偶联反应小结
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
金属催化偶联反应小结
金属催化偶联反应小结一、Buchwald_Hartwig反应，布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应(Buchwald-Hartwig cross coupling)Buchwald–Hartwig芳胺化反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯制备芳胺的反应。
此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行催化反应。
另外强碱（如叔丁醇钠）对于催化循环是至关重要的。
二、Cadiot-Chodkiewicz偶联反应一价铜作为催化剂，端基炔和炔基卤化物反应生成非对称性二炔的反应三、羰基化偶联反应 Carbonylative Cross Coupling利用一氧化碳能插入碳-金属键这一特性，在偶联反应中同时引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等产物。
在有机合成中是一个非常有效率的反应。
常用于钯催化偶联反应。
我们知道一氧化碳很容易插入碳-金属键之间。
用钯催化剂，有基卤化物，一氧化碳，醇一起反应会生成酯。
用胺代替其中的醇会得到酰胺，用氢源替代醇会得到醛，换成有机金属试剂就会得到酮。
四、Castro–Stephens偶联反应(Castro-Stephens Coupling)炔化亚铜与芳卤发生交叉偶联，生成二取代炔及卤化亚铜。
这个反应由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年发现。
现在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶联.五、Chan–Lam C–X偶联反应，Chan-Lam-Evans偶联反应(Chan-Lam-Evans Coupling)含有NH/OH/SH基团的底物在弱碱条件下，在空气中通过醋酸铜催化，与有机硼酸化合物氧化交叉偶联进行芳基，烯基和烷基化的反应。
六、交叉脱氢偶联反应(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))在两个底物的C-H被活化的情况下，利用氢acceptor(氧化剂)的作用，进行的交叉型C-C偶联反应。
如果氧化剂是分子状的氧气的话，理论上生成的副产物就是水而已，这样这样的反应就是非常优秀的绿色化学。
偶联反应小结
MgXX'
RMgX L2 Ni 2 RMgX L2NiX2
5
R' R R'X'
R'X' L2NiR2
6
2
L2 Ni
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
配体的影响
NiCl2L2 ( 1 % ) PhCl + BuMgBr Et2O, reflux 20h PhBu
Catalyst Ni or Pd Pd/CuI
R Aryl, alkyl, vinyl Aryl, alkyl
Negishi (1977)
Ni or Pd
Zn
Aryl, allyl, benzyl, propargyl
Aryl, vinyl,benzyl, alkynyl Aryl, alkyl Aryl
RMg X + R'X'
NiX2L2
R - R' +
MgXX '
催化剂: NiX2L2 ( L2 = 双 膦 ) 溶剂: Et2O or THF 反应条件: 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h, [Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 2 R’X’: sp 碳 的 卤 化 物
[ Ni * ] PhMeCHMgCl + Br
* P hMeCH CH = CH 2
PPFA Y: 83 ~ 99% (R)-(S)-PPFA (S)-(R)-PPFA
ee: 52 ~ 63% 63% ee (S) 59% ee (R)
偶联反应名词解释
偶联反应名词解释偶联反应是有机化学中用于将两种有机化合物联合制备新物质的重要方法，是近代化学研究中常见的一种反应。
偶联反应是经典的有机反应，以其特有的反应机理和广泛的应用范围而闻名。
一般来说，偶联反应涉及将两种不同的有机物，通过一种中间过渡物质形成新的产物物质。
例如，部分偶联反应使用光催化剂当做一种特殊的中间过渡物质来联结反应物，从而产生新的物质。
一般来说，偶联反应使两种不同的有机分子在活性位点发生反应，经过一系列反应步骤后，新的物质产生。
例如，偶联反应可用于合成芳香族烃、含硫化合物和脂肪酸类有机物等。
偶联反应的机理可以分为可分子机理和不可分子机理两大类。
可分子机理也称为海森堡机理，是一种经典机理，通常将偶联反应作为一种可分子机理进行研究。
可分子机理的基本步骤是，反应物分子在相互作用过程中，共价键被强化，由此产生的激发态分子重组，两个原子被从共价键中分离，并产生新的共价键，最后形成反应产物，而反应速率取决于原子间的距离与激发态的能量。
不可分子机理也称为上下机理，是一种以分子像的方式进行研究的机理。
不可分子机理的基本原理是，反应物分子两个活性位点间的距离很近，分子形状接近，可以形成共价键。
中间位置处有一个活性中间物质，可以催化反应物形成活性位点，从而形成新的产物。
在有机合成和自然产物的生物合成中，偶联反应扮演着重要的角色。
偶联反应的发展为有机化学的发展和发现一些新的有机化合物奠定了基础，也加深了人们对有机物分子结构和反应机理的理解。
另外，偶联反应还可以应用于生物反应中，例如抗癌药物的合成、酶催化反应和活性生物分子的合成等。
此外，还可以应用于材料科学中，用于合成一些导电性良好的新型材料，以及其他各种用途。
综上所述，偶联反应是有机化学中的一种重要的反应形式，以其特有的反应机理和广泛的应用范围而闻名。
偶联反应可以用于有机合成，也可用于生物反应，还可以应用于材料科学中，具有广泛的应用前景。
偶联反应及举例资料
偶联反应［编辑］偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。
在偶联反应中有一类重要的反应，RM（ R = 有机片段，M = 主基团中心）与 R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'o ［1］由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德赫克共同被授予了 2010年度诺贝尔化学奖。
［2］偶联反应大体可分为两种类型：«交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯（PhBr）与氯乙烯形成苯乙烯（PhCH=CH2）。
自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯（PhI ）自身形成联苯（Ph-Ph）o反应机理［编辑］偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。
第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。
最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。
不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。
中间体通常不倾向发生3 -氢消除反应° ［3］在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。
［4］还原消除的速率高低如下：乙烯基-乙烯基> 苯基-苯基> 炔基-炔基> 烷基-烷基不对称的R-R'形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R' -R'的平均值相近，如：乙烯基—乙烯基> 乙烯基—烷基> 烷基—烷基。
另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属-参与机理。
［5］§崔化剂［编辑］偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。
钯催化剂当中常用的如：四（三苯基膦）钯等。
偶联反应
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.2酰氯参与的Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，
无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.3将酸酐应用于Heck 反应20世纪末才发现的，它的优点在
R'
0.1 eq. PPh3
0.1 eq. CuI
R
R' n
iPr2NH/DMF (3:2) r.t. or 60 oC, 4-24 h
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Cl
I + 3 eq.
CO2Et
0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl2 0.15 eq. CuI
Suzuki偶联优缺点
优点 1.反应对水不敏感；
2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于 实验室且可以用于工业化生产。
缺点
氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。
Workshop-偶联反应
报 告 人：xx 报告时间：2016-06-18
2010年诺贝尔化学奖
偶联反应的基本概念
广义的偶联反应：是由两个分子（molecules）进行某种化学反应而得到一个
分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。
狭义的偶联反应：指涉及过度金属催化剂的碳-碳键形成反应。
偶联反应总结
反应名称－－年代－－反应物A－－反应物B －－类型－－催化剂－－注Wurtz反应1855 R-X sp³ 自身偶联NaGlaser偶联反应1869 R-X sp自身偶联CuUllmann反应1901 R-X sp² 自身偶联CuGomberg-Bachmann反应1924 R-N2X sp² 自身偶联以碱作介质Cadiot-Chodkiewicz偶联反应1957炔烃sp R-X sp交叉偶联Cu 以碱作介质Castro-Stephens偶联反应1963 R-Cu sp R-X sp² 交叉偶联Kumada偶联反应1972 R-MgBr sp²；、sp³ R-X sp² 交叉偶联Pd 或NiHeck反应1972烯烃sp² R-X sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Sonogashira偶联反应1973炔烃sp R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd、Cu 以碱作介质Negishi偶联反应1977 R-Zn-X sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd或NiStille偶联反应1977 R-SnR3 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联PdSuzuki反应1979 R-B(OR)2 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Hiyama偶联反应1988 R-SiR3 sp² R-X sp³ sp² 交叉偶联Pd以碱作介质Buchwald-Hartwig反应1994 R2N-R SnR3 sp R-X sp² 交叉偶联Pd N-C偶联Fukuyama偶联反应1998 RCO(SEt) sp2 R-Zn-I sp3 交叉偶联Pd。
铜催化C-N偶联反应总结
28
R1SO2NHR2
ArX
X=I,Br
N,N-二甲基甘氨酸
CuI
DMF
100/回流
24-48
K3PO4
50-99
29
PhX
X=I,Br
CuI
DMF
110
36
K2CO3
70-86
30
R1CONHR2
ArI
CuI
DMF/DMSO
110
24
K3PO4
65-98
31
R1CONHR2
R3B(OH)3
K3PO4
10-82
17
X=I,Br,Cl
DMEDA
CuI
二氧六环
THF
68,100
1-12
Cs2CO3
86-99
18
CF3CONH2
ArBr
DMEDA
CuI
二氧六环
45-75
24
K2CO3
6-99
19
BocNH2
DMEDA
CuI
THF
80
16
Cs2CO3
57-96
20
R1CONHR2
R3Cl
[Cu(OH)TMEDA]2Cl2
23-93
5
R1R2NH
ArX
X=Br,I
HOCH2CH2NMe2
CuI
Rt-90
11-48
K3PO4
2-90
6
R1R2NH
ArI
Cu(PPh3)3Br
甲苯
110-175
24
Cs2CO3
10-88
7
RNH2
R=杂环
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R'
Aryl, alkyl, vinyl
Aryl, alkyl, vinyl
Aryl, alkyl, vinyl, alkynyl, benzyl, allyl Aryl, alkyl, vinyl, benzyl, allyl, acyl Aryl, alkyl, alkynyl
Aryl, alkyl, vinyl
O
(84%)
Fe-catalyzed cross-coupling
OH H2N
OH Immunosuppressive agent FTY720
Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 308. Fürstner, A. et. al. J. Org.Chem. 2004, 69, 3950.
Ph
Ar
Ph
+
Ar
13
(4) 碳－碳键的不对称形成 (Asymmetric formation of carbon-carbon single bonds)
PhMeCHMgCl +
[ Ni * ]
*
Br
PhMeCHCH = CH2
PPFA Y: 83 ~ 99% ee: 52 ~ 63%
(R)-(S)-PPFA
Dynamic kinetic Resolution
R1 R2 C R4 R3
R4 X' [ ML*]
R1 R2 C R3
MgX
XMg
R1 C R2
R3
R4 X' [ ML*]
R1 R4 C R2
R3
15
New development of the catalyst
Fe-catalyst Low initial temperature (-20 °C) is beneficial
Cl N OTf
THF-NMP 0 oC
2.
MgBr
Fe-catalyzed cross-coupling
N
1. RCM
N
2. H2/cat.
(60%)
(R)-(+)-Muscopyridine
H
H
NN
Fe
O ClO
Fe(salen)Cl 1
O
OTf OctMgBr
Fe(acac)3 cat.
O
O
THF-NMP, rt, 2 h
2. Buchwald-Hartwig coupling (C-N, C-O, C-S Formation: C-X + Nu (N, O, S)-H)
3. a-Arylation of Ketone (C-C Formation: C-X + C-H)
4. Heck, Sonogashira coupling (Alkene and alkyne Formation: C-X + C-H)
PhBu
dppp > dmpf > dppe > dmpe > dppc > cis - dpen Ph2P(CH2)nPPh2 Me2P(CH2)2PMe2 cis-Ph2PCH=CHPPh2 n = 2 dppe dmpe cis-dpen n = 3 dppp n = 4 dppb
PR2
R = Me dmpf
20
Synthesis of Latrunculin B
MgBr
TfO O OR
Fe(acac)3 (10 mol%) THF, -30 oC
O OR
(97%)
O Cl
RN S
O
MeMgBr Fe(acac)3 (1.5 mol%)
THF, -78 oC to 0 oC
O
RN S
O (85%)
Fe-catalyzed cross-coupling
Ph H H Br
(3 equiv)
+ PhMgX (1 equiv)
THF, 25 oC
Ph H
H Ph (32%)
Ph H + PhMgX DME, -20 oC to rt H Br
Ph H H Ph
(1 equiv) (1 equiv)
(90%)
Reaction condition: Fe(dbm)3 cat., 1-2 h
Scale: 20t/y Solvent: From Ether to THF, with Toluene as co-solvent.
22
Suzuki Coupling
R - X + R'-B
[ Pd ] R - R'
4
6
RMgX + R'X' NiX2L2
R - R' + MgXX'
催化剂: 溶剂: 反应条件:
R’X’:
NiX2L2 ( L2 = 双 膦 )
Et2O or THF 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h,
[Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 sp2 碳 的 卤 化 物
Negishi (1977) Stille (1978) Suzuki (1979)
Ni or Pd Zn Aryl, allyl, benzyl, propargyl
Pd
Sn Aryl, vinyl,benzyl,
alkynyl
Pd
B Aryl, alkyl
Hiyama (1988)
Ni or Pd Si Aryl
O
n-HexMgBr
O
O
OMe
Fe(acac)3 (5 mol%) THF-NMP
OMe +
OMe
X
0oC to rt, 5 min
Hex a, coupling product b, reduction product
Entry
X
1
I
Yield (GC, %)
a
b
27
46
2
Br
38
50
3
Cl
>95
Sp3 C-X substrate?
7
MgXX'
RMgX
2 RMgX
L2NiX2
5
L2NiR2
6
2 MgX2
R'X'
R-R
R' L2 Ni X'
7
R - R'
3
R'
L2 Ni R
2
R'X'
R'X'
R' L2 Ni R
8
配体的影响
PhCl + BuMgBr
NiCl2L2 ( 1 % )
Et2O, reflux 20h
MgBr
(CH2)5Ph +
A
Fe(acac)3 (5 mol%)
C
+
Solvent, 20 oC, 30 min (Desired product)
Br
+
B
E
+ D
F
Entry
Solvent
Product Yield (%)
C
D
E
F*
1
THF/NMP
25
25
24
26
2
THF
27
27
20
25
3
Et2O
O
O
O
OH
HN
Fe-catalyzed
S O
cross-coupling
Latrunculin B
Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,2412, 5358.
Industrial examples
Hokko Chemical Industry, Japan
4
General Mechanism
5
Kumada, Kumada-Corriu Coupling
1960年Chatt和Shaw:
X L2Ni
X
Rபைடு நூலகம்
L2Ni + X
1
R'MgX
1970年Uchino等:
R L2Ni +
R' 2
MgX2
(bipy)Ni R R
3
+ R'-X
(bipy)Ni R' + R-R X
NMe2
TMEDA
Entrya
Additive
Product Yield (GC, %)
C
D
E
A
F
1
None
5
79
0
4
6
2
Et3N
3
78
0
11
5
3
N-Methyl
8
72
0
4
5
morpholine
4
DABCO
20
2
0
75
3
5
NMP
15
3
Trace
79
4
6
TMEDA
71
19
aPhMgBr (1.2 equiv), additive (1.2 equiv), 30 min.
63% ee (S)
(S)-(R)-PPFA
59% ee (R)
PPh2 NMe2 H Me
(S) - (R) - PPFA