人类基因图谱
精准医学的定义课堂PPT
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15
NIH
1.3 亿美元，百万人基因组计划以及基因修饰 的分析研究
NCI
0.7 亿美元，肿瘤基因组学的研究
FDA
0.1 亿美元，对新的肿瘤诊断设备和治疗药物 的评估
数据分析0.05亿美元，高质量数据库的开发 和个人资料保护措施的研发··
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NIH Director, Dr. Francis Collins
The Roles of the Working Group
The panel will seek input from stakeholders in the Precision Medicine Initiative and define the scope and scale of the initiative, the issues that need to be addressed, and what success would look like 5 and 10 years out. The panel will be formed as a working group of the Advisory Committee to the NIH Director and will deliver a preliminary report in September that will inform efforts to explain the role that individual differences play in health.
精准医学
精准医学： 研究每个人的基因，结合环境、
生活方式等个体差异，用于疾病预防和治 疗的新兴的医疗手段。
关键词： 精准 差异
基因 医学
人类HLA基因图及其遗传特征
人类HLA基因图及其遗传特征在人类MHC称为HLA（human leucocyte antigen)，是迄今为止所知的人类最复杂的基因族。
除成熟的红细胞外，HLA抗原几科分布于人体的各种有核细胞以及血小板。
由于此组抗原首先在人外周血白细胞上发现，同时表达抗原水平较高，目前多采用外周血淋巴细胞来检测这类抗原的型别，故称为人类白细胞抗原（HLA)。
(一)HLA基因定位HLA基因群定位于第6号染色体的短臂。
至1991年底，HLA基因座位已确定确定近60个，正式命名的等位基因278个。
这些基因分类的方式主要有以下两种。
（1)传统的分类法，即把HLA分为与小鼠H-2相似的I类、Ⅱ类和Ⅲ基因，（2)1991年Bodmer建议将它重划分的三类：第一类包括传统分类中的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类，还包括一对DMA和DMB；第二类称为免疫功能相关基因，包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等；第三类是一些与上述无关的基因。
本章仍按传统分类法进行介绍。
HLA占第6号染色体很窄的一个区带，估计占人体整个基因组的1/3000，长约3500kb（图6-3、6-4)。
利用交换率越大基因座位距离越远，交换率越小基因座位距离越近的原理，可以通过交换率的计算作基因图，经过家谱分析和交换率的计算作基因图，A-B座位的交换率为0.8分摩（centi Morgan,cM。
是基因交换率在基因图上的图距单位，重组频率在1%的两个连锁基因之间的距离为1cM)，A-C为0.6cM，B-C为0.2cM，B-D为0.8cM，HLA基因群全长距离约为4cM。
自1964年以来，每隔3-4年召开一次国际组织相容性工作讨论会（International Histocompatibility Workshop,IHW),最近一次于1991年11月在日本横滨召开，并预定于1995年在法国召开第12次IHW。
经过这些会议陆续报告了HLA的许多基因及大量的行装位基因。
普通人类基因组图谱计划进展
普通人类基因组图谱计划进展普通人类基因组图谱计划是人类基因组学的重要里程碑，旨在揭示所有人类基因的序列和编码功能，以及与健康与疾病相关的基因变异。
此计划自2008年启动以来，已经取得了巨大进展，为人类疾病的治疗和预防提供了新的可能性。
一、仪器技术的发展促进了普通人类基因组图谱计划的进展普通人类基因组图谱计划需要大量的数据和仪器支持，而DNA测序技术的发展极大地促进了普通人类基因组图谱计划的进展。
随着二代测序技术的出现，测序速度快，费用低，以及数据量大等优势，使得人类基因组学的研究迈入了新阶段。
同时，在数据分析算法和计算硬件技术方面的进步让科学家们能够将数据处理和分析的速度提高到前所未有的水平。
这些技术进步极大地促进了基因组研究的进展，使得普通人类基因组图谱计划成为可能。
近年来，研究人员利用这些新技术测序了成千上万个人类基因组，揭示了人类基因组的丰富多样性。
同时，还发现了许多与健康和疾病相关的基因变异。
这些发现为研究人员提供了更多的信息和线索，以进一步研究人类健康与疾病的基因相关性。
二、普通人类基因组图谱计划的重要意义普通人类基因组图谱计划的启动，对于人类健康有着重要意义。
通过对人类基因组的研究，研究人员可以更好地了解基因与疾病之间的关系，为人类疾病的治疗和预防提供新的方法和策略，从而大大提高人类居住地的健康水平。
此外，普通人类基因组图谱计划为遗传咨询服务提供了有力支撑。
人们通过基因测试等方式，可以获得个体遗传信息，从而帮助人们更好地了解个体健康情况，制定更科学合理的饮食和运动计划，以及提供更好的个体化医疗服务。
三、未来前景展望普通人类基因组图谱计划的完成还需要更多的研究人员和资源的支持。
短时间内，难以完成逐个测序的工作量，但是用较低成本策略相继引入大量测序与分析数据则是可行的。
同时，对于个体基因组测序技术的发展和进步，未来几年内可能出现一些关键技术的突破，如单分子测序技术，这些技术的出现将加速测序的速度和降低成本，使得普通人类基因组图谱计划的完成更加具有可操作性。
基因图谱
基因组
基因图谱人类基因组计划的目的首先是把人类23对染色体上的碱基排列顺序一一测试出来，以供科学家进一 步研究。所谓基因图谱就是31亿个“字母”——。
美国普林斯顿大学教授钱卓在北京接受采访时说，基因图谱的完成就好像编撰了一本大字典，以供科学家研 究基因时参考，但这本大字典要想读懂将需要科学家们更长时间的研究。所谓读懂，一是哪一段A、T、G、C的排 列组合表示一个基因（有些排列不表示任何基因），二是这个基因决定了人类的什么行为。
绘制个人基因组图谱还有一个极为重要的潜在利好，就是彻底战胜人类绝症——癌症。对于这种人类的最大 杀手，科学家认为，其形成的原因主要是由于正常细胞发生基因突变形成癌变细胞所致。每个癌变细胞都有一套 完整的基因，过去人们只能检测和研究很小一部分基因。如果大规模绘制个人基因图谱成为可能，医生就可以通 过比对细胞的基因差异，进而发现基因的变异情况，从而找到治疗癌症的手段。更为重要的是，每个癌症患者的 基因变异情况可能不尽相同，通过比对癌症细胞与正常细胞，有助于医生根据每个患者的不同情况，设计出最有 针对性的个性化治疗手段。
因此，黄种人基因组图谱的绘制十分必要，同时将产生重大产业影响。而我国在人类基因领域的研究上，一 直位于世界前列。此前，我国科学家就曾出色地承担了国际人类基因组计划1%的任务和国际人类单体型图谱10% 的任务。
为掌握分析黄种人的基因图谱，旨在绘制首个完整的中国人基因组图谱的“炎黄一号”于2006年在深圳启动。 该项目由深圳华大基因研究院、生物信息系统国家工程研究中心及中国科学院北京基因组研究所共同发起并承担。
自1999年正式加入“国际人类基因组计划”以来，该合作研究团队瞄准国家战略需求和世界科学前沿，在基 因组研究领域积极参与国际协作，先后参与了“国际人类基因组计划”“国际人类单体型计划”等。同时对完成 数个重要动植物基因组图谱绘制，包括水稻、家蚕、家鸡、家猪等作出了重要贡献，在基因组学研究领域跻身国 际前列。
遗传学中基因图谱的构建与应用
遗传学中基因图谱的构建与应用遗传学是一个颇受关注的学科，涵盖了人类的很多方面，其中基因图谱就是其中之一。
基因图谱是指由不同基因构成的群体与基因之间关系的可视化呈现，可以帮助研究人员更好的了解基因之间的相互作用和对健康的影响。
一、基因图谱的构建基因图谱的构建需要依靠大量的基因序列数据和高效的计算方法。
通过多种方法，可以从基因组序列获得信息，包括PCR， Sanger测序等。
此外，针对整个基因组的计算机算法如BLAST（基本局部比对搜索工具）和PDB（蛋白质数据库）等工具也非常重要。
基因之间复杂的相互关系是导致大脑、行为等特征的最终原因。
由于已知基因数目的增加，基因组宽幅结构的完整性也在不断提高，使研究人员能够发掘和分析这些重要的相互关系。
二、基因图谱的应用基因图谱可以用于基因的功能鉴定，预测潜在的疾病风险，发现患者致病基因等方面，具有很强的实用性和研究价值。
1.基因功能鉴定基因图谱可以帮助科学家确定表达相似基因的作用，还可以对基因的主要功能进行分类。
通过对相似的基因进行分组，研究人员可以深入了解哪些基因组成一定群体，并能够对此进行进一步研究。
2.预测潜在疾病风险基因图谱的构建和分析可用于预测患某种疾病的风险，然后可以通过基因检测等手段进行详细的检测。
3.发现患者致病基因基因图谱可以帮助诊断医生发现致病基因，并通过分析获得更多关于基因的信息。
因此，基因图谱可以帮助指导更好的诊断和治疗。
三、未来的研究方向未来，在基因图谱的建立和应用方面，还有很多工作要做。
一个重要的研究方向是开发高效的计算方法，以处理大规模的基因序列数据。
另一个方向是在建立基因图谱的同时，发现基因变异形式，包括单核苷酸多态性（SNP）等。
这些变异形式是影响个体健康的重要遗传因素。
除此之外，人们需要探索一些新的方法，以更好地理解人类基因组的结构和功能。
通过技术、方法的不断创新，相信基因图谱必将成为一个让我们更好了解遗传学并对其做出更好的应用的有力工具。
人类的DNA图谱
人类的DNA图谱DNA是指脱氧核糖核酸，是生物体内储存基因信息的分子。
DNA具有高度的复杂性并且是高度编码的，这使得破译DNA非常重要，这项研究有助于理解人类历史和进化。
这项工作展开有些晚，但是已经开展多年，现在，人类的DNA图谱已经构建起来了。
DNA是某些分子的缩写，分子式为C5H5ON。
在DNA序列中，有四种不同的碱基，如腺嘌呤、胸苷、胞嘧啶和鸟嘌呤，以及磷酸基团，它们在螺旋的结构中彼此成对或成三联接而存在。
人体细胞内的DNA序列非常长，有大约三十亿个碱基对，其中只有约三分之一的碱基对是编码基因，并且蛋白质的合成步骤中用到。
从统计学的角度来看，不同人之间的DNA序列很相似，但也有很大的区别。
有一些研究人员去研究这种差异的来源。
“人类计划基因组学”是一个研究难度较大的领域。
它需要用到高端的技术以及强大的计算机程序。
通过比较大量样本中的DNA序列，科学家们最终依靠基因座分析排除了一些DNA序列的特征，比如“引物具体性缺陷”。
然后，科学家们将比对后的DNA序列数据进行编码，采用一些基因序列的符号化表示法，如ACGT上面的字母代表腺嘌呤、胸苷、胞嘧啶和鸟嘌呤等，研究人员沿着DNA中的每一个位置进行一一比对，这是破译DNA秘密的关键步骤之一。
比对完成后，研究人员会从中筛选出每个人独有的基因序列，这就为DNA匹配提供了非常有价值的信息。
在研究中，研究人员还会对不同种族和不同文化的DNA进行比对，以研究DNA在不同族群中的差异。
基于分析后的数据，科学家们最终构建了人类的DNA图谱。
“人类基因序列图谱”与“人类基因组区间图谱”等一系列研究的成功，使我们能够更好地了解人类身体的组成和进化历程。
人类DNA图谱的构建，是人类进化史上的一大里程碑。
它为基础医学研究、疫苗研制、生物识别技术等领域打下了坚实的基础。
在医学科研中，通过与DNA图谱进行比对，医生可以更加精确地判断患者所患病症，寻找恰当的治疗方案，这为药物的定制提供了宝贵信息。
3 基因组作图
sc-cv 的重组值：17.3
sc 7.6
一、 遗传图谱（genetic map）
3、遗传作图的方法 之
家系连锁分析
遗传标记系谱连锁分析图
“1”片段与疾病基因连锁
一、 遗传图谱（genetic map）
3、遗传作图的方法 之
非减数分裂分析
一、 遗传图谱（genetic map）
3、遗传作图的方法 之
二、 物理图谱（physical map）
1、物理图作图方法
例一
一线状DNA分子经两种限制酶完全酶切后得如下结果： EcoRI HindIII 3kb、7kb ， EcoRI/HindIII 1、2、7kb 2kb 、8kb，将各限制酶位点绘制在DNA分子上。
之 限制性酶切作图
一线状DNA分子经两种限制酶完全酶切后得如下结果： EcoRI HindIII 分子上。 5kb ， EcoRI/HindIII 1、2、3、4kb 1kb、3kb 、6kb，将各限制酶位点绘制在DNA
phc79phc796400bp6400bptcfragmentfragmentcoscosorioriappstipstibamhibamhisalisali黏粒cosmid物理图谱physicalmap片段装载范围为3145kb片段装载范围为3145kb13基因组限制性酶切作图的技术路线质粒plasmid物理图谱physicalmap分子量小拷贝数高操作方便片段装载范围数百bp到10kb片段装载范围数百bp到10kb13基因组限制性酶切作图的技术路线多克隆位点oriori复制起始点筛选标记物理图谱physicalmap重叠群的构建染色体步移13基因组限制性酶切作图的技术路线物理图谱physicalmap重叠群的构建克隆指纹排序一个克隆的指纹表示该克隆所具有的序列特征可以同其他克隆产生的同类指纹相比较
基因和人体性状PPT课件
制的性状才会表现出来，叫
做显性性状；而隐性基因控
制的性状没有表现出来，叫 做隐性性状。
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55
E 有耳垂
e 无耳垂
EE 有耳垂
Ee 有.耳垂
ee 无耳垂 56
耳垂的遗传图解
父母的性状 父母的基因型
父亲有耳垂
EE
母亲有耳垂 EE
生殖细胞中的基因
E
E
受精卵可能具有 的基因型
EE
孩子的基因型
EE
孩子的性状
父亲
22对+XX
母亲
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為了將所有DNA派送至其他的研究中心,NIH將DNA用 以下的方法複製:
爭戰史詩
---6月26日美國總統柯林頓及英國首相布萊爾與美、英、日本、德國、法 國及中國大陸的科學家共同宣布歷時十年的「人類基因組計畫」－人 體基因排序草圖已經完成，柯林頓宣稱今天是「歷世歷代輝煌之日」 同時，官方贊助的「人類基因組計畫」與從事同一研究的民營賽雷拉 公司也在今天承諾，共同發布他們的基因定序研究成果。 表面上兩個機構是處於一個友好的關係,但實際上,兩個機構均視對方 為敵人,這主要是源自於基因專利事件,亦是這個計劃最令人津津樂道 的地方.
公營:
---聯邦政府的「國家衛生研究院」（NIH）
私營:
---「賽雷拉公司」（Celera Genomics） 經費: 美國聯邦政府的「國家衛生研究院」（NIH）與英國的「衛爾康基金會」 （Wellcome Trust）。「賽雷拉公司」（Celera Geno病毒的ＤＮＡ首度被完全解碼,再加上DNA定序的技術被發明 ,到八十年代初,基因定序的工程已變得容易得多, 發展到這個地步,美國政府能源部中,開始有人認為將人類那10萬個基因 從那四十六條的基因中找出來,對人類的貢獻會比在二次大戰的曼哈頓 計劃中所發明的原子彈更正面. 在1988年, 一位名為辛舒默爾(Robert Sinsheimer)的科學家 在美國邀請所有研究基因分子 學的專家開一個全國性會議,並在 會議中提議對人 類基因組進行研究, 此提議獲得大部份的科學家支持. 於是,解開人類基因密碼的想法 出現,亦為人類基因組計劃拉開序幕...
A轉成T 鐮刀形貧血
-------基因歷史---------1866年孟德爾的發現: --- 一致性定律 ---等位基因分離定律 ---等位基因的獨立分離定律 ---1888年德國解剖學家發現染色體. ---1889年在細胞內發現ＤＮＡ ---1909年首度使用基因一詞，並發現ＤＮＡ的化學成份 --- 1920年提出基因）是由染色體傳遞的見解 --- 1944年首次發現ＤＮＡ和遺傳有關 --- 1951年首次取得ＤＮＡ的繞射圖 --- 1953年克里克與華森解析ＤＮＡ的結構 --- 1956年完成人造ＤＮＡ --- 1966年發現ＤＮＡ也存在於腺粒體 --- 1969年首度將單一基因隔離出來。 --- 1970年完成第一枚人造基因
解碼技術
當開始計劃,他們決定先建立基因詳圖,圖譜 有兩種,
基因和標記 都會在兩輻 圖上定位 抗胰島素的 糖尿病基因 用化學染 色辨別的 染色體區 域 溶血性貧 血的基因 肌強直性營 養不良病的 基因
基因圖及實體圖. 基因圖及實體圖
基因圖:基因與標記帳(圖中以小旗表示) 之間的距離是用”重組頻率” (圖左的數據)來測定,這是基因和 標記在減數分裂中分裂的機率 實體圖:同樣的特徵可以被確定在經染色識 別的區域,這種圖的距離可以用 鹼基對測定
---1973年開始轉植基因物質的基因工程 ---1976年把人造基因轉植到細菌內，首次沒有異狀 --- 1977年病毒的ＤＮＡ首度被完全解碼 --- 1978年對細菌施以基因轉植以製造胰島素 --- 1981年把某一動物的基因轉植到另外一物種內 --- 1983年完成人造染色體 --- 1984年了解ＤＮＡ因人而異，開啟ＤＮＡ比對的序幕 --- 1988年「人類基因圖譜組織」準備拼出ＤＮＡ完整的序列 --- 1989年「國家人類基因組研究中心」成立,華生為該單位主管 --- 1990年「人類基因體計劃」開始進行。首度在一名四歲女孩身上，進 行基因療法實驗 --- 1993年利用基因療法成功治癒白鼠的囊胞性纖維症 --- 1996年經過六年努力，成功解出啤酒酵母的基因組 --- 1998年破解多細胞動物的基因組
碎片之間的 交疊 排序好的 DNA碎片
攪碎:一個染色體被隨意 切成數千個碎片, 然後被排序
DNA碎石
整合:用電腦來比 較碎片序列 ,可以通過調 整這些碎片 的交疊區而 將它順序排 列
這個方法比第一個方法相對地簡單,平 均一個月可解讀1000個序列
為了將DNA碎片分離, DNA , 會使用以下的技術:
---為了他的理想,凡特必須找尋一種更簡單及快捷的方法去為DNA定序, 在一次從日本飛回美國的旅程中,互補DNA (c-DNA)的想法在他的腦海 中出現, 這個方法能令工作速度增加,但這個提議卻被華生擱置.於是,1991年4 月凡特抽回他的計劃.並將目標轉移至人類基因組上, 在1991年6月12日凡特在<<science>>上發表一篇名為《互補DNA定 序:表現序列標幟與人類基因組計劃》的文章,在文章中展示了超過
30億對的人類基因的鹼基對進行定序,儲存在基因資料庫.
---為了要改善分析工具的質素,政府將技術與私人機構合作,在不理會道德 倫理及法律上的爭議,計劃開始. ---為了令研究的準確性提高,研究員先用果蠅/E.coil及實驗用老鼠等等的 基因進行,因此衍生出線蟲計劃等等.
背景: ---「人類基因體計劃」（Human Genome Project）是由美國、英國、 法國、德國、中國與日本等六國科學家所組成的的16個機構，各不同 的實驗室負責不同的部分。以一天24小時一星期７天的方式，如接力 賽跑的方式進行，並且保持百分之99.9的精確性.其中三分二由美國的 大學及政府單位執行.
---1992年4月華生辭職,並由柯李斯成為繼任人 ---1992年7月10日凡特辭職,並成立TIGR,一間全球最大規模的DNA定序 中心,他先建立完整的人類EST資料庫.並與HGS (Human Genome Sciences)這間製藥公司合作. ---1998年5月凡特宣佈與帕金-艾瑪股份有限公司(Perkin Elmer Corporation)組建一間公司------「賽雷拉公司」（Celera Genomics）.並決定以3億美元的成本(比政府的便宜一千倍)獨立對 人類基因組進行排序.艾瑪的工作是提供300台新式的排序儀器,這些儀 器比舊有的儀器能更準確及快速地為DNA定序. ---為了回應凡特的挑戰,政府宣佈新的計劃完成時間----2003年,但始終比 凡特慢了兩年
--- 2000年 ---科學研究中最常被利用的果繩和老鼠完成基因組排序；
法國科學家首次針對因免疫系統不全，而須居住在無菌塑 膠帳內的泡泡兒提出有效基因療法 --6月26日第一份人類基因組草圖宣告完成。公營"人類基 因組計畫"表示完成百分之九十七的圖譜，其中百分之八 十五已準確定序。民營"塞雷拉公司"表示完成百分之九十 九，且全部準確定序。 兩者均尚未完成人類全部的基因圖譜，剩餘幾個缺口可能 很難填補，科學家認為這些缺口並不含基因，多數是屬於 去氧核醣中重複或並無已知功能的部分。
主辦人
(公營) --- 華生·詹姆士(James Watson) 1928年生於芝加哥 1943年進入芝加哥大學就讀 21歲即為博士 1953年4月25日華生與克拉克於<< 自然>> 雜誌刊登出一篇關於 DNA雙螺旋 結構的論文 1962年華生與克拉克因此而得到諾 貝爾醫學獎 1988年5月擔任美國國家衛生院副 院長,負責人 類基因組研究 1992年4月辭職
---1999年10月賽雷拉宣佈它已破讀10億個人類基因組的鹼基. ---對於這個宣佈,人類基因組工程反擊說賽雷拉沒有將數據給科學家評估, 並在11月為自己的10億個鹼基舉行生日會. ---2000年1月凡特宣佈他已對95%的人類基因組進行排序,而政府的專案 組亦在5月走過20億個鹼基的里程碑. ---2000年6月26日他們在白宮舉行了聯合發表會,大家笑容滿面,但實際上 存在很大的敵意,人類基因組工程認為賽雷拉若沒有他們的圖譜作基礎, 是沒有可能那麼快完成,而賽雷拉則指出它的版本比人類基因組工程的 註釋更仔細.
人類基因組工程 (human genome project)
---------人類生命的起源--------
起始碼
...ACTGC AACCTCCAAACAGACACCATGGTG CACCTGACTCCTGAGGAGAAGTCTGCCGTT ACTGCCCTGTGGGGCAAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTC GTGAGGCCCTGGTG CTGGTGGTCTACCCTTGGACCCAGAGGTTC...
人類基因組 (human genome project)
--- 於1990年正式開始,是一個為期13年的研究計劃,由美國國家能源部門 及國家衙生研究所主理 該計劃原本預計需花費最少15年的時間,但由於科技的進步,計劃提早 在2000年完成. ---計劃目的是在人類基因中辨認大約20,000-25,000個基因,並為
選出來供 排序的 BAC
排好序的相 鄰區
整合:為了得到最 終的序列,得 把相鄰區的序
相鄰區之間的 空間 用標記做關聯 點按順序排列 的相鄰區
列(經逆序繪 圖而成)用高 ) 解像度的基因 標記圖組合起 來.
被緊密相鄰 的標記分開 的染色體圖
染色體
---但對於私營機構,此方法的速度仍是 十分慢,於是凡特及基同士亞當斯 (Mark Adams)採用一種著名的DNA 碎片於表現型得到表現的排序標籤 技術(EST的基因碎片的技術)
330個在人腦中活化的新基因.
---凡特的報告引起了人類基因組計劃的參與者的不滿,以華生為首的人堅 持c-DNA是不能取代基因分析的工作,對於這個想法凡特是贊成的,因 為這合方法只可算是人類基因組計劃的互補的部分,而不是取代. ---就算凡特已臭名遠播,但最後都被捲入申請專利的事件中......
---一項發明能否申請專利是取決於三個原則” ---全新 ---非顯而易見 ---有用 ---為了在全球申請專利中取得優先,美國國家衛生研究院轉移辦公室主管 阿德勒(Reid Adler)於1991年得知凡特所發表的文章,就將上面所展示 的序列全部申請專利,這引起科學家們的忿怒,他們指責凡特的做法好 比為週期表上的元素申請專利一樣荒謬.但美國國家衛生研究院院長肴 利相信申請專利是正確的,那只是一個防衛的方法,不是為賺錢是鼓勵 及推動產品的發展及商品化,以惠社會大眾. ---1992年8月20日專利局退回申請,因為這些申請不符合任何一個條件.這 些申請模糊,不確定,描述有誤,不完整,不正確,不夠詳細. ---因為此事,華生及凡特離開美國國家衛生研究院.