(精品)常见信号通路
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心（MTOC） • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
（二）JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK • JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
MAPK信号通路作用模式
（一）ERK通路
• ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
1、ERK1/2通路中MKKK
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
• 底s-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
JNK:
• 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码；
• JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
• JNK家族成员间的同源性超过80%； • 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK
亚型 (46kDa, 55kDa)； • 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种
MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
7种
MAPK
12 种
MAPK
ERK1 ERK2 ERK3α ERK3β JNK1 JNK2 JNK3
哺乳动物MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
p44 MAPK
88
p42 MAPK
100
p62 rat ERK3
43
100
human ERK3
42
74
SAPKγ
40
87
SAPK α
41
100
SAPK β
40
88
MAPK
p38 α p38 β p38 γ p38 δ ERK5 ERK7
哺乳动物MAPK
其他名称 p38 CSBP
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
• 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
50
100
p38 -2
47
75
ERK6 SAPK3
44
62
SAPK4
42
64
BMK1
51
41
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
MKKK（MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族：MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 • 组成: C-末端的激酶域
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
（二）JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
• JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
重要的几种信号通路介绍
• MAPK信号通路 • JAK-STAT信号通路 • Wnt信号通路 • TGF- 信号通路 • NF- B信号通路 • PI3K-AKT信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
细胞生物学信号通路
细胞生物学信号通路,是指细胞对外界信号作出的反应，并将其传递至其他细胞或组织的过程。
以下是一些常见的细胞生物学信号通路：
1.MAPK信号通路：该通路是介导细胞增殖和分化的主要途径。
当细胞受到生长因子或其它外部刺激时，MAPK信号通路会被激活，引发一系列的信号传递事件，最终导致细胞增殖或分化。
2.PI3K信号通路：该通路是介导细胞生长、增殖和存活的重要途径。
当细胞受到生长因子或其它外部刺激时，PI3K信号通路会被激活，产生磷酸化的磷脂酰肌醇，从而触发一系列的信号传递事件，最终导致细胞生长、增殖或存活。
3.Notch信号通路：该通路是介导细胞分化、发育和凋亡的重要途径。
当Notch受体与配体结合时，Notch信号通路会被激活，产生一系列的信号传递事件，最终导致细胞分化、发育或凋亡。
4.Wnt信号通路：该通路是介导细胞增殖和凋亡的重要途径。
当Wnt受体与配体结合时，Wnt信号通路会被激活，产生一系列的信号传递事件，最终导致细胞增殖或凋亡。
5.TGF-β信号通路：该通路是介导细胞分化、凋亡和细胞外基质重塑的重要途径。
当TGF-β受体与配体结合时，TGF-β信号通路会被激活，产生一系列的信号传递事件，最终导致细胞分化、凋亡或细胞外基质重塑。
这些信号通路在细胞生命活动中发挥着至关重要的作用，参与了细胞的多种生理和病理过程。
信号通路的符号
信号通路的符号
信号通路是指细胞内或细胞间的一系列分子相互作用，从而将外部信号转化为细胞内的生物学反应。
在信号通路中，各种分子通过特定的相互作用形成一个复杂的网络，这些分子通常用符号来表示。
一些常见的信号通路符号包括：
1. 受体（Receptor）：细胞表面或细胞内的分子，能够识别并结合外部信号分子。
2. 配体（Ligand）：能够与受体结合的外部信号分子。
3. 激酶（Kinase）：能够将磷酸基团转移到其他分子上的酶。
4. 磷酸化（Phosphorylation）：激酶将磷酸基团加到其他分子上的过程。
5. 蛋白质（Protein）：执行细胞功能的大分子。
6. 第二信使（Second Messenger）：细胞内的小分子，如cAMP、cGMP、Ca2+等，能够传递信号并引发细胞反应。
7. 转录因子（Transcription Factor）：能够调节基因转录的蛋白质。
这些符号在信号通路的示意图中经常使用，帮助我们理解信号分子之间的相互作用和信号传递的过程。
常见的信号通路---精品模板
1 JAK—STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK—STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
（1）酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）许多细胞因子和生长因子通过JAK—STAT信号通路来传导信号,这包括白介素2?7(IL-2？7）、GM—CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子)以及IFN（干扰素)等等。
这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。
这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。
受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
(2) 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase， RTK）,而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。
JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。
之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子.JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假"激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子"。
常见信号通路
JNK生理功能
参与细胞凋亡的调控 细胞存活 肿瘤的形成 机体的发育与分化
（三）p38信号转导通路
p38α：白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达
p38β：脑和心脏中高泌器官中高表达
注： p38 α和 p38 β 具有不同的剪接体
重要的几种信号通路介绍
• • • • • • MAPK信号通路 JAK-STAT信号通路 Wnt信号通路 TGF- 信号通路 NF- B信号通路 PI3K-AKT信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus
Growth factors, Mitogen, GPCR Raf, Mos, Tpl2
•
•
3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK 亚型 (46kDa, 55kDa)；
同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的 功能差异 。
JNK信号通路MKK和MKKK
MKK (MAP2Ks) • MKK4 ( SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用
（二）JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一 • JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
JNK:
• • • 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码； JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达 JNK家族成员间的同源性超过80%；
激活p38途径的物理、化学应激：
• 氧化应激 (巨噬细胞 )
• 低渗压 (HEK293细胞 ) • 紫外线辐射 (PC12细胞 ) • 低氧 (牛肺动脉成纤维细胞 ) • 循环扩张 (肾小球膜细胞 )
常见信号通路
.常见的几种信号通路信号通路1 JAK-STAT 蛋白与STAT1) JAK信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增JAK-STAT与其它信号通路相比，这条信号通凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
殖、分化、JAK酪氨酸激酶它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、路的传递过程相对简单，。
和转录因子STAT ）酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor(1)、IL-2?7）这包括白介素JAK-STAT信号通路来传导信号，2?7（许多细胞因子和生长因子通过（表皮生长因子）、（生长激素）、EGF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GHGM-CSF（干扰素）等等。
这些细胞因子和生长因子在细胞膜上（血小板衍生因子）以及IFNPDGF但胞内段具有酪氨酸激酶有相应的受体。
这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，的活化，来磷酸化各种靶蛋的结合位点。
受体与配体结合后，通过与之相结合的JAKJAK 白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
Janus kinase）酪氨酸激酶JAK（(2)receptor很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（Janus kinase是英文JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。
JAKtyrosine kinase, RTK），而在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。
之所以称为两面神激酶，是因为Janus的缩写，结构域的信号分SH2JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定个，它们在结构上有Tyk27JAK2、JAK3以及个成员：子。
JAK蛋白家族共包括4JAK1、结构域结构域为激酶区、JH2同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1JAK JH7是受体结合区域。
是“假”激酶区、JH6和“信被称为）STAT(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。
细胞的4类8种信号通路
细胞的4类8种信号通路
细胞的信号通路主要包括以下四种类型：
1. GPCR-cAMP-PKA 和 RTK-Ras-MAPK 信号通路：通过活化受体导致胞质蛋白激酶的活化，活化的胞质蛋白激酶转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录。
2. TGF-β-smad和JAK-STAT信号通路：通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达。
3. Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路：通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，转录因子再转位到核内调控基因表达。
4. NF-κB和Notch信号通路：通过抑制物或受体本身的蛋白切割作用，释放活化的转录因子，转录因子再转位到核内调控基因表达。
信号通路
PI3K/Akt/mTOR通路mTOR Akt GSK-3 DNA-PK ATM/ATR PDK-1 S6 Kinase AMPK PI3K一、PI3K简介二、PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类，其中第Ⅰ类PI3K 功能最为重要，下面所述PI3K 指的都是第Ⅰ类PI3K。
PI3K主要由催化亚基P110 和调节亚基P85 组成。
PI3K 可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。
PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4 二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2)及3,4,5 三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K 的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与Akt 的PH(pleckstrin homology)区结合来激活Akt。
肿瘤抑制基因pten(phosphatase and tensinhomologdelet-edonchromosometen)表达产物可诱导3磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进行负调节。
二、Akt简介Akt是一种Ser/Thr蛋白激酶。
在磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)的协同作用下，PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可与Akt结合，导致Akt从胞浆转位到质膜，并促进Akt 的Ser473 和Thr308 位点磷酸化。
Ser473或/和Thr308 位点的磷酸化是Akt激活的必要条件，而Akt激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提。
激活的Akt 主要通过促进Bad(Bcl-2 家族促凋亡成员之一)、mTOR、Caspase 3、糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)等下游底物磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括抗凋亡、促细胞生存等功能。
信号通路
1.ERK/NF-κB通路 (28号文献)高血压、冠心病、PCI后再狭窄等疾病的共同病理生理基础是血管平滑肌细胞的异常增殖, AngII在VSMC增殖过程中起重要作用[ 1]。
核转录因子NF-κB是AngII诱导 VSMC增殖机制的重要一环 ,是一种广泛存在于真核细胞内的基因多显性转录核因子。
正常情况下 , NF-κB与其抑制物 I-κBα结合形成三聚体以无活性的复合物形式存在于细胞质。
I-κBα是 NF-κB的主要调控抑制蛋白。
在 AngII诱导下, 胞外刺激可通过一个或多个信号转录途径激活蛋白激酶 , 使 I-κBα2个保守的 N端丝氨酸残基磷酸化 ,最后在蛋白酶体的作用下, I-κBα降解从而使胞质中 NF-κB三聚体中的 I-κBα磷酸化而解离,p50上的核定位信号得以暴露,发生核易位 ,与细胞因子、黏附因子及生长因子的基因启动子域内相应的顺式作用元件结合,激活以上基因而使其发生相应的转录和翻译,完成生物效应。
本研究探讨了甲基莲心碱对 ERK/NF-κB通路的影响 ,发现Nef能显著降低AngII诱导的大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞增殖,抑制胞核 NF-κB(p65)表达, 同时抑制胞浆 I-κBα磷酸化及 p-ERK 1/2 表达。
据此推测, Nef抗VSMC增殖机制与抑制NF-κB通路相关。
但在整体动物, 是否能复制出离体实验的药理作用? 这些尚有待于进一步研究2. Akt/N F-κB 信号转导通路（29号文献）近年来报道，Akt（Ser/threonine protein kinase，丝 /苏氨酸蛋白激酶）信号转导通路可能是调控衰老的一条重要信号途径 [6-7] 。
Akt是 Ser/Thr蛋白激酶，在磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶（Phosphoinositidedependent protein kinase，PDK）的协同下，PIP2 和PIP3 可与 Akt结合，导致 Akt从胞浆转位到质膜，并促进 Akt的 Ser 473 和Thr 308 位点磷酸化，其Ser473和Thr308 位点磷酸化是Akt激活的必要条件[7-8] ，而 Akt激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提 [9] 。
常见信号通路(共92张PPT)
JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5
一、MAPK 信号通路的成员
• 在所有真核细胞中高度保守 — ERK1/2结合位点 ( D域 )
JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5
Piul Rabbani, Mayumi Ito
• 调节多种重要的细胞生理/病理过程
常见信号通路
优选常见信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Growth, Differentiation, Development
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
Wnt信号通路与人类疾病
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
MAPKKK
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
信号通路讲解
信号通路讲解信号通路（signal pathway）是指当细胞里要发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递的一种信息，细胞要根据这种信息来做出反应的现象。
这些细胞外的分子信号（称为配体，ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。
信号通路实际上是一种酶促反应通路，通过它，细胞外的分子信号可以经过细胞膜传入细胞内并发挥效应。
在这个过程中，配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体（receptor）上，然后这些受体将信号传递到细胞内。
在细胞内，信号通过一系列的传递和放大过程，最终引起细胞内部的某些变化，如基因表达的改变、细胞代谢的改变等。
信号通路主要包括受体、蛋白激酶、转录因子等成员。
受体是信号通路的起点，能够识别并结合配体，从而启动信号传递过程。
蛋白激酶则是一类磷酸转移酶，通过将ATP的磷酸基转移到特定的蛋白上，从而改变这些蛋白的构象和活性，进一步传递信号。
转录因子则是对基因转录有调节作用的蛋白，能够识别和结合DNA，从而调控基因的表达。
信号通路在细胞的生命活动中起着至关重要的作用。
它们能够响应外界的刺激，将信号传递到细胞内，引起细胞内部的相应变化，从而实现对细胞功能的调控。
同时，信号通路也是药物研发的重要靶点，通过对信号通路的调控，可以实现对疾病的治疗和预防。
常见的信号通路包括Notch信号通路、AMPK信号通路等。
Notch信号通路是一种通过膜蛋白作为配体和受体，介导两个细胞相互靠近接触之后的活化效应的信号通路。
而AMPK信号通路则是一种能够响应细胞压力、能量摄取改变等刺激的信号通路，通过激活AMPK上游激酶来传递信号。
总的来说，信号通路是一种复杂的细胞内信号传递系统，通过它，细胞能够感知外界环境的变化，并做出相应的反应，从而维持细胞的正常生理功能。