳的疗效。
6.关注生存质量：在抗肿瘤药物的应用过程中，不能仅关注患者的生存时间，还应关注患者的生存质量。
合理的药物选择和剂量控制可以减少不必要的副作用，提高患者的生活质量。
7.弥补个体差异：不同患者对抗肿瘤药物的敏感性和耐药性有较大差异。
因此，在治疗过程中，应根据患者的生理特征、疾病状态和个体差异进行个体化调整，以提高治疗的效果。
总之，抗肿瘤药物临床应用的基本原则是个体化治疗、综合治疗、多种药物联合用药、副作用管理、定期评估疗效、关注生存质量和弥补个体差异。
通过遵循这些原则，可以最大程度地提高抗肿瘤药物的疗效，减少不必要的副作用，并提高患者的生活质量。
化疗药物常见分类
1.烷化剂：烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。
此类药物对慢性白血病、恶性淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌具有疗效。
2.抗代谢药：抗代谢药干扰DNA和RNA的合成，用于治疗慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌。
3.抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA。
抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异性药物，广泛用于对癌症的治疗。
4.植物类抗癌药：植物类抗癌药都是植物碱和天然产品，它们可以抑制有丝分裂或酶的作用，从而防止细胞再生必需的蛋白质合成。
植物类抗癌药常与其它抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。
5.激素：皮质类固醇激素用于治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等癌症。
当激素用于杀死癌细胞或减缓癌细胞生长时，可以把它们看成化疗药物。
性激素用于减缓乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌的生长。
它包括雌激素、抗雌激素、黄体酮和男性激素。
性激素的作用方式不同于细胞毒素药物，属于特殊的化疗范畴。
6.免疫制剂：免疫制剂可以刺激癌症病人的免疫系统更有效地识别和攻击癌细胞。
它们属于特殊的化疗范畴[1]。
化疗药物选择原则首先，要根据病人的病理诊断和分期。
不同病理细胞类型对化疗药的敏感性不同，不同的病理分期决定了不同的治疗目的，显然应选择不同的药物和剂量；第二，根据肿瘤细胞的分裂周期，因为化疗药主要分成二类，一类叫细胞周期性特异性药物，一类叫细胞周期非特异性药物。
这两类药具有各自不同的特点，把这两类药进行有机的组合，则作用的效果增强，能对不同周期时段的细胞起最大的杀伤效果；第三，根据患者的身体情况选择化疗药物；第四，在化疗药物中加入适当的化疗增敏药物和预防化疗副作用的药物，如止吐药、抗过敏药；第五，化疗方案的选择同时需考虑病人的经济情况。
化疗药物的毒副作用目前临床使用的抗肿瘤化学治疗药物均有不同程度的毒副作用，有些严重的毒副反应是限制药物剂量或使用的直接原因。
它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等。
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G-N2位加合物 在两个G-N2位间交联
CG 富含G区
H’断裂 H4’断裂
GT，GC GT，GC
A：柔红霉素/阿霉素； B：Cyanomorpholinyl 阿霉素； C：Barminomycin，次红霉素； D：恩霉素；E：丝裂霉素； F： Ecteinascidin，Et
一些作用于DNA 鸟嘌呤N2的抗肿 瘤抗生素的机制
二、双嵌入类化合物
对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类 化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿 霉素更强的生物活性（化学结构如图所示）。
这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同： WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六 核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱 基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如 PyGTPu。
2、钙浓度与膜去极化
体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着 钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有 影响稳态钙浓度的作用。
这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂， 来氧化蛋白质上关键的巯基（这种蛋白为钙离子 传运通道或孔）。确实，巯基还原剂能够保护钙 离子外排。
蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎 又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网 对钙的收集。
3、金属离子的络合
实验表明：在有DNA存在时，ADR－Fe＋3复合物显著地 刺激从H2O2产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌 合物与DNA形成稳定的三元复合物相一致，这种三元复 合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂。
ADR-Fe＋3复合物存在的情况下，自由基的形成也对真 核细胞血影膜（ghost membrance）进行氧化破坏。 Gianni等的研究表明：ARD-Fe＋3复合物的循环降低分 子氧。随着Fe＋3 还原成Fe＋2，形成一种阿霉素自由 基，其可能介导药物的毒性作用。
作用后的产物
DNA作用靶序列
非共价型复合物 G-N2位加合物 G-N2位加合物 非共价型复合物 非共价型复合物 非共价型复合物 复合物 复合物
CG（A/T） CGC CGG CG（A/T） （C/T）G GC或GT （A/T）CG（A/T） （A/T）CG（A/T）
复合物 A-N3加合物
～5（A/T）bp ～4（A/T）bp
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
药物名称
嵌入型药物： 柔红霉素/阿霉素 柔红霉素/阿霉素 WP401 阿克拉霉素 诺加霉素 放线菌素D 双嵌入型药物： 丙霉素 刺霉素 小沟结合物 偏端霉素A 倍癌霉素 共价结合型药物： 光神霉素 丝裂霉素C DNA断裂药物： 博莱霉素 培洛霉素
由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。 A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin， Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.
图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalose部分， 其嵌入在DNA小沟中；图中紫色所示为诺加霉素分 子中的氨基葡萄糖部分，其嵌入在DNA大沟中；金 黄色所示为诺加霉素的甙元部分。
因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后， 就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所 谓的群集活性（clustering activity）。
阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I－III，其 作用模式可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合 物I－III移动在一起（a）；也可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘 油）复合物与酶促复合物I－III分开（b）。这两种情况下，酶活性都 受到抑制。
DNA的立体模型（A），以及一些药物
对DNA小沟处碱基的作用模式（B）
从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
阿克拉霉素A和B的化学结构
柔红霉素和阿霉素的作用机制
阿霉素与一种普通金属离子之间形成
的双复合物（a）和单复合物（b）
4、自由基的诱导
在1970年至1980年间，人们开始认识到阿霉素的 心脏毒性并非其本身的结构所致，而是由于在体 内被还原成为半醌自由基。 该自由基在厌氧条件下相当不稳定，它很容易地 将氧还原成为超氧化物，超氧化物离子可以进一 步使脂质过氧化。超氧化物将启动导致产生活 性.OH和H2O2的级联放大反应。这些自由基都涉及 到对细胞的损伤，包括DNA的断裂、DNA－蛋白的 交链，以及蛋白质的破坏。 由于心脏组织中基本不存在具有解毒作用的酶类， 因此，其毒性往往比其他组织要大。另外，蒽环 的氧化还原循环抑制了谷光苷肽超氧酶的活性.
1、与脂质的亲和力
对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细 胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。
在线粒体的内膜富含心磷脂（cardiolipin，CL）， 阿霉素与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。 在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如 NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原 酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷 脂。
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构
双柔红霉素类化合物与DNA的结合模型 A：WP631-ACGTACGT复合物；B：WP652-TGTACA复合物Leabharlann 丙霉素A和刺霉素的化学结构
丙霉素A与DNA的嵌入模式
三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制
一般地，蒽环类抗生素对DNA和RNA具有较高的亲 和力，因此认为这类抗生素通过将其分子非极性 插入到DNA双螺旋的碱基来发挥抗肿瘤的作用，故 也称之为如上所述的嵌入型DNA结合机制。 但根据对这类抗生素的结构、理化特性和毒副作 用的研究，发现还有一个重要的作用机制：线粒 体作为亚细胞作用靶位。 其可能通过以下机制来影响线粒体。
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定 了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分： 1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药 物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤 N2进行共价结合.