癌症治疗方案的制定-7

癌症治疗方案的制定摘要本文首先建立肿瘤细胞增长的马尔萨斯模型和亚瑟模型，具体刻画了无环境限制和有环境限制情况下肺癌细胞的增长规律，同时确定了肺癌潜伏期、早期、中期、晚期的时长如表1。

因此得到结论：为保证能在早期发现癌症，定期检查的时间应小于7个月。

建立基于实际情况的放疗模型：放疗对免疫系统的损伤表现为白细胞浓度的减少，放疗期间癌细胞和白细胞数量呈指数规律减少，恢复期癌细胞呈指数规律增殖，白细胞呈线性恢复，同时确定两条放疗准则：免疫系统最大伤害承受准则和绝对灭杀准则，得到实际放疗模型。

然后对基于实际情况的放疗模型进行简化，将单次放疗简化为脉冲，而恢复期中癌细胞和白细胞都简化为线性增长，放疗频率为每天一次。

运用MATLAB 得对于一个10g 的肺癌肿瘤需放疗15次，如图1：图1 10g 肺癌肿瘤放疗过程图由药物动力学中的一室模型，得到血药浓度C 的表达式：()()a a p k t kt a K F DC e e V K K --=--然后确定单次服药后血药浓度达到峰值和降低到有效镇痛的最低血药浓度值A 的时间。

峰浓度应低于人体能承受的最大血药浓度，药物浓度降低到A 时，应当立即进行下一次服药。

不考虑耐药性时A 为常数，考虑耐药性时A 是服药次数的函数。

运用MATLAB 得到表2,可知考虑耐药性时，服药时间间隔随服药次数增加而减小：关键字：马尔萨斯模型 亚瑟模型 一室模型 简化后的放疗模型1. 问题重述随着社会的发展，癌症患病率逐渐升高。

世界癌症研究基金会提供的最新数据表明，癌症已经成为危害人类健康的最大杀手。

癌症又称恶性肿瘤，是正常细胞发生癌变引起的疾病。

癌细胞增值速度快，因此研究癌细胞增值生长规律，还会局部侵入周遭正常组织甚至转移到身体的其他部位。

如何在早期发现癌症是攻克癌症的关键之一，因此有必要研究癌细胞的增殖规律。

放射性疗法是指用射线消除病灶，治疗癌症的有效方法之一。

射线强弱、每次放疗间隔时间都会影响放疗效果。

因此制定科学有效的放疗计划，是医学上有意义的探索课题。

癌痛是中晚期癌症常见的并发症，又名癌性疼痛。

癌痛严重影响患者的生活质量。

推荐控制癌痛的代表药物是吗啡。

我国每年新发癌症患者近200余万，所以如何制定科学合理的镇痛药服用方案十分重要。

因此要解决的问题是：针对癌细胞的增长建立数学模型；为某种癌症设计可行的放疗方案；为重度癌痛病人设计有效的服药方法。

2. 模型假设1. 不考虑肿瘤细胞转移、扩散的情况，认为癌细胞集中成球体。

2. 放疗造成病人免疫力的下降表现为白细胞数目的减少。

3. 假设人体对镇痛药的吸收无滞后性。

4. 假设多次服药的过程中，血药浓度服从简单的叠加原理。

5.假设药物吸收比F 为定值，不随用药量、用药次数变化。

3. 符号说明符号 说明C血液中药物浓度(简称血药浓度)f d v v 、分别为细胞分裂、细胞分化速率F 放疗性治疗对肿瘤细胞的杀灭率r 细胞恢复百分比 A有效镇痛的最低血药浓度值4. 问题分析问题一要求建立恰当的肿瘤细胞增长的数学模型，从而制定合理的措施以及早发现病症，并为某种癌症设计放射治疗方案。

查阅文献可知，癌症分为潜伏期、早期、中期和晚期四个时期。

在癌症早期发现病症可及时治疗，提高存活率。

故可以通过肿瘤细胞增长模型确定四个时期的时长，从而确定定期检查频率以保证在早期发现癌症及时治疗。

肿瘤细胞在人体内的增长最初为指数增长模式，可以用马尔萨斯模型刻画，当遇到环境阻滞时增长率下降，此时可以用亚瑟模型、罗杰斯蒂克模型刻画。

因此可以根据不同时期建立数学模型，刻画肿瘤细胞的增长规律。

接下来要设计一个可行有效的放射治疗方案。

通过查阅相关资料，知道放疗对癌细胞和白细胞都有损害，数量呈指数规律减少。

根据题意可知细胞对放疗敏感性的高低与细胞的分裂速度、生长快慢成正比。

细胞分化程度低则放射敏感性高，而分化程度高者则放射敏感性低。

从而放疗对癌细胞、白细胞的灭杀效应大小不同。

同时放疗时要注意强度不能太大，以免对身体正常组织造成难以恢复的损害，强度也不能太小，否则难以遏制癌细胞的增长。

放疗期后有恢复期。

通常白细胞比癌细胞恢复更快。

假设恢复期癌细胞呈指数规律增殖，增长速度由小到大，白细胞呈线性恢复，增长速度保持不变。

要是放疗效果最好，应该在癌细胞增长的素的增大到白细胞恢复速度相同时立即进行第二次放疗。

从而确定了每次放疗的时间。

然后根据实际情况对模型进行简化：将放疗看成是对癌细胞和白细胞数量的脉冲，脉冲大小与放疗强度有关，每次放疗强度在身体能承受的情况下尽可能大，放疗频率为每天一次。

问题二要求为重度癌痛病人设计一种有效的病人服药方法。

通过药物动力学中的一室模型，可以得到血药浓度()()a k t kt a a K FDC e e V K K --=--。

通过题目中的已知条件及查阅资料，可以求得表达式中的参数。

先考虑单次服药的情况，确定血药浓度的峰值和有效镇痛作用最小血药浓度A 的时间。

再考虑多次服药的情况，有限制条件：（1）叠加后的血药浓度不得高于人体承受的最大血药浓度；（2）血药浓度不得低于有效镇痛作用的最小值A ，即在血药浓度降到A 时，进行下一次服药。

同时假设多次服药过程中血药浓度服从简单的叠加原理。

接下来考虑改变服药剂量时，确定病人的服药方法。

最后对耐药性进行分析，耐药性增强表现为有效阵痛最低血药浓度A 值得增大，有效镇痛作用的浓度最小值A 为服药次数的函数，再次确定病人的服药方法。

5.模型建立与求解5.1.问题一5.1.1.肿瘤增长的数学模型肿瘤是危害人类健康的严重疾病之一。

目前已发现的癌症共有200多种之多，它们的成因与发展规律都各不相同。

据统计，我国每年新患癌症人数大约有200万，每年因患癌症而死亡的人数达到130多万，约占死亡人数总量的1/5。

在0~64岁的人口中，每死亡5人，其中即有一人死于癌症，在城市人口中，癌症已占死亡原因的首位。

为了对付癌症，人们采用各种途径对其开展研究，其中也包括利用建立数学模型的方法来研究。

肿瘤模型首先要描述的是肿瘤大小随时间而增长的函数关系，该函数关系应当满足以下要求：1. 对肿瘤增长速度的预测应具有一定的精度或与实验数据有较好的拟合。

2. 适用范围广。

肿瘤虽有不同的类型，且不同类型的肿瘤发展速度可有很大的区别。

即使是同一类型的肿瘤，不同个体也可有较大的差异。

但模型在应用于某类肿瘤时，应能较好地反映出此类肿瘤的平均发展情况。

3. 参数应当尽可能少，且参数易于测得。

一个癌细胞的直径约为010D m μ=，恶性肿瘤由初始形成到临床上可检测出的直径1cm 肿块约需经过30次倍增，癌症肿块重1kg 将会致人于死命，经过计算癌症肿块为1kg 时，肿瘤细胞增长的最大直径max 10D cm =。

根据肺癌的国际TNM 分期标准可将肺癌分为四期：潜伏期、早期、中期和晚期。

现仅将肿瘤直径作为癌症分期的标准：潜伏期（0.001-1cm ）、早期（1-2cm ）、中期（2-5cm ）、晚期(5-10cm)。

预测肿瘤增长的模型主要有Malthus 模型、Usher 模型、Logistic 模型、Gompertz模型。

其中Logistic 模型、Gompertz 模型是Usher 模型的特殊情况。

下面主要就上述模型对肺癌细胞的增殖进行讨论、比较。

5.1.1.1.马尔萨斯模型（Malthus ）假设肿瘤细胞的增长率r 是一常数，()N t 为t 时刻的肿瘤细胞数，则(0)N 为t =0时刻的肿瘤细胞数[1]。

则:()()()N t t N t r N t t+∆-=∆。

于是()N t 满足如下的微分方程： 0()()(0)dN t rN t dtN N ⎧=⎪⎨⎪=⎩ 上式微分方程的解为：0()rt N t N e =设t 时刻肿瘤体积为()V t ，直径为()D t ，0t =时初始体积为0V ，初始直径为0D 。

肿瘤体积为所有肿瘤细胞体积之和：0()()V t N t V =。

即t 时刻肿瘤的体积为0(),rt V t V e =又因为36V D π=，则30()t r D t D e =。

肿瘤细胞数量为指数型增长（加个文献）：0()2tN t N σ=，其中σ为肿瘤倍增时间。

则：ln 2r σ=，30()2tD t D σ=。

题目中已知肺部恶性肿瘤的增倍时间大多大于70天而小于465天。

不妨设肺癌细胞的倍增时间为70天。

可得到图2：图2 Malthus 模型肿瘤细胞增长图由图可知在Malthus 模型中肿瘤潜伏期很长，为302100σ，约为天。

从直径1cm 到致人于死命的1kg 重的癌症肿块，体积约增大1000倍，只须经10次倍增。

这说明，癌症在发现前的平均增长期约为发现后的平均存活期的3倍。

5.1.1.2.亚瑟模型(Usher)[2]由文献[3]可知，描述肿瘤增长随时间变化的Usher 模型可以用微分形式表示如下：max 1()()1()()dN t k N t N t dt N θθ⎡⎤=-⎢⎥⎣⎦式中：()N t 为t 时刻的肿瘤细胞数；k 为增长速度因子； θ为形状因子；max N 为极限值。

对上式进行分离变量，并积分得到（积分过程见附录8.1）：maxmax 0()11kt N N t N e N θθ-=⎧⎫⎡⎤⎛⎫⎪⎪⎢⎥+-⎨⎬⎪⎢⎥⎝⎭⎪⎪⎣⎦⎩⎭设t 时刻肿瘤体积为()V t ，直径为()D t ，0t =时初始体积为0V ，初始直径为0D 。

肿瘤体积为所有肿瘤细胞体积之和：0()()V t N t V =。

即t 时刻肿瘤的体积为maxmax 0()11kt V V t V e V θθ-=⎧⎫⎡⎤⎛⎫⎪⎪⎢⎥+-⎨⎬⎪⎢⎥⎝⎭⎪⎪⎣⎦⎩⎭又因为36V D π=，则 max133max 0()11kt D D t D e D θθ-=⎧⎫⎡⎤⎛⎫⎪⎪⎢⎥+-⎨⎬⎪⎢⎥⎝⎭⎪⎪⎣⎦⎩⎭当30t σ=时，0()1000D t D =。

得：33001ln 1ln 1301000m m D D k D D θθσ⎧⎫⎡⎤⎡⎤⎛⎫⎛⎫⎪⎪⎢⎥⎢⎥=---⎨⎬ ⎪ ⎪⎢⎥⎢⎥⎝⎭⎝⎭⎪⎪⎣⎦⎣⎦⎩⎭调节形状因子θ可以得到在不同形状因子下Usher 模型的曲线构成的曲面，如图3：图3 Usher 模型肿瘤细胞增长图由图3可知，Usher 模型的形状因子θ在（0,1]之间变化，当1θ=时，曲线为Logistic 曲线；当0θ→时，曲线为Gompertz 曲线；θ越小表示癌症各时期的时间就越短，即存活期越短。

当1θ=时，Logistic 曲线如图4，图中标记点为癌症各时期的分界点，分界点的纵坐标表示肿瘤直径，横坐标表示经历的天数,各参数取值与5.1.1.1.中相同。

图4 Logistic模型肿瘤细胞增长图θ→时，Gompertz曲线如图5当0图5 Gompertz模型肿瘤细胞增长图5.1.1.3.三条曲线的对比与检验将Malthus模型、Logistic模型、Gompertz模型的肿瘤分期分界点的时间见表1由马尔萨斯模型和罗杰斯蒂克模型可知癌症早期时长为7个月，因此为及早发现癌症及早治疗，定期检查时间间隔应小于7个月。