偶联反应小结
金属催化偶联反应小结
金属催化偶联反应小结一、Buchwald_Hartwig反应，布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应(Buchwald-Hartwig cross coupling)Buchwald–Hartwig芳胺化反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯制备芳胺的反应。
此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行催化反应。
另外强碱（如叔丁醇钠）对于催化循环是至关重要的。
二、Cadiot-Chodkiewicz偶联反应一价铜作为催化剂，端基炔和炔基卤化物反应生成非对称性二炔的反应三、羰基化偶联反应 Carbonylative Cross Coupling利用一氧化碳能插入碳-金属键这一特性，在偶联反应中同时引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等产物。
在有机合成中是一个非常有效率的反应。
常用于钯催化偶联反应。
我们知道一氧化碳很容易插入碳-金属键之间。
用钯催化剂，有基卤化物，一氧化碳，醇一起反应会生成酯。
用胺代替其中的醇会得到酰胺，用氢源替代醇会得到醛，换成有机金属试剂就会得到酮。
四、Castro–Stephens偶联反应(Castro-Stephens Coupling)炔化亚铜与芳卤发生交叉偶联，生成二取代炔及卤化亚铜。
这个反应由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年发现。
现在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶联.五、Chan–Lam C–X偶联反应，Chan-Lam-Evans偶联反应(Chan-Lam-Evans Coupling)含有NH/OH/SH基团的底物在弱碱条件下，在空气中通过醋酸铜催化，与有机硼酸化合物氧化交叉偶联进行芳基，烯基和烷基化的反应。
六、交叉脱氢偶联反应(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))在两个底物的C-H被活化的情况下，利用氢acceptor(氧化剂)的作用，进行的交叉型C-C偶联反应。
如果氧化剂是分子状的氧气的话，理论上生成的副产物就是水而已，这样这样的反应就是非常优秀的绿色化学。
偶联反应小结
MgXX'
RMgX L2 Ni 2 RMgX L2NiX2
5
R' R R'X'
R'X' L2NiR2
6
2
L2 Ni
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
配体的影响
NiCl2L2 ( 1 % ) PhCl + BuMgBr Et2O, reflux 20h PhBu
Catalyst Ni or Pd Pd/CuI
R Aryl, alkyl, vinyl Aryl, alkyl
Negishi (1977)
Ni or Pd
Zn
Aryl, allyl, benzyl, propargyl
Aryl, vinyl,benzyl, alkynyl Aryl, alkyl Aryl
RMg X + R'X'
NiX2L2
R - R' +
MgXX '
催化剂: NiX2L2 ( L2 = 双 膦 ) 溶剂: Et2O or THF 反应条件: 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h, [Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 2 R’X’: sp 碳 的 卤 化 物
[ Ni * ] PhMeCHMgCl + Br
* P hMeCH CH = CH 2
PPFA Y: 83 ~ 99% (R)-(S)-PPFA (S)-(R)-PPFA
ee: 52 ~ 63% 63% ee (S) 59% ee (R)
偶联反应名词解释
偶联反应名词解释偶联反应是有机化学中用于将两种有机化合物联合制备新物质的重要方法，是近代化学研究中常见的一种反应。
偶联反应是经典的有机反应，以其特有的反应机理和广泛的应用范围而闻名。
一般来说，偶联反应涉及将两种不同的有机物，通过一种中间过渡物质形成新的产物物质。
例如，部分偶联反应使用光催化剂当做一种特殊的中间过渡物质来联结反应物，从而产生新的物质。
一般来说，偶联反应使两种不同的有机分子在活性位点发生反应，经过一系列反应步骤后，新的物质产生。
例如，偶联反应可用于合成芳香族烃、含硫化合物和脂肪酸类有机物等。
偶联反应的机理可以分为可分子机理和不可分子机理两大类。
可分子机理也称为海森堡机理，是一种经典机理，通常将偶联反应作为一种可分子机理进行研究。
可分子机理的基本步骤是，反应物分子在相互作用过程中，共价键被强化，由此产生的激发态分子重组，两个原子被从共价键中分离，并产生新的共价键，最后形成反应产物，而反应速率取决于原子间的距离与激发态的能量。
不可分子机理也称为上下机理，是一种以分子像的方式进行研究的机理。
不可分子机理的基本原理是，反应物分子两个活性位点间的距离很近，分子形状接近，可以形成共价键。
中间位置处有一个活性中间物质，可以催化反应物形成活性位点，从而形成新的产物。
在有机合成和自然产物的生物合成中，偶联反应扮演着重要的角色。
偶联反应的发展为有机化学的发展和发现一些新的有机化合物奠定了基础，也加深了人们对有机物分子结构和反应机理的理解。
另外，偶联反应还可以应用于生物反应中，例如抗癌药物的合成、酶催化反应和活性生物分子的合成等。
此外，还可以应用于材料科学中，用于合成一些导电性良好的新型材料，以及其他各种用途。
综上所述，偶联反应是有机化学中的一种重要的反应形式，以其特有的反应机理和广泛的应用范围而闻名。
偶联反应可以用于有机合成，也可用于生物反应，还可以应用于材料科学中，具有广泛的应用前景。
偶联反应及举例资料
偶联反应［编辑］偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。
在偶联反应中有一类重要的反应，RM（ R = 有机片段，M = 主基团中心）与 R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'o ［1］由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德赫克共同被授予了 2010年度诺贝尔化学奖。
［2］偶联反应大体可分为两种类型：«交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯（PhBr）与氯乙烯形成苯乙烯（PhCH=CH2）。
自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯（PhI ）自身形成联苯（Ph-Ph）o反应机理［编辑］偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。
第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。
最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。
不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。
中间体通常不倾向发生3 -氢消除反应° ［3］在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。
［4］还原消除的速率高低如下：乙烯基-乙烯基> 苯基-苯基> 炔基-炔基> 烷基-烷基不对称的R-R'形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R' -R'的平均值相近，如：乙烯基—乙烯基> 乙烯基—烷基> 烷基—烷基。
另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属-参与机理。
［5］§崔化剂［编辑］偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。
钯催化剂当中常用的如：四（三苯基膦）钯等。
偶联反应
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.2酰氯参与的Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，
无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.3将酸酐应用于Heck 反应20世纪末才发现的，它的优点在
R'
0.1 eq. PPh3
0.1 eq. CuI
R
R' n
iPr2NH/DMF (3:2) r.t. or 60 oC, 4-24 h
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Cl
I + 3 eq.
CO2Et
0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl2 0.15 eq. CuI
Suzuki偶联优缺点
优点 1.反应对水不敏感；
2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于 实验室且可以用于工业化生产。
缺点
氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。
Workshop-偶联反应
报 告 人：xx 报告时间：2016-06-18
2010年诺贝尔化学奖
偶联反应的基本概念
广义的偶联反应：是由两个分子（molecules）进行某种化学反应而得到一个
分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。
狭义的偶联反应：指涉及过度金属催化剂的碳-碳键形成反应。
钯催化的偶联反应（1）
钯催化的偶联反应（1）背景五十年前，钯刚刚进入有机化学家的视野，当时的C-C键形成还主要依赖化学计量的反应——活泼的亲核试剂与亲电试剂反应。
上世纪六十年代末，Richard Heck 首先将钯引入了有机化学反应，在催化量的二价钯存在下完成了芳香化合物的偶联，这标志着在钯催化C-C键形成反应这一领域取得的引人注目的突破。
在接下来的很多年中，研究人员报道了更多钯介导的C-C偶联反应。
如今，钯催化的偶联反应为有机合成提供了很有用并且应用广泛的工具，其中有代表性的有Heck反应，Negishi反应和Suzuki反应，2010年的诺贝尔化学奖肯定了这种发现的重要性。
# 研究进展钯催化具有与众不同的特点与优势。
温和的反应条件减小了副产物的生成，因此可以完成高的立体选择性。
并且，钯催化的反应对于底物的官能团都有很好的耐受性，因此，相比于传统的化学计量的反应，利用钯催化可以用更少的步骤构建复杂的有机分子。
此外，配体和助催化剂可以对反应活性进行微调。
有机钯化合物对水和空气的高稳定性(除一些磷配合物外)使反应更容易加工，并且降低了成本。
那么，钯催化的偶联反应应用广泛也是情理之中的。
事实上，除了在均相溶液中的钯催化剂外，衍生出一系列全新的、高选择性的催化剂，近年来已经出现了高效的的多相（负载）钯催化剂，他们可以重复使用，因此在偶联反应中有很好的经济效益。
显然，很多交叉偶联反应已经足够高效地在工业上进行吨量级的合成，在过去的二十年中，这些钯催化的偶联反应已经从实验室中的克级合成转变为制药、农化和精细化工行业的吨级生产。
和所有钯催化的C-C偶联反应一样，Heck 反应与Heck-Matsuda 反应(Scheme 1.2)始于芳基卤化物对钯的氧化加成，但是如果另一个底物是烯烃，Heck反应的机理明显不同。
通常的偶联反应都在均相条件下进行，使用的膦配体要求隔绝氧气，而Matsuda 和 Kikukawa 将芳基卤化物替换为芳香重氮盐，这一优化条件使Heck反应能够兼容含氧的条件，不需要使用对氧气敏感的有机膦配体。
偶联反应总结
反应名称－－年代－－反应物A－－反应物B －－类型－－催化剂－－注Wurtz反应1855 R-X sp³ 自身偶联NaGlaser偶联反应1869 R-X sp自身偶联CuUllmann反应1901 R-X sp² 自身偶联CuGomberg-Bachmann反应1924 R-N2X sp² 自身偶联以碱作介质Cadiot-Chodkiewicz偶联反应1957炔烃sp R-X sp交叉偶联Cu 以碱作介质Castro-Stephens偶联反应1963 R-Cu sp R-X sp² 交叉偶联Kumada偶联反应1972 R-MgBr sp²；、sp³ R-X sp² 交叉偶联Pd 或NiHeck反应1972烯烃sp² R-X sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Sonogashira偶联反应1973炔烃sp R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd、Cu 以碱作介质Negishi偶联反应1977 R-Zn-X sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd或NiStille偶联反应1977 R-SnR3 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联PdSuzuki反应1979 R-B(OR)2 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Hiyama偶联反应1988 R-SiR3 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Buchwald-Hartwig反应1994 R2N-R SnR3 sp R-X sp² 交叉偶联Pd N-C偶联Fukuyama偶联反应1998 RCO(SEt) sp2 R-Zn-I sp3 交叉偶联Pd。
铜催化C-N偶联反应总结
28
R1SO2NHR2
ArX
X=I,Br
N,N-二甲基甘氨酸
CuI
DMF
100/回流
24-48
K3PO4
50-99
29
PhX
X=I,Br
CuI
DMF
110
36
K2CO3
70-86
30
R1CONHR2
ArI
CuI
DMF/DMSO
110
24
K3PO4
65-98
31
R1CONHR2
R3B(OH)3
K3PO4
10-82
17
X=I,Br,Cl
DMEDA
CuI
二氧六环
THF
68,100
1-12
Cs2CO3
86-99
18
CF3CONH2
ArBr
DMEDA
CuI
二氧六环
45-75
24
K2CO3
6-99
19
BocNH2
DMEDA
CuI
THF
80
16
Cs2CO3
57-96
20
R1CONHR2
R3Cl
[Cu(OH)TMEDA]2Cl2
23-93
5
R1R2NH
ArX
X=Br,I
HOCH2CH2NMe2
CuI
Rt-90
11-48
K3PO4
2-90
6
R1R2NH
ArI
Cu(PPh3)3Br
甲苯
110-175
24
Cs2CO3
10-88
7
RNH2
R=杂环
有机化学四大偶联反应
有机化学四大偶联反应有机化学是研究碳元素及其化合物的科学，是化学学科中的一个重要分支。
在有机化学中，有机合成反应是一项重要的研究内容。
有机化学四大偶联反应是有机合成中常用的四种反应类型，包括：Suzuki偶联反应、Stille偶联反应、Heck偶联反应和Sonogashira 偶联反应。
这些反应在有机合成中起到了重要的作用，为有机化学的发展做出了巨大的贡献。
我们来介绍Suzuki偶联反应。
Suzuki偶联反应是一种重要的芳香化合物合成方法，它是基于钯催化剂的反应。
该反应将有机硼酸酯和有机卤化物或磺酸酯作为底物，在适当的条件下，经过交叉偶联反应，生成目标产物。
Suzuki偶联反应在药物合成和材料科学中有着广泛的应用，可以高效地合成出具有重要生物活性和物理性质的化合物。
接下来是Stille偶联反应，它是一种重要的碳-碳键形成反应。
该反应是通过钯催化剂催化下的亲核取代反应来实现的，底物包括有机卤化物和有机锡化合物。
Stille偶联反应具有底物适用范围广、反应条件温和等优点，在天然产物的合成和药物研发中得到了广泛的应用。
第三种偶联反应是Heck偶联反应，它是一种重要的芳香化合物合成方法。
该反应是通过钯催化下的芳香取代反应实现的，底物包括有机卤化物和烯烃。
Heck偶联反应是一种高效、高选择性的反应，在药物研发和天然产物的合成中得到了广泛的应用。
最后是Sonogashira偶联反应，它是一种重要的炔烃合成方法。
该反应是通过钯催化下的炔烃与有机卤化物的偶联反应实现的。
Sonogashira偶联反应可以高效地合成炔烃化合物，对于合成具有炔烃结构的药物和功能材料具有重要意义。
在有机化学四大偶联反应中，每一种反应都有其独特的应用领域和优点。
这些反应的发展和应用为有机合成提供了新的思路和方法，为有机化学的发展做出了重要贡献。
总结起来，有机化学四大偶联反应包括Suzuki偶联反应、Stille偶联反应、Heck偶联反应和Sonogashira偶联反应。
Ulman苯偶联反应
Cu
(1)
X
CuX
CuX
CuX
(2)
CuX
X
CuX2
（2）氧化加成/ 还原消除机理：
Cu X
Cu CuX
Cu
Cu
X
-CuX Cu
X
反应活性讨论
1）不同芳卤对反应的影响 进行偶联反应的芳卤的活性次序为：ArI>ArBr>ArCl， 卤素的邻位有吸电子的基团存在时，Ullmann反应活性 提高。 2）不对称二芳基化合物的合成 如采用两种活性相差较大的卤代芳烃进行偶联，则可以 得到满意的不对称芳基化合物。通常为了减少活泼芳卤 的自身对称偶联，可使用活性较低的氯化物或溴化物。 为了保证不活泼卤代芳烃能顺利反应，则可使用碘代的 芳烃。
芳卤的偶联
（Ullmann反应）
药物化学
陈明明
铜催化的Ullmann反应
Ullmann 反 应 是 由 德 国 化 学 家 Ullmann 于 1903 年 发 现的，最初是用卤代芳烃在铜粉存在下加热发生偶联反 应生成联苯类化合物。
反应方程式：
2
X Cu
Ullmann 反 应 是 一 般 认 为 通 过 芳 基 铜 中 间 体 进 行 的。到目前为止，对Ullmann 反应的反应机理还不是完 全明了，而且对这方面的研究也比较少，现在较多为人 们所接受的二两种机理： （1)自由基阴离子机理：
反应在四氢吠喃/甲苯中进行，当卤代芳烃的对位 上有强吸电子基团、酚钠的邻、对位有给电子基团时， 以较高产率得到二芳基醚。
Ullmann反应研究的新进展
经过Ullmann反应不断研究发现，其不仅可以实现芳卤的偶联（C-C 键），还是形成C-N键、C-O键、C-S键的有效方法，通过Ullmann反应所生 成的芳基醚、芳基胺、芳基硫醚、烷基醚、烷基胺、烷基硫醚及其衍生物， 实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，被用来合成许多有机分子的 重要中间体，广泛应用于医药、农药、染料及有机导体、有机半导体等领 域中。反应的通式表示如下：
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1 2 3 4 5
I Br Cl OTf OTs
27 38 >95 >95 >95
Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 609.
AБайду номын сангаасkyl Derivatives as Substrate
β-Hydride elimination and homocoupling are the major setback with the cross-coupling of 1o and 2o alkyl substrates with aryl Grignard reagents
Aryl, alkyl, vinyl, alkynyl, benzyl, allyl
Aryl, alkyl, vinyl, benzyl, allyl, acyl Aryl, alkyl, alkynyl Aryl, alkyl, vinyl
Cl, Br, I, OTs
Stille (1978)
Pd
R'-X
Cross-Coupling Reactions Kumada-Corriu (1972) Sonogashira (1975)
+ R-MX'
M Mg Cu
Catalyst
R-R'
R' Aryl, alkyl, vinyl Aryl, alkyl, vinyl
+
MXX'
X Cl, Br, I, OTs Br, I
Fe-catalyzed cross-coupling O O OTf OctMgBr Fe(acac)3 cat. THF-NMP, rt, 2 h O O (84%) OH H2N OH Immunosuppressive agent FTY720
Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 308. Fürstner, A. et. al. J. Org.Chem. 2004, 69, 3950.
General Mechanism
Kumada, Kumada-Corriu Coupling
1960年Chatt和Shaw:
X L2Ni X 1 L2Ni X R + R'MgX L2Ni 2 R' R + MgX2
1970年Uchino等:
(bipy)Ni 3 R R + R'-X (bipy)Ni 4 R' X + R-R
偶联反应 Cross-Coupling Reaction
经典反应式
R'-X Substrate (Organic Electrophile) + Catalyst + R-MX' R--R' MXX' (Ni or Pd Coupling Partner ......?) Coupling Product Metal Halide (Organometallic Nucleophile) R = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl R' = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acyl X = I, Br, Cl, OTf, OTs M = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,...... Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe......
1 2 3 4
THF/NMP THF Et2O Et2O (reflux)
25 27 60 69
*Amount after 0.05 mmol (equivalent to catalyst) subtracted.
Hayashi, T. et. al. Org. Lett. 2004, 6, 1297.
Sp3 C-X substrate?
MgXX'
RMgX L2 Ni 2 RMgX L2NiX2
5
R' R R'X'
R'X' L2NiR2
6
2
L2 Ni
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
配体的影响
NiCl2L2 ( 1 % ) PhCl + BuMgBr Et2O, reflux 20h PhBu
MgBr A + Br B Fe(acac)3 (5 mol%) Solvent, 20 oC, 30 min (CH2)5Ph + C (Desired product) + E F D +
Entry
Solvent C
Product Yield (%) D 25 27 19 18 E 24 20 12 9 F* 26 25 12 9
A
Entrya
Additive C
Product Yield (GC, %) D 79 78 72 2 3 E 0 0 0 0 Trace A 4 11 4 75 79 F 6 5 5 3 4
1 2 3 4 5
aPhMgBr
None Et3N N-Methyl morpholine DABCO NMP
5 3 8 20 15
6 (1.2 equiv), TMEDA(1.2 equiv), 71 min. additive 30
19
3
Trace
10
Nakamura, E. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3686.
Synthesis of R-(+)-Muscopyridine and immuno suppressive agent FTY720
Sn
Cl, Br, I, OTs
Suzuki (1979) Hiyama (1988)
Pd Ni or Pd
B Si
Cl, Br, I, OTs Br, I, OTs
1. Kumada, Suzuki, Stille, Negishi, Hiyama coupling (C-C Formation：C-X + C-M)
Alkyl Derivatives as Substrate
TMEDA plays a crucial role to reduce β-hydride elimination
Br Ph + Ph-Ph E F Me2N NMe2 TMEDA + PhMgBr FeCl3 Cat. + + THF, Additive B C D -78 oC to 0 oC (Desired 30 min product)
*
H H2C C
H C* Me Ph
(3) 反应中涉及的双键的立体化学
Ph Br MeMgBr NiCl2L2 Ph CH3
+
Ph + Br MeMgBr
NiCl2L2
Ph CH3
Ph
MgBr
+
ArX
NiCl2 ( dmpe )
Ph
Ar
+
Ph Ar
(4) 碳－碳键的不对称形成 (Asymmetric formation of carbon-carbon single bonds)
格氏试剂上烷基部分的异构化
Cl L2Ni Ph + H3C CH3 MgCl
H3C Ni L2
CH3 Ph
CH2 = CHCH3 H - Ni - P h L2
CH2CH2CH3 Ni - P h L2
Ph H3C CH3
CH2 = CHCH3 + P hH
P hCH2CH2CH3
[ Ni-P ] H2C CHCH CH2Br + PhMgBr 2
H R Me2N C CH2 PPh2 (S)-Valphos (R = i-Pr) 81% ee (S)
(R)-t-Leuphos (R = t-Bu) 94% ee (R)
Dynamic kinetic Resolution R1 C R R3
2 4
R
R4 X' [ ML*]
R1 R2 C R
o o
O O OH Fe-catalyzed cross-coupling
O RN O (85%) S
HN
S O Latrunculin B
Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5358.
O OMe X n-HexMgBr O O Fe(acac)3 (5 mol%) OMe + OMe THF-NMP Hex 0oC to rt, 5 min a, coupling product b, reduction product
Entry
X a
Yield (GC, %) b 46 50 -
Synthesis of Latrunculin B
MgBr TfO O OR Fe(acac)3 (10 mol%) THF, -30 oC Fe-catalyzed cross-coupling O OR (97%) O O RN O S Cl MeMgBr Fe(acac)3 (1.5 mol%) THF, -78 C to 0 C
3
R1 MgX XMg C R2 R3
R4 X' [ ML*] R4 C
R1 R2 R3