药物代谢动力学复习完整版
第二章 药物代谢动力学
4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害 ，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物 ，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链 霉素等。 5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用
第二章
选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.
三、代谢（生物转化）
定义： 药物 代谢产物
1.4－3.4
=
[ A- ]
[HA]
= 10 -2 =1/100
血浆中：10 7.4－3.4 =
[ A- ]
[HA]
= 10 4 = 10000/1
酸酸少易；酸碱多难
第二章
• 某弱酸性药物的pKa是3.4，该药物在血浆（ 血浆pH=7.4）中的解离百分率约为（ ） • A．1% • B．10% • C．90% • D．99% • E．99. 99%
二、影响药物通过细胞膜的因素
第二章
（二）药物的浓度差、膜通透性、面积厚度
（三）血流量——影响膜两侧药物浓度差 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能
分子量小，脂溶性高，解离度小的药物易转运
第二节 药物的体内过程
一、吸收：
定义：给药部位 影响因素 血液循环
第二章
1. 给药途径 2. 理化性质
3. 吸收环境
dC/dt = － keC
恒量消除 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 非线性动力学消除 n=0 dC/dt = － ke
第二章
血 药 浓 度 半 对 数 血 药 浓 度
零级 一级
零级
一级
时间
时间
浓度越大，消除速度越快 浓度越小，消除速度越慢
一、一级消除动力学
(完整版)执业药师药物代谢动力学习题及答案
第二章药物代谢动力学一、最佳选择题1、决定药物每天用药次数的主要因素是A、吸收快慢B、作用强弱C、体内分布速度D、体内转化速度E、体内消除速度2、药时曲线下面积代表A、药物血浆半衰期B、药物的分布容积C、药物吸收速度D、药物排泄量E、生物利用度3、需要维持药物有效血浓度时，正确的恒定给药间隔时间是A、每4h给药一次B、每6h给药一次C、每8h给药一次D、每12h给药一次E、每隔一个半衰期给药一次4、以近似血浆半衰期的时间间隔给药，为迅速达到稳态血浓度，可以首次剂量A、增加半倍B、增加1倍C、增加2倍D、增加3倍E、增加4倍5、某药的半衰期是7h，如果按每次0.3g，一天给药3次，达到稳态血药浓度所需时间是A、5～10hB、10～16hC、17～23hD、24～28hE、28～36h6、按一级动力学消除的药物，按一定时间间隔连续给予一定剂量，达到稳态血药浓度时间长短决定于A、剂量大小B、给药次数C、吸收速率常数D、表观分布容积E、消除速率常数7、恒量恒速给药最后形成的血药浓度为A、有效血浓度B、稳态血药浓度C、峰浓度D、阈浓度E、中毒浓度8、药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着A、药物作用最强B、药物吸收过程已完成C、药物消除过程正开始D、药物的吸收速度与消除速率达到平衡E、药物在体内分布达到平衡9、按一级动力学消除的药物有关稳态血药浓度的描述中错误的是A、增加剂量能升高稳态血药浓度B、剂量大小可影响稳态血药浓度到达时间C、首次剂量加倍，按原间隔给药可迅速达稳态血药浓度D、定时恒量给药必须经4～6个半衰期才可达稳态血药浓度E、定时恒量给药达稳态血药浓度的时间与清除率有关10、按一级动力学消除的药物，其消除半衰期A、与用药剂量有关B、与给药途径有关C、与血浆浓度有关D、与给药次数有关E、与上述因素均无关11、某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与消除速率常数k的关系为A、0.693／kB、k／0.693C、2.303/kD、k／2.303E、k／2血浆药物浓度12、对血浆半衰期(一级动力学)的理解，不正确的是A、是血浆药物浓度下降一半的时间B、能反映体内药量的消除速度C、依据其可调节给药间隔时间D、其长短与原血浆浓度有关E、一次给药后经4～5个半衰期就基本消除13、静脉注射1g某药，其血药浓度为10mg／dl，其表观分布容积为A、0.05LB、2LC、5LD、10LE、20L14、在体内药量相等时，Vd小的药物比Vd大的药物A、血浆浓度较低B、血浆蛋白结合较少C、血浆浓度较高D、生物利用度较小E、能达到的治疗效果较强15、下列叙述中，哪一项与表观分布容积(Vd)的概念不符A、Vd是指体内药物达动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值B、Vd的单位为L或L／kgC、Vd大小反映分布程度和组织结合程度D、Vd与药物的脂溶性无关E、Vd与药物的血浆蛋白结合率有关16、下列关于房室概念的描述错误的是A、它反映药物在体内分却速率的快慢B、在体内均匀分布称一室模型C、二室模型的中央室包括血浆及血流充盈的组织D、血流量少不能立即与中央室达平衡者为周边室E、分布平衡时转运速率相等的组织可视为一室17、影响药物转运的因素不包括A、药物的脂溶性B、药物的解离度C、体液的pH值D、药酶的活性E、药物与生物膜接触面的大小18、药物消除的零级动力学是指A、消除半衰期与给药剂量有关B、血浆浓度达到稳定水平C、单位时间消除恒定量的药物D、单位时间消除恒定比值的药物E、药物消除到零的时间19、下列有关一级药动学的描述，错误的是A、血浆药物消除速率与血浆药物浓度成正比B、单位时间内机体内药物按恒比消除C、大多数药物在体内符合一级动力学消除D、单位时间机体内药物消除量恒定E、消除半衰期恒定20、关于一室模型的叙述中，错误的是A、各组织器官的药物浓度相等B、药物在各组织器官间的转运速率相似C、血浆药物浓度与组织药物浓度快速达到平衡D、血浆药物浓度高低可反映组织中药物浓度高低E、各组织间药物浓度不一定相等21、对药时曲线的叙述中，错误的是A、可反映血药浓度随时间推移而发生的变化B、横坐标为时间，纵坐标为血药浓度C、又称为时量曲线D、又称为时效曲线E、血药浓度变化可反映作用部位药物浓度变化22、药物在体内的半衰期依赖于A、血药浓度B、分布容积C、消除速率D、给药途径E、给药剂量23、依他尼酸在肾小管的排泄属于A、简单扩散B、滤过扩散C、主动转运D、易化扩散E、膜泡运输24、药物排泄的主要器官是A、肾脏B、胆管C、汗腺D、乳腺E、胃肠道25、有关药物排泄的描述错误的是A、极性大、水溶性大的药物在肾小管重吸收少，易排泄B、酸性药在碱性尿中解离少，重吸收多，排泄慢C、脂溶性高的药物在肾小管重吸收多，排泄慢D、解离度大的药物重吸收少，易排泄E、药物自肾小管的重吸收可影响药物在体内存留的时间26、下列关于肝微粒体药物代谢酶的叙述错误的是A、又称混合功能氧化酶系B、又称单加氧化酶C、又称细胞色素P450酶系D、肝药物代谢酶是药物代谢的主要酶系E、肝药物代谢专司外源性药物代谢27、药物的首过消除可能发生于A、舌下给药后B、吸入给药后C、口服给药后D、静脉注射后E、皮下给药后28、具有肝药酶活性抑制作用的药物是A、酮康唑B、苯巴比妥C、苯妥英钠D、灰黄霉素E、地塞米松29、下列关于肝药酶的叙述哪项是错误的A、存在于肝及其他许多内脏器官B、其作用不限于使底物氧化C、对药物的选择性不高D、肝药酶是肝脏微粒体混合功能酶系统的简称E、个体差异大，且易受多种因素影响30、下列关于肝药酶诱导剂的叙述中错误的是A、使肝药酶的活性增加B、可能加速本身被肝药酶的代谢C、可加速被肝药酶转化的药物的代谢D、可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高E、可使被肝药酶转化的药物血药浓度降低31、促进药物生物转化的主要酶系统是A、单胺氧化酶B、细胞色素P450酶系统C、辅酶ⅡD、葡萄糖醛酸转移酶E、胆碱酯酶32、下列关于药物体内转化的叙述中错误的是A、药物的消除方式是体内生物转化B、药物体内的生物转化主要依靠细胞色素P450C、肝药酶的作用专一性很低D、有些药物可抑制肝药酶活性E、有些药物能诱导肝药酶活性33、不符合药物代谢的叙述是A、代谢和排泄统称为消除B、所有药物在体内均经代谢后排出体外C、肝脏是代谢的主要器官D、药物经代谢后极性增加E、P450酶系的活性不固定34、药物在体内的生物转化是指A、药物的活化B、药物的灭活C、药物化学结构的变化D、药物的消除E、药物的吸收35、不影响药物分布的因素有A、肝肠循环B、血浆蛋白结合率C、膜通透性D、体液pH值E、特殊生理屏障36、关于药物分布的叙述中，错误的是A、分布是指药物从血液向组织、组织间液和细胞内转运的过程B、分布多属于被动转运C、分布达平衡时，组织和血浆中药物浓度相等D、分布速率与药物理化性质有关E、分布速率与组织血流量有关37、影响药物体内分布的因素不包括A、组织亲和力B、局部器官血流量C、给药途径D、生理屏障E、药物的脂溶性38、药物通过血液进入组织器官的过程称A、吸收B、分布C、贮存D、再分布E、排泄39、药物与血浆蛋白结合A、是不可逆的B、加速药物在体内的分布C、是可逆的D、对药物主动转运有影响E、促进药物的排泄40、药物肝肠循环影响药物在体内的A、起效快慢B、代谢快慢C、分布程度D、作用持续时间E、血浆蛋白结合率41、下列关于药物吸收的叙述中错误的是A、吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程B、皮下或肌注给药通过毛细血管壁吸收C、口服给药通过首过消除而使吸收减少D、舌下或直肠给药可因首过消除而降低药效E、皮肤给药大多数药物都不易吸收42、丙磺舒可以增加青霉素的疗效。
(完整版)药理学复习试题及答案
药理学第二章药效学药物效应动力学(药效学)：是研究药物对机体的作用及作用机制的，其内容包括药物与细胞靶点之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程个分子机制。
药物的不良反应：1、副作用：在治疗剂量时出现的与治疗无关的不适反应，可以预知但是难以避免。
2、毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，比较严重，可以预知避免。
3、后遗效应：停药后机体血药浓度已降至阈值以下量残存的药理效应。
4、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧现象，双称反跳反应。
5、变态反应：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应，又称过敏反应。
6、特异性反应：受体：能与受体特异性结合的物质称为配体，能激活受体的配体称为激动药，能阻断受体活性的配体称为拮抗药。
激动药：既有亲和力双有内在活性它们能与受体结合并激动受体而产生效应。
拮抗药：有较强的亲和力，但缺乏内在活性。
分竞争性和非竞争性。
第二信使：环磷腺苷(cAMP)、环磷鸟苷( cGMP)、肌醇磷脂、钙离子、廿烯类第三章药动学药物代谢动力学(药动学)：研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。
解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型药物极性小，脂溶性大，易跨膜扩散。
滤过：是指药物通过亲水膜孔的转运，是小分子的、水溶性的极性物质和非极性物质在流体静压或渗透压作用下的转运方式。
简单扩散：是药物转运的一种最常见、最重要的形式。
其速度主要取决于膜两侧药物浓度梯度以及药物的脂溶性，越高和越大的扩散就越快。
首关效应；★它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。
血脑屏障：是由脑毛细血管形成的血浆与脑细胞外液间的屏障以及由脉络膜形成的血浆与脑脊液间的屏障。
生物转化：是指药物在体内发生的化学结构改变，又称代谢。
有灭火和活化之分。
酶的诱导：某些化学物质能提高肝药酶的活性，增加自身或其它药物的代谢率，称为酶的诱导。
药理学-2--药物代谢动力学
三、药物通过细胞膜的方式
药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分 子要通过各种单层或多层细胞膜。尽管各种细胞 结构不尽相同，但其细胞膜是药物在体内转运的 基本屏障，药物的通过方式和影响因素相似。
药物分子通过 细胞膜的方式
1、滤过（水溶性扩散） 2、简单扩散（脂溶性扩散） 3、载体转运（包括主动转运和 易化扩散） 4、膜动转运（包括入胞和出胞）
指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过 细胞膜，又称脂溶性扩散（lipid diffusion），也是一种 被动转运方式。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。
影响简单扩 散的因素
药物的油水分配系数 膜两侧药物浓度差
离子障（ion trapping）
分子态药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；而离子型药物 极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障。
四、排泄
一、定义：药物在体内经吸收、分布、代谢后， 最后以原形或代谢产物的形式通过不同途径排出 体外，称为排泄。 二、途径：肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、 泪腺等。
四、排泄
（一）肾脏排泄：
肾小球过滤：肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的 结合型药物外，游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。 肾小管分泌：在近曲小管处肾小管的上皮细胞将某些药物主动 转运至尿中。 肾小管重吸收：是指被肾小球滤过的药物，在远曲小管时被动 转运回到血液的过程。
四、排泄
影响药物肾排泄的因素：
肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿 液的pH和肾血流量有关。
弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢； 弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。
四、排泄
（二）胆汁排泄：
肝肠循环：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入 胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收进 入体循环的过程称为肝肠循环。洋地黄毒苷、地高辛、 地西泮等有明显肝肠循环，其半衰期会延长。
第节药物代谢动力学ppt文档
循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后 向血流量小的组织输送的现象。 硫喷妥→先在血流量大的脑发挥麻醉作用→向脂肪组织分布→ 效应消失。
影响分布的因素
1 与血浆蛋白结合
2 体内特殊屏障
第节药物代谢动力学
主要研究内容为三部分：
❖药物的跨膜转运 ❖药物的体内过程 ❖药物在体内随时间变化的速率过程 ❖复习题
一、药物的跨膜转运
定义：药物通过生物膜过程。
被动转运 passive transport
转运方式
主动转运 active transport
膜动转运 cytosis
被动转运 passive transport
二、药物的体内过程
1. 吸收（absorption）
• 定义：指药物从给药部位进入体循环的过程。 大多数的药物的吸收过程属于被动转运，少数属于
主动转运。 吸收快---显效快；吸收多——作用强。
• 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注 射和静脉注射。
• 吸收速度：吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤。 静脉注射直接入血，不存在吸收相。
弱酸性药物
弱碱性药物
阿司匹林 头孢噻啶 呋塞米 青霉素 噻嗪类利尿药 丙磺舒
吗啡 哌替啶 氨苯蝶啶 多巴胺
2.胆汁排泄
（1）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解 后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation）, 使药物作用时间延长。
3.其他途径
苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮
药代动力学复习资料
药代动力学复习资料第二章药物体内转运（一）药物肠吸收的研究方法和特点（1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
（3）Caco-2（Cancer colon ）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。
缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。
（4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。
（二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项血浆蛋白结合率%100][][][?+=PD D PD （1）平衡透析法equilibrium dialysis原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。
平衡透析法注意事项①药物与膜发生结合。
药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下，应更换其他类型半透膜或改用其他方法。
在实验过程中，应设立一对照组。
②空白干扰。
有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。
因此在实验前应对膜进行处理，尽可能降低空白干扰。
③Donnan 效应。
由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现Donnan 效应。
可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。
④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。
⑤应防止蛋白质的破坏。
(6)膜完整性实验优点：成本低，简单易行缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适（2）超过滤法ultrafiltration注意事项：（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜（2）注意滤膜的吸附问题（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。
药代动力学考试复习资料
08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。
存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
中国医科大学成人教育《药物代谢动力学》期末考试复习题及参考答案
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1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()A.改变尿液pH可改变药物的排泄速度B.与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过C.解离的药物易从肾小管重吸收D.药物的排泄与尿液pH无关E.药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等参考答案：A2.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：()A.受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响B.顺浓度梯度转运C.不受饱和限速与竞争性抑制的影响D.当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡E.不消耗能量而需要载体参考答案：E3.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()A.结合是牢固的B.结合后药效增强C.结合特异性高D.结合后暂时失去活性E.结合率高的药物排泄快参考答案：D4.在碱性尿液中弱碱性药物：()A.解离少,再吸收少,排泄快B.解离多,再吸收少,排泄慢C.解离少,再吸收多,排泄慢D.排泄速度不变E.解离多,再吸收多,排泄慢参考答案：C5.下列药物中能诱导肝药酶的是：()A.阿司匹林B.苯妥英钠C.异烟肼D.氯丙嗪E.氯霉素参考答案：B6.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()A.生物转化是药物从机体消除的唯一方式B.药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450C.肝药酶的专一性很低D.有些药物可抑制肝药酶合成E.肝药酶数量和活性的个体差异较大参考答案：A7.地高辛t1/2为36h,每天给维持量,达稳态血药浓度的时间约为:()A.2dB.3dC.5dD.7dE.4d参考答案：D8.静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：()A.0．05LB.2LC.5LD.20L。
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药物代谢动力学完整版第二章药物体内转运肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。
一、药物跨膜转运的方式及特点1.被动扩散特点:①顺浓度梯度转运②无选择性,与药物的油/水分配系数有关③无饱与现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量1.孔道转运特点:①主要为水与电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关1.特殊转运包括:主动转运、载体转运、受体介导的转运特点:①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱与现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性1.其她转运方式包括:①易化扩散类似于主动转运,但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物与剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些,各有何特点？1.整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程,就是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。
缺点:①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制;②生物样本中的药物分析方法干扰较多,较难建立;③由于试验个体间的差异,导致试验结果差异较大;④整体动物或人体研究所需药量较大,周期较长。
1.在体肠灌流法:本法能避免胃内容物与消化道固有生理活动对结果的影响。
2.离体肠外翻法:该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
3.Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构与生化作用都类似于人小肠上皮细胞,并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。
优点:①Caco-2细胞易于培养且生命力强,细胞培养条件相对容易控制,能够简便、快速地获得大量有价值的信息;②Caco-2细胞来源就是人结肠癌细胞,同源性好,可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达,因此更接近药物在人体内吸收的实际环境,可用于测定药物在细胞内的代谢与转运机制;④可同时研究药物对粘膜的毒性;⑤试验结果的重现性比在体法好。
①酶与转运蛋白的表达不完整,此外来源,培养代数,培养时间对结果有影响;②缺乏粘液层,需要时可与HT-29细胞共同培养。
四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。
1.1、平衡透析法原理:利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理,将蛋白置于一个隔室内,用半透膜将它与另外一个隔室隔开,游离药物可以自由从半透膜自由透过,而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜,待平衡后,半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。
注意事项:①道南效应:由于蛋白质与药物均带电荷,膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。
采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。
②药物在半透膜上有无保留:药物与膜的吸附影响因素较多,结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性,当结合程度很高时,就会对结果影响较大。
可设立一个对照组,考察药物与半透膜的吸附程度,如果吸附严重,就应该考虑换膜或者采用其她研究方法。
③空白干扰:有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定,如用紫外或荧光法,因此在实验之前应该对膜进行预处理,尽可能去除空白干扰。
④膜完整性检验:透析结束后,要检查透析外液中就是否有蛋白溢出,即检查半透膜的稳定性,如有蛋白溢出,需换膜重复实验。
⑤实验通常需要较长时间才能达到平衡,故最好就是在低温环境下进行,以防蛋白质被破坏。
1.2、超过滤法原理:通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。
与平衡透析法不同的就是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力,使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个隔室,而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。
注意事项:①不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。
②不同的超滤时间对结合率的影响。
③不同压力下超滤对结合率的影响。
评价:优点就是快速,只要有足够的滤液分析即可停止实验,可用于不稳定的药物血浆蛋白结合率的测定。
五、列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。
(P-GP为重点)多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。
对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后,该细胞对药物敏感性降低,产生耐药性,同时对其她结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。
1.1、 P-糖蛋白(P-GP)表达部位:在人中,P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸与胎盘等,成为血脑屏障、血-睾屏障与胎盘屏障的一部分。
P-GP将毒物从细胞排出胞外,保护相应组织,免受毒物的危害。
底物:①钙拮抗剂:维拉帕米②抗癌药:长春新碱、紫杉醇;③HIV蛋白酶抑制剂:印地那韦④类固醇类:地塞米松、氢化可的松⑤免疫抑制剂:环孢素A⑥抗生素类:红霉素⑦其它如不啡、地高辛。
由于底物的广泛性,表现出对多种药物的交叉耐药性。
抑制剂:许多物质可以抑制P-GP转运底物。
多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也就是P-GP 底物,属于竞争性抑制剂。
但也有些抑制剂就是P-GP不良底物或不就是P-GP底物。
有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4与MRP5。
最早就是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中发现的,就是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。
在正常组织中也有MRP1的表达,在肺与睾丸中表达量相对较高。
MRP1就是两性有机阴离子转运载体,也转运脂溶性药物或化合物,多数底物就是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。
1.3、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)第三章药物的代谢研究药物的生物转化:即药物的代谢,就是药物从体内消除的主要方式之一。
药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化,再以原型与代谢物的形式随粪便与尿液排出体外。
一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤Ⅰ相代谢反应:药物在Ⅰ相反应中被氧化、还原或水解。
Ⅰ相代谢酶有细胞色素P450酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇与醛脱氢酶。
Ⅱ相代谢反应:药物在Ⅱ相代谢反应中与一些内源性的物质(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等)结合或经甲基化、乙酰化排出体外。
催化Ⅱ相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶。
二、药物经生物转化后的活性变化1、代谢物活性或毒性降低;2、形成活性代谢物;3、形成毒性代谢物;4、前药的代谢激活:有些药物本身没有药理活性,需要在体内经代谢激活才能发挥作用。
三、细胞色素P450酶生物学特性1、P450酶就是一个多功能的酶系:可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物;2、P450酶对底物的结构特异性不强:可代谢各种类型化学结构的底物;3、P450酶存在明显的种属、性别与年龄的差异;4、P450酶具有多型性,就是一个超级大家族:5、P450酶具有多态性:即同一属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异,可将个体按代谢速度快慢分为强代谢型EMs与弱代谢型PMs。
其中CYP2D6与CYP2C19呈现出典型的多态性。
6、P450酶具有可诱导与可抑制性。
苯巴比妥可诱导,特非那定可抑制。
四、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型:CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特征反应:CYP1A2:非那西丁;CYP2C8:紫杉醇;CYP2C9:双氯芬酸五、影响药物代谢的因素1、代谢相互作用:参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就就是可以被诱导或抑制;2、种属差异性:不同种属的P450同工酶的组成就是不同的,因此同一种药物在不同种属的动物与人体的代谢途径与代谢产物可能就是不同的;3、年龄与性别的差异:药物代谢的年龄差异主要在儿童与老年人中表现,这就是因为机体的许多生理机能(如肝、肾功能等)与年龄有关;药物代谢存在一定的性别差异,但这一差异没有年龄差异那么显著,且其在人体内的代谢差异没有动物显著;4、遗传变异性:就是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一;5、病理状态:肝脏就是药物的主要代谢器官,因此当肝功能严重不足时,必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。
第四章经典的房室模型理论一房室:指药物在体内迅速达到平衡,即药物在全身各组织部位的转运率就是相同或者相似的,此时把整个机体视为一个房室,称为一房室模型。
二房室:将机体分为两个房室,即中央室与外周室。
外周室:把血流不太丰富,药物转运速度较慢且难于灌注的组织(如脂肪,静止状态的肌肉等)归并成一个房室,称为外周室。
这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。
中央室:由一些血流比较丰富,膜通透性较好,药物易于灌注的组织(如心肝肾肺等)组成,药物往往首先进入这类组织,血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡一、药动学参数的生理及临床意义1.药峰时间t max与药峰浓度c max药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间与此时的浓度。
用于制剂吸收速率的质量评价。
药物吸收快,则峰浓度高,达峰时间短。
1.2、表观分布容积V d就是指药物在体内达到动态平衡时,体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数,其本身不代表真实的容积,主要反映药物在体内分布广窄的程度。
对于单室模型,有V d=X/c。
药物的分布容积大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及与血浆蛋白等生物物质结合率等因素。
根据药物的分布容积可粗略地推测其在体内的大致分布情况。
如一个药物V d的为3-5L左右,则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合,如双香豆素与苯妥英钠;如一个药物的V d为10-20L左右,则说明该药物主要分布于血浆与细胞外液,这类药物不易通过细胞膜,因而无法进入细胞内液,如溴化物与碘化物;如一个药物的分布容积为40L,则这个药物可以分布于血浆与细胞内液、细胞外液,表明其在体内分布较广,如安替比林;有些药物的V d非常大,可以达到100L以上,这一体积远远超过体液总容积,在体内往往有特异性的组织分布,如硫喷妥钠具有较高的脂溶性,可大量分布于脂肪组织。
1.消除半衰期:血药浓度下降一半所需的时间。
按一级消除的药物则有t1/2=0、693/k2.血药浓度-时间曲线下面积AUC就是评价药物吸收程度的重要指标。
3.生物利用度 F 参见第七章4.清除率CL =k·V d就是指在单位时间内,从体内消除的药物的表观分布容积数。
反应药物体内消除的参数。
二、一房室静注及一房室静脉滴注给药参数及计算。
一房室静注:c=c0e-kt lgc=lgc0-(k/2、303)t t1/2=0、693/k V=X0/c0CL=kV AUC=c0/k=X0/kV动力学特征:①血药浓度以恒定的速率随时间递减;③AUC与给药剂量x0成正比。
一房室静脉滴注:就是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式,血浓C随时间的增加而增加,直到达到稳态C ss。
dX/dt=K0-KX (K0为滴注速率,X 为体内药量,K为一级消除速率常数)动力学特征:①血浓随时间递增,当t→∞时,e-kt→0,血液浓度达到稳态,C ss=K0/kV②稳态水平的高低取决于滴注速率, Css与k0成正比。