放射性肺损伤发生机制的研究进展

与放射性肺损伤发生有关的生长因子主要有ＴＧＦ—Ｂ、 ＦＧＦ、ＰＤＧＦ等¨。ｏ，主要由巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞 产生，以自分泌、旁分泌和内分泌的方式发挥作用。
①转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ＴＧＦｓ）ＴＣ，－ Ｆｓ包括ＴＧＦ—ａ和ＴＧＦ一１３。ＴＧＦ—ｄ和ＴＧＦ一１３是在分子 组成、受体结构、生物学效应等方面都有很大差异的两种不 同蛋白质家族。ＴＧＦ—ａ的氨基酸序列有（３３—４４）％与表皮 细胞生长因子同源，可与表皮细胞生长因子受体结合，放与 表皮细胞生长因子作用相同。ＴＧＦ一１３是一个含有３０种以 上蛋白成分的庞大家族—ＴＧＦ一１３超家族，在ＴＧＦ一１３超家 族的亚家族中，目前报道的有６种ＴＧＦ一１３分子，分别为ＴＧＦ 一１３，一。，在哺乳动物中表达并克隆的有ＴＧＦ一１３。【１０１。ＴＧＦ 一￥是刺激成纤维细胞增殖分化、细胞凋亡和分泌细胞外基 质的重要生长因子之一，其水平升高已被视为放射性肺损伤 的标志之一¨“。放射性肺纤维化的发生是一个由多种细胞 因子启动和维持的胶原蛋白代谢调控失调的结果。其中 ＴＧＦ—Ｂ。功能及其广泛，它对细胞增殖分化、细胞外基质基 因表达、基质降解、细胞凋亡起重要的调节作用。ＴＧＦ—Ｂ还 通过对其它细胞因子的影响，间接促进成纤维细胞的增殖和 细胞外基质基因表达、维持胶原在细胞外基质中的比例。在 众多的促纤维细胞生长因子中ＴＧＦ一８被认为是与放射性 肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子¨１１。Ｍａｄａｎｉ Ｉ 等１１２１测定了肺癌患者在放疗前、放疗过程中及放疗后随访 期的血浆ＴＧＦ一母含量的变化，发现在发生放射性肺损伤的 患者中血浆ＴＧＦ—ｐ含量在放疗结束时持续升高，因此提出 可用ＴＧＦ—Ｂ作为放射性肺损伤的危险预测因子。
②血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，
Hale Waihona Puke 万方数据·５７７·
ＰＤＧＦ）包括ＰＤＧＦ一从，ＰＤＧＦ—ＢＢ和ＰＤＧＦ—ＡＢ三型，是
结缔组织的促分裂剂，能够趋化炎症细胞和成纤维细胞，促 进成纤维细胞的分裂和增殖，诱导细胞外基质的合成，尤其 当成纤维细胞处于细胞外基质中时，ＰＤＧＦ—ＢＢ能够极大提 高成纤维细胞的迁移速度，促进细胞外基质的沉积及纤维化 的形成。
内发挥多种生物效应。基础和临床研究证实，与放射性肺损 伤的发生发展密切相关的细胞因子主要包括促进成纤维细 胞增殖分化、调节细胞外基质代谢的转化生长因子一１３（ＴＧＦ —Ｂ）、血小板衍化生长因子（ＰＤＧＦ）和介导炎性反应为主的 肿瘤坏死因子（ＴＮＦ—Ｏｔ）、白介素一１（ＩＬ一１）、白介素一６（ＩＬ 一６）。国内外广大学者对放射性肺损伤的发病机制进行了 广泛深入的研究，虽然并没有完全明了，但对细胞因子对放 射性肺损伤的重要性、关键性有深刻阐明，从而为临床对放 射性肺损伤的预测、监控、预防及治疗方面提供了重要依据。 ２．１生长因子（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．ＧＦ）
①白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）是由巨噬细胞分泌的多 肽类细胞因子，能够刺激成纤维细胞的增殖和胶原合成，在 肉芽组织中旱强阳性表达。而ＩＬ一１Ｂ对不同来源、不同部 位的成纤维细胞具有不同作用。成纤维细胞对ＩＬ一１Ｂ的不 同反应可能与不同来源、部位的成纤维细胞具有不同的生物 学特性有关。ＩＬ一６能与成纤维细胞受体结合，刺激细胞外 基质的合成和分泌。Ｋｅｎｎｅｔｈ等体外实验证实，ＩＬ—ｌＯ基因 敲除胎鼠皮瓣移植创面出现明显的炎症反应和异常的胶原 沉积，而正常皮肤移植创面炎症反应轻微，呈正常愈合。说 明ＩＬ一１０是成纤维细胞增殖和胶原沉积的负调因子。
放射性肺损伤的发病机理的研究始于２０世纪５０年代， 当时多为病理形态学观察，８０年代集中于“关键靶细胞”的 研究。归纳起来有几种学说：①肺泡上皮细胞损伤；②肺血 管内皮细胞损伤；③肺泡巨噬细胞；④细胞生长因子；⑤免疫 反应；⑥淋巴管受累；⑦巨细胞病毒参与口】。随着分子生物 学技术的发展，人们逐渐认识到单一靶细胞或靶组织受损的 观念已无法解释放疗后肺组织发生的一系列的动态变化。 大量动物实验和临床研究表明，放射性肺损伤不仅仅是单一 靶细胞损伤的结果，而是一个有多种细胞参与，多种细胞因 子调控的复杂过程。现在公认的细胞因子学说提出：细胞因 子媒介的多细胞间的相互作用贯穿放射性肺损伤的全过 程ｐ。ｏ。肺组织照射后在临床和组织病理上表现出一个潜 伏期，但是在分子生物水平上，放射损伤并不存在潜伏期，所 谓的潜伏期即肺内多种效应细胞完成细胞间质损伤信息传 递，启动多种细胞因子瀑布效应时期¨。Ｊ。因此，正常肺组 织对放射损伤的反应是一个动态的连续过程。 ２细胞因子在放射性肺损伤中的作用
传统观点认为急性放射性肺炎和放射性肺纤维化是同 一个病理过程中发生和发展的两个阶段，两者是一个线性的 连续发展过程。但是最近研究中所发现的现象和数据对这 一观点提出质疑。有试验Ⅲｏ对４２５例接受过胸部放射治疗 的乳腺癌患者进行ＣＴ扫描检查，发现并不是所有发生放射 性肺炎的患者最后都会形成纤维化，但最后发生放射性纤维 化的患者都发生过放射性肺炎。同时，用抗炎的方法可以减 轻放射性肺炎患者的临床症状，但是没有证据证明其对放射 性肺纤维化的发生有任何预防保护作用∞］。以上这些事实 说明，线性的发展过程并不能用来解释放射性肺损伤的过 程。现在普遍认为，放射性肺损伤过程是一个网状交织的过 程，整个过程十分复杂。放射性肺损伤的发生取决于肺接受 射线剂量，存在一个生物阈值，射线剂量在阈值范围内，不会 发生病理变化，超过阈值启动细胞因子瀑布效应，一旦发生 不可逆转，因为其不同于平常炎症，是一种无菌性炎症。肺 照射后射线引起多种靶细胞的损伤，细胞损伤后立即引起各 种细胞因子和炎性因子的表达，并且激活机体的免疫机制 （现在的证据多为ＣＤ４＋Ｔ细胞），这些细胞因子和免疫细胞 会引起照射区同侧或对侧非照射区发生无菌性炎症，同时在 放射性肺炎发生的早期，损伤的靶细胞（如纤维母细胞等）就 在一些相应的细胞因子的调节下开始分泌Ⅲ型原胶原多肽， 照射区肺组织的肺纤维化的进程也开始进行。肺纤维化过 程是和炎性过程同时进行的，而并不是传统观点认为的在放 射性肺炎之后放射性肺纤维化才开始发生。放射性肺炎和
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放射性肺损伤发生机制的研究进展
李凤玉，刘秀芳，张建宇
【指示性摘要】放射治疗是肺癌、食管癌等胸部肿瘤的主要治疗手段，在治疗过程中，正常肺组织不可避免
地受到一定剂量的射线照射而造成不同程度的放射损伤。根据放射治疗肿瘤协作组的评价标准，将放射 性肺损伤分为放射性肺炎和放射性肺纤维化。放射性肺炎经系统治疗可以逆转，一旦发生肺纤维化，则对
患者的生活、治疗及预后产生严重的影响，甚至危及生命。因此，对放射性肺损伤的发生机制、预防显得尤
为重要。本文就其发生机制的研究现状做一综述。 【关键词】放射治疗；放射性肺损伤；细胞因子
【中图分类号】Ｒ７３０．２３１＋．２
【文献标识码】Ａ
【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０３—０５７６—０３
放射性治疗是肺癌、乳腺癌、食道癌等胸部肿瘤患者的 主要治疗手段。肺是辐射中度敏感器官，放射治疗可使肿瘤 附近的肺组织因受到的放射剂量超过其生物效应的阈值而 产生不同程度的损伤。放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗 的常见并发症，临床上常有两种表现形式，早期急性放射性 肺炎和后期放射性纤维化。放射性肺损伤严格意义上来讲 是无菌性炎症，其一旦发生往往不可逆转，因此预防比治疗 更莺要¨１。放射性肺损伤限制了肿瘤的放疗剂量，也使放疗 效果大大降低。其发病机制尚不清楚，缺乏有效的预测指 标，成为胸部肿瘤得到有效治疗的难题。 １靶细胞学说
化的相关机制有待进一步研究。基质金属蛋白酶一２和基质 金属蛋白酶一９具有降解基底膜ＩＶ型胶原的作用，而Ｙａｎｇ Ｋ等旧。研究发现，放射性肺损伤发生时，基质金属蛋白酶一 ９的活性减弱，使细胞外基质沉积，造成肺纤维化的形成。 ４损伤和机体免疫机制
以前很少将放射性肺损伤与机体的免疫机制相联系起 来研究，但随着对放射性肺损伤机制认识的逐步加深，人们 渐渐发现免疫机制也是其发生和发展的一个重要因素。 ＢｅｕｔｈｉｅｎＢＢ等旧ｕ在研究放射性肺纤维化时发现，在照射后 第４周肺内有明显的ＣＩＭ＋淋巴细胞聚集，并且同时有大量 的ＩＬ－４ｍＲＮＡ表达，将这种ＣＤ４＋淋巴细胞与纤维母细胞一 同培养促进胶原产生，而且用ＣＤ４＋淋巴细胞相对应的特殊 抗体来阻断其发挥作用，将会大大降低放射性肺纤维化的发 生。ＣＤ４０为ＴＮＦ—ｄ受体超家族成员，首先发现于Ｂ细胞 表面，近年来研究表明，机体多种细胞，包括造血系统来源和 非造血系统来源的细胞都有ＣＤ４０表达，ＣＤ４０一ＣＤ４０配体 交联所介导的免疫炎性细胞之间和免疫炎性细胞与组织间 质细胞之间的相互作用构成了组织炎症和纤维化的基 础ｍ１。通过单克隆抗体ＭＲｌ干扰ＣＩＭＯ—ＣＩＭＯ配体的交 联，发现放射性肺炎和纤维化发生的概率大大下降旧Ｊ。 ５血管紧张素受体及转化酶
肺内细胞因子可由肺泡巨噬细胞、肺间质细胞（成纤维 细胞）、肺泡上皮细胞及淋巴细胞受到激活而产生分泌，在肺
【收稿日期】２００８－０３—２４ 【基金项目ｌ全军军区医学科学技术十一五计划课题（０６ＭＢ０８４） 【作者单位】解放军第２５１医院肿瘤诊疗中心，河北 张家口
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【作者简介】李风玉（１９７８一），男，内蒙古赤峰人，硕士，医师，主要 从事放射性肺损伤的防治及肿瘤化疗工作。
在放射性肺炎期间，细胞间黏附分子一１（ｉｎｔｅｒ—ｃｅＵｕ－ ｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＩＣＡＭ一１）持续性下降¨８１，当到达放射 性肺纤维化时期时，肺泡上皮细胞完全不表达ＩＣＡＭ一１了。 剔除ＩＣＡＭ一１基因小鼠在受照后发生放射性肺炎和纤维化 的概率低于野生型同类小鼠¨…。现在推论ＩＣＡＭ一１可能在 放射性肺炎发生的早期大量表达，引导炎性细胞的黏附，参 与放射性肺炎的发生和发展，然后被耗尽，但其引起肺纤维
③１一干扰素（１一ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，．ｙ—ＩＦＮ）是目前比较明确 的负性调控因子，能够抑制成纤维细胞增殖¨“，促进成纤维 细胞的凋亡【１７１，下调Ｉ、Ⅲ型胶原基因的表达一ｏ，并且促进 胶原酶基因的产生。从而抑制成纤维细胞产生细胞外基质。 另外，它能够抑制成纤维细胞表型的转化。 ３细胞间黏附分子及细胞外基质