心脏标志物
心脏标志物检测的临床意义
由于cTnT和cTnI与骨骼肌中的异质体分别由不同基因编码，具不同的氨基酸顺序， 有独特的抗原性，故它们的特异性要明显优于CK-MB同工酶。心肌以外的肌肉组 织出现损伤或疾病时，CK和CK-MB可能会升高，而cTnT和cTnI则不会超过其临界 值。由于它们在正常血清中含量极微，在AMI时明显增高，且增高倍数一般都超 过总CK和CK-MB的变化。cTnT和cTnI由于分子量小，发病后游离的cTn从心肌细胞 浆内迅速释放人血，血中浓度迅速升高，其时间和CK-MB相当或稍早。虽然肌钙 蛋白半寿期很短(cTnT 2小时，游离cTnI的半寿期据报道为2h~5d不等)，但其从肌 原纤维上降解的过程持续时间很长，可在血中保持较长时间的升高，故它兼有CKMB升高较早和LD1诊断时间窗长的优点。故cTn已有逐渐取代酶学指标的趋势。肌 钙蛋白的测定主要采用双抗体夹心的免疫学方法，检测方法则包括化学发光以及 电化学发光等。
※ 了解心脏功能的标志物
氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）
当左心室容积扩张、压力负荷过重时心室内脑利钠肽前体（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP）（包含108个氨基酸）的分泌可增加。pro-BNP降解后产生具 有生物活性的脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）（77-108）和几乎没有 生物活性的NT-proBNP（1-76），随后释放入血液循环。NT-proBNP相较于BNP半 衰期长、清除慢。 研究表明NT-proBNP可用于诊断和对预后的预测，高浓度NT-proBNP可预测死亡风 险和心血管危险。血浆NT- proBNP水平变化是辨别是否心力衰竭和心力衰竭严重 程度的生物性标志物。而且对收缩期及舒张期心功能不全均有较高的敏感性，心 脏收缩功能障碍或舒张功能障碍时NT-proBNP浓度均异常，因此可作为诊断心功 能不全的重要指标之一。
心脏相关的生物标志物
1.心房利钠肽(ANP)：ANP是心房细胞合成的肽类激素，在心脏压力和容量负荷变化时释放。
早期小规模的队列研究发现，肺动脉高压患者ANP水平较高。
wiedemann等则发现，肺动脉高压患者ANP水平与右心功能及右心前负荷及后负荷相关，且在吸人伊洛前列素后迅速下降。
2．脑利钠肽(BNP)：BNP是主要由心室细胞分泌的利钠肽激素，具有更好的稳定性，比ANP 临床应用更广泛。
特发性肺动脉高压(IPAH)、结缔组织疾病相关肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、间质性肺疾病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞及急性血栓栓塞相关肺动脉高压等多种类型的肺动脉高压患者BNP水平均升高。
3. 氢基末端BNP前体(NT-proBNP)：NT-proBNP是BNP前体经酶切后的裂解产物，能提供与BNP一样的信息且更为稳定，比BNP更有优势。
Allanore等的研究发现，对无临床心功能衰竭表现的系统性硬化患者，NT-proBNP水平对诊断肺动脉高压的阳性预测值为69.2％，阴性预测值为96％。
4.肌钙蛋白：肌钙蛋白是心肌细肌动蛋白丝上的调节蛋白，由T、c、I三种亚单位构成，其中肌钙蛋白T和肌钙蛋白对急性冠脉综合征有很好的诊断作用。
Torhicki等发现，肺动脉高压患者中肌钙蛋白T水平≥0.01ng／ml者的心率较快、混合静脉血氧饱和度较低、6MWD较短、NT-proBNP水平较高，且病死率也较高。
5.内皮素：内皮素一1主要由内皮细胞产生，是强效的内源性血管收缩剂及增殖细胞因子。
多项研究发现肺动脉高压患者血浆内皮素一1水平升高。
其中，Ruherns还发现，TPAH患者血浆内皮素-l水平与肺血管阻力、平均肺动脉压呈明显正相关，而与心输出量、心脏指数以及6MWD 呈负相关，因此血浆内皮素-l水平可以较好地反映IPAH患者的严重程度。
6.一氧化氮(NO)：NO是在内皮细胞中一氧化氮合成酶作用下由精氢酸向瓜氨酸的转化过程中生成，是强效的血管扩张剂，在呼出气中可以检测到。
心脏生化标志物检验
第三节
心脏蛋白类标志物 检验
一、血清肌红蛋白
肌红蛋白，是由一条肽链和一种血红素辅基 构成旳结合蛋白，是肌肉内储存氧旳蛋白质，与 氧旳亲和力比Hb强，在极低旳氧张力情况下，肌 肉缺氧时，可释放氧供肌肉收缩旳急需。
肌红蛋白是构成骨骼肌和心肌旳主要蛋白质， 当肌肉损伤时，能够从肌肉组织中漏到循环血液 中，使血清肌红蛋白浓度增长，该指标用于判断 是否发生肌肉损伤。
AST有两种受不同基因控制旳同工酶，分别 存在于细胞质（c-AST）和线粒体（m-AST）中。
【参照范围】
m- AST ≤15U/L（37℃）
【临床意义】 m-AST一般要在细胞坏死、线粒体破坏后
才释放入血，当细胞不再破坏和修复时血清中 m-AST值不久降至正常水平。所以，测定m-AST 有利于鉴定细胞坏死严重程度，也有利于推测 患者预后。
【临床意义】
1.CK测定临床上主要用于诊疗心肌梗死。 急性心肌梗死后3-6h就开始急剧升高，可高达 正常上限旳10-12倍，20-30h达高峰。CK对诊 疗心肌梗死较AST、LDH旳特异性高，但此酶 增高连续时间较短，在2-4d后就恢复正常。
2.病毒性心肌炎时，CK活性也可明显升 高。
3.心脏手术和非心脏手术后都将造成 CK活性旳增高，且增高旳幅度与肌肉旳损 伤范围旳大小以及手术时间旳长短亲密有关。
心脏旳生化标志物 1.心脏旳酶类标志物
血清中有多种酶，但多种酶旳起源或组织、器 官特异性不一。
其中血清CK、CK-MB、AST、LDH、α-HBD 等主要来自于心肌，一起构成心肌酶谱，对诊疗心 脏疾病有主要意义。
但作为心脏旳酶类标志物主要有：LDH、CK、 AST及其同工酶等，这些酶在血清中旳活性变化可 反应心脏功能旳好坏和心肌细胞构造旳完好程度。
医学专题心脏标志物在急诊中的联合应用
AMI发生后：
如果采用单项检测的话……
2小时以内Myo
• 患者是否患有AMI？
2-4小时Myo + CKMB • •
AMI发生的时间和程度？ 检测哪几个指标？
4-8小时CKMB + cTnI • 按照怎样的顺序检测？
8小时以后 cTnI
• 怎么判断?
早期AMI诊断的收益
Maximal
Benefit
100%
Definite Benefit
No Clear Benefit
75% 50% 25%
0%
0
2
4
6 8 10 12 14
Time to Reperfusion Agent (Hours)
Source: Adapted from National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee,“Emergency Department; Rapid Identification and Treatment of Patients with Acute Myocardial Infarction”, National Heart, Lung and Blood Institute National Institute of Health, September 1993.
BNP vs NT-proBNP 之 清除机制研究
McCullough, et al. B-Type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: An analysis from the Breathing Not Properly multinational study.American Journal Kidney Disease 2003; Vol 41, No. 3.
心脏标志物—诊断及临床价值
2014中国心衰指南：治疗评估
• 治疗效果的评估
NYHA心功能 6分钟步行 超声心动图 BNP/NT-proBNP 生活质量
• 疾病进展的评估
• CK测试大多采用DGKC法，ADP和肌酸磷酸 在CK催化下，生成ATP与肌酸，ATP在己糖 激酶的催化下，生成葡萄糖-6-磷酸，该物质 在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的催化下与NADP+ 反应生成NADPH，NADPH在340nm处有 特异吸收峰，通过测定NADPH的生成速率 来计算CK的活性。而对于CK-MB则是事先 用抗人CK-MM抗体封闭M亚基，再测定B亚 基的活性，其结果乘以2就是CK-MB的活性 。
心肌损伤标志物—CKMB
• CK-MB mass检测的敏感性和特异性都大 大高于CK-MB活性（activity），故当没有 开展cTnI或cTnT检测时，可用CK-MB mass协助临床诊断，其对于诊断急性冠脉 综合征和评价心肌损伤程度，以及在敏感 性和特异性方面都接近肌钙蛋白。
CKMB酶学法检测
CKMB检测问题
• CK-MB会出现假阳性，甚至于CK-MB活性 超过总CK活性，这在理论上是不应该的。原 因有：
试剂失效、定标失败等质量控制原因和偶然 误差
其他原因
心肌损伤标志物—肌红蛋白
• 肌红蛋白主要存于横纹肌（心肌、骨骼肌 ）细胞中，在细胞膜的氧化功能中具有重 要作用。因其为小分子物质（相对分子质 量17000～18000），当心肌细胞发生损伤 时，Mb是最早进入血液的生物的标志物， 其扩散入血的速度比CK-MB mass或 cTnI/cTnT更快。但因肌红蛋白在骨骼肌中 也有表达，故骨骼肌损伤时也可有大量肌 红蛋白释放，其不具有心肌特异性。
急性心肌梗死WHO定义
心脏标志物
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总结
目前心脏标志物方向进展 迅速，还有很多未广泛应 用于临床的标志物如 MMP、 miRNA 标志物等。 希望在未来能够广泛应用 于临床，为精准诊断和治 疗贡献力量。
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BNP 和 NT-proBNP 均是急慢性心力衰竭很好的诊断标志物，并可用 于危险分层[5]。BNP ＜ 100 ng/L 或 NT-proBNP 小于 300 ng/L 为排除急性心力衰竭的切点；而当 NT-proBNP ＞ 5000 ng/L 提示 心衰患者短期死亡风险较高，＞ 1000 ng/L 提示长期死亡风险较高。
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血管炎性标志物
2、髓过氧化酶（myeloperpxidase，MPO）
MPO 又称过氧化物酶，是血管炎症的指标，能够预测 健康人群未来冠心病的发生，早期发现亚健康人群血管 粥样斑块的形成及稳定性，判断冠心病患者 6 个月内 心肌梗死的风险。
MPO 表达和活性增加早于 cTNT 和 CK-MB，甚至在 患者发生胸痛的 2 小时内其水平明显升高，是预测 ACS 的重要指标。
半乳凝素-3
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心脏纤维化标志物
1、血清可溶性基质裂解素（soluble suppression of tumo来自igenicity 2，sST2）
sST2 是白介素 1（IL-1）家族受体中的一员，IL33 可与 sST2 结合，通过拮抗心肌肥大和心肌纤 维化起到心脏保护的作用，因此 sST2 可作为心肌 纤维化和心室重构的新型生物标志物。
CK-MB 为肌酸激酶的同工酶，主要存在于心 肌细胞的外浆层，急性心肌梗死时 3～8 小时 开始升高，16～24 小时达峰值，3 天后恢复 正常。CK-MB 作为急性心肌梗死诊断的重要 标志物，其特征性的动态演变具有很高的特异 性。
POCT心肌标志物
心肌坏死标志物 cTn （CK—MB mass）
Ⅰ级
A
心肌标志物应用一般原则
CK-MB和肌红蛋白诊断早期（6小时内）心肌梗死(MI)最 有效，而cTnI则对心脏有高度特异性，病程晚期诊断心肌 梗死MI最有效。 肌钙蛋白（ cTnI ）能够发现少量心肌损害，即“微灶性 MI”（微梗死），肌钙蛋白的浓度对预后的评价更有意义。 CK-MB是大面积MI有用的标记物，但是CK-MB正常不能 除外微梗死，也不能除外微梗死不良后果的危险。CK-MB 要连续测定。 强调：发病6小时内，肌钙蛋白可以不升高，此时如果阴 性，在发病8-12小时应再次测定。
判断急性心力衰竭短期（60天）预后
急性心力衰竭 5000 ng/L 是短期预后的界值
判断急性心力衰竭长期（1年）预后
对于1年危险度的分层，最佳界值是1000 ng/L
Januzzi et al. Arch Intern Med 2006
• 一、BNP对于诊断HF是高度准确的； • 二、BNP可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是 该入院还是出院。 • 三、BNP水平有助于评估出院的安全性； • 四、BNP指导的治疗能提高慢性HF疗效；
NT-proBNP是独立的危险分层因 子 研究表明NT-proBNP 水平变化高 达30% （增加-降低）显示很好的 危险分层因子
Bettencourt P. Circulation 2004
心脏标志物在非缺血性病因中的应用
NACB
专家建议：对于在小面积PE患者中依据cTnI或NT-proBNP升高被判定为高风险者，应考虑进行纤溶治疗或介入性血栓切除术
阳性预测值为90%；
• 2.1.4 当BNP值介于100-400 pg/mL之间时，应该考虑以下 情况：因稳定的潜在功能障碍引起BNP基线值升高；肺心
心脏标志物的应用
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ANP或BNP的主要生理作用有：
1.增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿。 2.使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并
可抗血管组织增生和纤维化。 3.抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性。 4.抑制某些激素（内皮素；血管加压素等）的活性。 5.抑制中枢和外周交感神经系统的活性。 6.抗心肌细胞脂肪的分解作用、抑制心肌细胞成纤维细
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cTn的临床应用正在不断增加。据不 完全统计，美国约90％的实验室已开展 cTn的检测，3年中增加了2倍；欧共体 的2002年心肌标志物室间质评中，开展 cTn检测的实验室数超过3500个，比 1999年增加123％。我国的许多医院也 陆续开展了cTn检测。
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临床现今应用的心肌肌钙蛋白I（cTn I） 或心肌肌钙蛋白T（cTn T）的检测方法对心 肌特异性都已达到100％。由于目前的检测方 法在绝大多数健康人中检测不到cTn，因此外 周血中出现任何一种可检测到的cTn必然是心 肌细胞受损伤的结果。
3.心肌组织损伤坏死的确定标志物：如心肌肌钙 蛋白（cTn）等。 而AST、乳酸脱氢酶（LD）及其同工酶和 β-羟丁酸脱氢酶等因灵敏度和特异性都相对较 差，在心肌损伤的诊断检测中已不再应用或逐 步停用。
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近10年的临床实践证实：心肌肌钙蛋 白（cTn）是目前临床敏感性和特异性 最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组
cTn可以用高度敏感的免疫化学发光法作 定量检测，也可用固相免疫层析法作快速定量 检测，但固相免疫层析法的检测灵敏度相对稍 差，检测范围相对较窄。
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检测cTn I或cTn T在了解心肌损伤时的临床价值 相同。检测cTn T的试剂生产商较少；而检测cTn I 的试剂很多，并得到广泛应用。各种cTn I分析方法 测定结果之间存在明显差异，最大甚至可达100倍左 右。不同的cTn I检测方法有着不同的临界值，这一 问题已引起检验界的充分关注。在检测标准化中存 在的不少问题尚未得到很好解决。标准化实现之前， 参考范围、临床决定界限只能因检测方法不同而异。
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目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：
心脏组织损伤的标志物；心脏功能的标志物；心血管炎症疾病的标志物
一、心脏组织损伤的标志物及应用
（一）标志物
1、反映心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、CD40配体等；
2、心肌缺血坏死早期暨发病6h内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等；
3、心肌组织损伤坏死的确定标志物，如心肌肌钙蛋白等。
4、AST、乳酸脱氢酶（LDH）及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已逐步停用。
（二）应用：
1、心肌肌钙蛋白（cTn）是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。
在不能使用cTn的情况时，也可以使用CK －MB质量（CK-MB mass）检测。
2、cTn检测在急性冠状动脉综合征（ACS）中的临床用途主要有：协助或确定诊断；危险性分类；估计病情；治疗指导。
3、在考虑AMI诊断时，心肌标志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图（ECG）检查的结果。
cTn或CK-MB mass的检测值高于参考范围上限值的ACS 病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或ECG检测结果，可以考虑诊断为MI，属高危险性。
4、临床较常用的主要是BNP和NT-proBNP的检测分析。
一般认为，NT-proBNP半衰期相对较长，浓度相对较稳定，含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易，是较理想的预测标志物；BNP半衰期相对较短，在了解病人即刻情况时较有价值。
免疫分析方法的不同使检测特异性有所不同，应努力避免如同cTn一样的不同实验室之间的检测结果不一致性问题。
二、心脏功能的标志物及应用
（一）标志物
1、A型心钠肽（ ANP）；B型心钠肽（BNP）；CNP
两者分别主要由心房和心室分泌。
刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。
ANP的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。
2、ANP和BNP分别与相应的无生物活性的氨基端部分（NT-proANP或 NT-proBNP）以等摩尔同时分泌人血循环。
ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分别比相应的NT-proANP 或NT-proBNP短，在外周血中的浓度也分别比相应的NT-proANP或NT-proBNP低。
（二）应用
心脏利钠肽的主要临床用途：
（1）临床诊断和鉴别诊断：如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源性）；充血性心力衰竭（CHF）的诊断；高血压心肌肥厚的诊断等。
（2）评价心脏功能：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。
（3）心血管疾病预后估计和危险性分类：如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤后的预后评价，预测再次率和死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、ACS危险
性分级。
（4）治疗效果的监测：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。
（5）高危人群筛查
* 注意: 检测BNP或NT-proBNP并不是诊断HF的必要条件，BNP或NT-proBNP的临床应用并不能替代目前常用的实验室检查（如超声心动图、左心射血分数等）。
三、心血管炎症疾病的标志物及应用
（一）标志物
1、动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。
CRP 是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。
CRP 对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。
CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：
激活补体系统；增加分子间黏附作用；增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；刺激NO的生成；增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性。
2、健康人体内的CRP水平通常<3mg/L，因此筛查一定要使用高敏感的检测方法（hs-CRP，能检测到≤0.3mg/L的CRP）
hs-CRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用从寿命延长和费用/效果比值这两项指标来看，hs-CRP筛查是高度有效的
hs-CRP临床应用时，应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异
选用的检测方法应注意标准化，使检测结果准确、可靠
用于心血管疾病危险性评估：hs-CRP<1.0mg/L为低危险性；1.0~3.0mg/L为中度危险性，>3.0mg/L为高度危险性。
如果hs-CRP>10mg/L，表明可能存在其他感染，应在其他感染控制以后重新采集标本检测
四、心脏标志物的联合应用
1、心脏标志物的多用途：例如心肌缺血损伤时除hs-CRP和CKMB mass增高，心脏利钠肽、hs-CRP在ACS不同阶段如ST段增高的MI（STEMI）、ST段不增高的MI（NSTEMI）、不稳定心绞痛（UA）等也可出现异常变化，呈现出较好的短期和长期心脏事件预示价值；而心衰时cTn也可增高。
2、心脏标志物合理的联合应用有利于提高心脏生物标志物临床应用的灵敏性和特异性，有助于早期发现心脏疾病（ACS、心衰等）的病人，有助于使病人得到早期诊断和早期治疗、有助于监测病情，有助于估计病人的预后。
3、适用于临床的心脏生物标志物应该具有较好的诊断、危险性分类和预后估计的价值；对临床诊治病人有较好的指导价值；
4、分析检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。
心脏生物标志物的正确应用有助于明确诊断，避免漏诊、误诊或某些患者盲目住院；有助于尽早进行有效治疗，减少并发症；有助于避免其它更昂贵的检查。
5、心脏生物标志物检测结果的解释应结合病人病理生理变化，使其成为观察机体变化的重要手段。
临床疾病的发展是致病因素和机体的防御-修复机制之间的动态变化过程，生物标志物只是部分反映了这一变化。
6、心脏生物标志物的应用并不能替代认真的临床观察、分析和判断。