筛检试验和诊断试验

第五章筛检试验和诊断试验

筛检是早期发现疾病的有效手段。随着社会的发展，人们对医疗保健的要求越来越高了，不但要求能治病，更重要的是不得病或早期发现并能治愈疾病，因此筛检的应用日益广泛。诊断试验是正确判断疾病的手段，是医疗服务的基础。诊断试验和筛检试验在试验方法、判断和评价标准等方面有共同之处，在应用方面既有联系又有区别，可是单独应用，也可联合应用，尤其是在流行病学研究过程中，两者相互联系共同组成一个从筛检到诊断的完整过程。

第一节第一节概述

一、概念和目的

（一）（一）筛检（screening）

1、定义是运用快速简便的实验检查或其他手段，自表面健康的人群中去发现那些未被识别的可疑病人或有缺陷者。筛检试验不是诊断试验，仅是一个初步检查，对筛检试验阳性和可疑阳性的人必须进行确诊检查，确诊后的病人进行治疗。

筛检的方法应简单易行，灵敏价廉，安全有效。筛检的形式可因研究目的而异，根据筛检对象的范围分类，可分为整群筛检（mass screening）和选择筛检（selective screening）。整群筛检是指当疾病的患病率较高时，需要从该范围内的整个人群中将患该病可能性较大的人筛检出来的一种方法。选择筛检是指在某范围内重点选择高危人群进行筛检，最大限度地发现那些无临床症状的病例，以取得最大的筛检效益。

筛检又可根据所用筛检方法的数量分为单项筛检和多项筛检，后者是指采用几种方法筛检同一疾病。图5-1为筛检与诊断示意图。

2、目的

1．早期发现病例：可提高治愈率，降低死亡率，如子宫颈癌，若经筛检能发现0－I期的病例，则手术治疗的5年生存率可高达75－100 ％，而如果待临床症状后才就诊，至少已是II期了，此时手术治疗5年生存率明显下降，Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率分别为64 ％、35 ％、0 ％－14 ％。

2．2．筛检高危人群：这是一级预防的重要措施，如对孕妇的乙肝表面抗原的筛检，阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群，因而产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被

动和

主动免疫。以阻止乙肝病毒的传播。如筛检出高脂血症可能是高血压和冠心病的高危人群，对其进行降脂治疗则可减少高血压和冠心病的发生。

3．3．研究疾病的自然史：疾病的自然史则应包括临床前期，临床期及临床后期各阶段的疾病发展过程，临床所见仅是后者，疾病的筛检，可观察到疾病各阶段症状和体征，了解疾病的自然史。

4．开展流行病学监测：人群疾病的监测，还包括隐形感染及病原学监测等，定期对人群进行筛检可发现隐形感染者。

（二）诊断（diagnosis）

1、定义不同于筛检，筛检是将病人或可疑病人与无病者区别开来，而诊断是进一步将病人和可疑有病而实际无病者区别开来。因此诊断对指导治疗有决定性意义。用于诊断的试验方法称为诊断试验。

2、目的主要是用于（1）、疾病的诊断，及时、正确的诊断是临床采用有效治疗措施的前提。（2）、疾病随访确定疾病的转归。（3）、疗效考核时疾病状态的诊断。（4）、药物毒副作用的监测等。

二、试验的应用原则

（一）（一）诊断试验的应用原则

1．1．试验方法要求安全、可靠、特异度和灵敏度要高，能正确区分病人和非病人。

2．2．试验方法要快速、简单、容易进行。

3．3．价廉、尽量减少痛苦。对被试者有创伤、有痛苦的试验一般不用于筛检，用于诊断也要慎重。

（二）（二）筛检试验应用的要求

筛检是一项预防性的医疗活动，服务对象是表面健康的人群，因而，不易取得研究对象的合作，为了不给病人和社会带来压力，必须制订好筛检计划，明确目的，估计效果，权衡利弊。

其试验的应用原则除同诊断试验外、还有如下要求：

1．1．该疾病已成为当地一个重大的公卫问题：即该病发病率高，影响面广，不控制将会造成严重的后果。

2．2．对筛检的疾病应有进一步确诊的方法与条件：由于筛检不是诊断试验，只能提示某病或某缺陷的可疑患者需要进一步确诊后才能进行管理和治疗。如无进一步确诊的

方法或条件，则不易进行筛检。

3． 3． 有效的治疗方法：如果对筛检出来的疾病或缺陷毫无治疗办法和措施，则筛检无意义。

4． 4． 明确该病的自然史：才能准确预测筛检可能取得的效益，盲目筛检是不可取的。

5． 5． 有较长的潜伏期或临床前期，便于筛检出更多的病例。

6． 6． 有适当的筛检技术。

7． 7． 应考虑整个筛检，诊断，治疗的成本与收益问题。

第二节 评价试验的指标

对诊断试验和筛检试验的评价，除考虑安全可靠、简单快速及方便价廉外，主要从试验的真实性、可靠性及效益三个方面进行评价。评价时是将已明确诊断为病人和非病人的两组人群，用新方法重新确定，从而比较新方法正确判断的能力。

一、 真 实 性

真实性（validity ）又称准确性（accuracy ）或效度，指测定值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力。

（一）评价指标 在实施一项筛检或诊断试验时，受检人群将出现如表5－1所示的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性4种情况，据此可计算评价真实性的指标。

1.灵敏度（sensitivity ） 又称真阳性率，是指将实际有病的人正确地判断为患者的能力。理想的试验应为100%。

灵敏度（％） ＝ c × 100% （式5－1） a + c

表5-1 试验检查结果真实性评价模式表

试 验

有 病 无 病 合计 阳性

阴性

真阳性（a ） 假阴性（c ） 假阳性（b ） 真阴性（d ） a + b c + d 合计 a + c b + d a + b + c + d

2.特异度（specificity ） 又称真阴性率，是指将实际未患某病的人正确地判断为未患某病的能力。理想的试验应为100%。

3.假阴性率 又称漏诊率，是指实际有病者而被判定为非病者的百分率。理想的试验应为0。

4.假阳性率 又称误诊率，是指实际无病者而被判定为有病的百分率。理想的试验应为0。

5.约登指数（Youden ’s index ） 又称正确指数，是指灵敏度和特异度之和减去1，是综合评价真实性的指标。理想的试验应为1。

)

25(%100(%)-?+=式特异度d b d )

45(1%100(%)--=?+=式特异度假阳性率d b b ()

351%100(%)--=?+=

式灵敏度假阴性率c a c

如在一次糖尿病的筛检试验的评价中，共检查1000人，其中糖尿病患者20人，非糖尿病患者980人，检查结果真阳性18人，假阳性49人，假阴性2人，真阴性931人。根据该结果计算该试验的真实性指标如下：

灵敏度=18/20=90%

特异度=931/980=95%

假阴性率=2/20=10%，或1-90%=10%

假阳性率=49/980=5%，或1-95%=5%

约登指数=0.90+0.95-1=0.85

二、可 靠 性

可靠性（reliability ）又称重复性（repeatability ）或精密度（precision ），是指在完全相同的条件下，重复进行某项试验时获得相同结果的稳定程度。

（一）指标

1.变异系数（coefficient of variance ）：如果试验测量的是诸如血压、血糖等计量指

标，则可用变异系数来表示可靠性。变异系数越小，可靠性越好。

2.符合率：如果试验测量的是诸如阳性和阴性、正常与异常这样的定性指标时，则可用符合率来表示可靠性，符合率越高，可靠性越好。

（二）影响因素与控制措施

影响一项诊断或筛检试验的可靠性的因素包括试验条件、观察者及被观察者三方面的变异。

1.试验条件的影响：包括试验的环境条件，如温度、湿度等；试剂与药品的质量及配制方法；仪器是否校准等。因此，必须严格规定试验的环境条件，试剂与药品的级别，仪器必须先校准，才能保证试验的可靠性。

2.观察者的变异：包括不同观察者之间的变异和同一观察者在不同时间、条件下重复检查同一样本时所得结果的不一致性。如由几名观察者同时测量同一人的血压值，即使观察者训练有素，差异在2mmHg 以内当属允许范围。为此，观察者必需经过严格的培训，增强责任心，统一判断标准，使观察者的变异降低到允许范围以内。

3.被观察者的个体生物学变异：生物个体的各种生理、生化测量值均随测量时间、条件等变化而不断变化。如血压值在上、下午，冬、夏季不同，并随测量体位和部位的不同而变化；血糖值在饭前、饭后不同时间有明显差异。因此，要严格规定统一的测量时间、条件等，以使被观察者在相同条件下进行比较。同时，临床医师应对个体的生物学变异给予足够的重视。

三、效 益

诊断试验或筛检试验是否切实可行，必须事先考虑其应用效益，特别是筛检试验更应注重效益。可从以下几个方面进行评价。

（一）预测值

预测值（predictive value ）又称诊断价值，它是表示试验能做出正确判断的概率。也表示试验结果的实际临床意义。它是从临床实用价值的角度来反应试验的效益。根据试验结果的不同，预测值可分为阳性预测值和阴性预测值。

)

65(%100-?++++=式符合率d c b a d a )

55(%100-?=式测定值均数测定值均数的标准差变异系数

1． 1．阳性预测值（positive predictive value NPV ） 是指试验为阳性者真正患有该病的可能性。 2． 2．阴性预测值（negative predictive value, NPV ） 是指试验为阴性者真正没有患该病的可能性。

3．预测值的影响因素：

预测值的大小与研究疾病的患病率和试验本身的灵敏度和特异度有关，其关系可用下式表示：

阳性预测值（%） ＝ 患病率×灵敏度 × 100 ％ （式5-9） 患病率×灵敏度＋（1－患病率）（1－特异度）

当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会出现许多假阳性，使阳

性预测值降低。如用ELISA 法监测AIDS 病的HIV 抗体，假设该法的灵敏度和特异度均达99 ％，而患病率为1/万时阳性预测值仅为0.99 %，试验阳性人数约为10，当患病率上升至10 ％时，其阳性预测值升至91.67 %。试验阳性人数为9900。

因此，选择患病率高的人群做试验，阳性预测值高则新发现的病例数量多，收益就大。

表5-1 灵敏度和特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值

受检 实际感 实际未 试验阳 试验假 总阳性 阳性预 感染率 人数 染人数 感染人数 性人数 阳性人数 人数 测值(%)

(1) (2) (3) (4)=(2) (5)=(3)× (6)=(4)+(5) (7)=(4)/(6) ×0.99 (1-0.99)

1/万 100000 10 99990 9.9≈10 999.9≈1000 1010 0.99 1‰ 100000 100 99900 99 999 1098 9.02 1% 100000 1000 99000 990 990 1980 50.00 10% 100000 10000 90000 9900 900 10800 91.67

（三） （三） 生物学效果

试验的目的是及时、准确地诊治疾病，越早越好。尤其是筛检试验。1、一项灵敏度和特异度高的试验能最大限度的将真正病人早期发现，而又能最大限度将真正无病的人区别开来。尽可能地减少误诊和漏诊，使患者能及时得到治疗。又不会因误诊而造成损失和浪费。

2、若有可靠的改善预后的治疗方法，则可提高治愈率、生存率，减少死亡率和合并症。节省了医疗费用，减少病人的痛苦，则其社会效益和经济效益同步增长。在判断疾病预后改善程度时，应考虑“领先时间”的偏倚。因为筛检试验所发现的病例较临床诊断病例的时间提前（如图中的AB ），假使因筛检而得到早期治疗的效果与一般治疗效果相同，若从诊断之日算起，筛检病例的存活时间（AB ＋BC ）较一般病例的存活时间（BC ）要长，这种偏倚称为领先时间偏倚，它将在筛检效益评价时造成假象，过高的估计了筛检病例的存活时间。要排除这种偏倚，最好用同期随机对照试验，筛检病例真正延长的生存期应等于CD=AD-AC 。

阳性预测值（%） ＝ （1－患病率）×特异度 × 100 ％ （式5-10） （1－患病率）×特异度＋患病率×（1－灵敏度）

)75(%100(%)-?+=式阳性预测值b

a a )

85(%100(%)-?+=式阴性预测值d c d

（四）（四）社会经济效益

筛检试验和诊断试验都需要一定的费用，从经济效益的角度考虑，要求试验方法发现和确诊病人的数量要多，而投入的卫生资源少，花费少。特别是筛检试验更应注重效益评价。试验效益的定量评价最终有赖于成本－效果分析、成本－效益分析和成本效用分析。

成本包括试验所花费的全部费用，侠义的成本只包括用于试验的直接或间接费用，而广义的成本包括参加试验而造成的工作损失，检查时的不适以及筛检阳性时所致的焦躁不安；效益是指通过筛检或诊断试验所取得的经济效益，如经过筛检早期发现病人所节约的医疗费用，正确诊断后因避免误治而节约的医疗费用等。效果是指通过筛检或诊断试验所取得的社会效益，如延长了寿命，提高了生命质量等。只有当能取得大于试验成本的效益或显著的社会效果时，试验才是值得的。效益评价方法可参考相关专著。

第三节试验方法的建立

一、一、选择“金标准”

“金标准”（gold standard）即标准方法，是指可靠的，公认的，能正确地将有病和无病者明确区分开来的一种试验方法，是待研究方法的参照标准。不同的疾病有不同的“金标准”，如冠状动脉造影诊断冠心病，病理学检查诊断肿瘤，外科手术所见诊断胆结石。但是，实际工作中，并不是都能采用“金标准”进行筛检和诊断的，有时因费用高，试验复杂或医德等问题使应用受到限制。因此，可采用其他方法代替。新方法的判断价值到底有多大，必须要对其进行评价。因此在研究新的筛检试验和诊断试验时，首先选择合适的金标准，将研究人群明白无误的分成有病和无病两组，然后应用待研究的筛检或诊断试验，用盲法对该人群重复检查，将两次检查结果进行分析比较后，就能对所研究的诊断或筛检试验进行评价。但是有些诊断困难的疾病，可能暂时没有真正意义上的金标准，此时只能选择一个相对公认的方法作为“金标准”，并在同时间同等条件下，对病例和对照进行试验，选择检查结果最接近金标准判断结果的标准作为正常值的试行标准。

因此，在与“金标准”参比的过程中，所选择的病例和对照除要求用金标准正确判断外，同时要求所选的病例应有代表性，应包括临床各型（轻、中、重）和各期（早、中、晚）及有或无并发症的病例。对照则应在年龄、性别及某些重要特征等方面与病例具有可比性，对照不仅包括健康人，还应包括一些确实未患该病但患有其他疾病的病例。这些均直接关系到试验的评价结果的普遍性和推广价值。

二、二、确定试验指标

筛检或诊断试验的建立，首先需根据疾病的临床和病例特征选择试验指标。作为试验标准的指标，一定是可靠的，稳定的，而且能通过仪器或试验方法进行测量的指标。如血压、体温、血糖、白细胞计数等。免疫学、物理、化学、病理学方面的客观指标都是可靠的，另外，死亡是一种绝对客观而可靠的指标。根据受检对象主观感觉，如头痛、无力、厌食等作为指标，一般不合适，因为主观感觉受被检者的情绪，对身体关系的程度，自身的体质、年龄、性别等因素的影响，其临床价值难以估计。凭检查者的感觉如肿瘤的硬度，握力的大小，粘连的程度作为试验指标也不合适，因为也存在主客判断，无客观标准，不同检查者会出现不同的判断结果。因此这类指标不宜用，应尽可能制订一些客观的判断标准。

三、三、确定判断指标

判断指标是指区分有病和无病的分界点。一个合理的判断标准就是要使试验的真实性最好，使试验的灵敏度和特异度都达到100%。只有当正常者与异常者的测定值完全没有重叠

时，才

能得到这种理想的结果。此时，判断标准很容易确定。然而通常的情况是正常者与异常

测定值总有部分重叠。如以70例糖尿病患者及510例正常人在口服葡萄糖2小时后的血糖试验为例，如以不同的血糖水平判定为糖尿病，可有不同的敏感度与特异度（表5-2）。因为正常人与糖尿病患者的血糖水平不是绝然分开，而是有所重叠的（图5-2）。如果本例以血糖大于及等于110mg/100ml为阳性标准，则检查结果如表5-3。从表5-2 可以看到如果将判定糖尿病标准的血糖水平划得低些，灵敏度可上升，但这样会使更多的正常人划入糖尿病可疑对象。如果把标准定得高些，特异度可以升高，但很多糖尿病患者将被错误地归入正常组。临床诊断指标往往选择假阳性和假阴性最低点作为分界线。而筛检试验的分界线则根据研究目的而确定。

1．假阳性与假阴性错误的严重程度：当假阳性与假阴性的重要性相等时，可选择灵敏

度与特异度相等，或使正确指数最大的分界值作为判断标准。

2．进一步确诊试验的繁简程度：对筛检试验阳性者必需作进一步确诊，即使是诊断试验，如果其阳性预测值较低，亦需作进一步的试验进行确诊。如果确诊试验较繁，费用高，则以提高特异度为主，判断标准右移（如向D处）；否则可考虑以提高灵敏度为主，判断标准左移（如向C处）。

3．漏掉一个可能病例的后果：如果该病早期诊断和早期治疗可获得很好的治疗效果，否则后果严重，如宫颈癌、肺结核等，此时应选择灵敏度高的判定标准，尽可能把所有的可疑病人都诊断出来，判断标准向左移。

4．如果愈后不好，又无治疗办法或会引起心理负担，如肿瘤、艾滋病等，此时应选择特异度高的判断标准，尽量减少误诊率。

5．一定间隔期后再次检查的可能性：若试验对象在一定间隔期后有机会做第二次检查，则本次漏诊不会造成严重后果，此时应考虑以提高特异度为主，判断标准向右移；否则判断标准向左移。

6．该病的患病率：如果某病的患病率低、正常人占绝大多数，此时如果特异度稍有下降，将出现大量的假阳性（误诊）。因此，应以提高特异度为主，判断标准右移。

7．应考虑治疗的需要：确定诊断标准应考虑治疗的需要，是否能降低病死率及减少并发症。如高血压的诊断标准在60年代中期定为舒张压（DBA）105mmHg，而到70年代又改为DBA 90mmHg，到80年代，人们认为DBA 90mmHg即开始治疗，可能有些治疗过度，随即WHO 于1985年将高血压诊断标准改为DBA≥95.25mmHg，99年WHO再次将该标准改为DBA≥90mmHg。

判断标准左移时，灵敏度增加，特异度下降，假阳性增加，将使诊断成本增加。相反，当判断标准右移时，特异度增加，灵敏度下降，假阴性增加，将使漏诊率增加。

（二）确定判断标准的方法

1．1．均数加减标准差法：均数加减标准差法是目前较为常用的方法。该法一般采用“均数＋2倍标准差”作为正常值范围，凡超过该范围则视为异常。该法的优点是计算简单、应用方便。但只适用于生物学测量值呈正态分布的资料。

2．2．百分位数法：百分位数法最为简单，而且适用于任何分布类型的资料。对于某些试验测定值的频数分布不呈正态分布的指标，不能应用均数加减标准差法确定正常值范围时，则可应用百分位数法。

上述两种确定判断标准的方法都是从正常人群的测定值计算出来的，没有同时考虑病人的测定值；另外，这两种方法都属于统计学方法，异常率是人为规定的，没有生物学基础。据此制定出的判断标准往往难以满足临床的需要，且不能最大限度地提高试验的真实性。

3．3．根据实际情况人为确定判断标准：人为确定判断标准是以正常人群和病例的测量值的分布资料为基础，以前述的六大原则为指导，平衡漏诊、误诊的比例和利弊，经专家讨论后制定的。如此制定的标准一般比较符合临床实际。

4、受试者工作特征曲线：由于在确定正常值标准时的最大愿望就是使试验的灵敏度和特异度达到最高，为此，有人以不同假定判断标准条件下获得一系列的灵敏度和特异度的值时，设计用试验的灵敏度(真阳性率)为纵坐标、以1－特异度(假阳性率)为横坐标作图，所获得不同曲线能较清晰地表示灵敏度和特异度之间的相互关系，从而能为正常值的确定迅速提供直观的印象，这种曲线即称为受试者工作特征曲线，简称ROC曲线、详细内容参见第九章。

第四节第四节提高试验效率的方法前三节是阐明试验方法本身的评价指标和方法的建立，本节主要阐述在实际工作中如何应用和提高试验方法的效率。

一、优化试验方法

试验效率的高低与试验方法的好坏密切相关，选择正确的，合适的，客观的指标，并考虑合适的分界值，使其具有尽可能高的灵敏度和特异度，同时还应使试验方法和步骤及条件等都要标准化，减少由于各种偏倚引起的误差，是提高试验效率的重要因素。

二、选择患病率高的人群

当试验方法确定之后，试验的灵敏度和特异度就已经固定。此时，选择患病率高的人群

进行试验，是提高效率的有效手段。选择患病率高的人群，一方面可使新发现的病例数量增加。另一方面可使阳性预测值升高，试验成本下降，其结果使试验的效率提高。临床上实行的逐级转诊制度，建立专科门诊及专科医院等，其结果都提高了就诊群体的疾病阳性率，因而提高了试验效率。

三、联合试验

实际工作中，同时具有很高的灵敏度和特异度的试验是很少的，既便有，也可能因为昂贵，操作繁琐或医德等问题而不能普遍或常规应用，因此常将其他灵敏度和特异度不太高的试验联合起来应用也能达到提高试验判断效率的目的，此方法有以下两种形式，如表5-2：1．并联试验（parallel test）并联试验是指同时做几个试验时，只要其中有一个阳性，即判为阳性的试验方法。并联可提高试验的灵敏度，减少漏诊率，阴性预测值升高；但特异度下降，误诊增加，阳性预测值下降。

2．串联试验（serial test）串联试验是指依次顺序地做几项试验，只有全部试验均呈阳性时才能判为阳性。临床上一般先做较简单、安全的试验，当出现阳性结果时，再做比较复杂和有一定危险的试验；如出现阴性，则停止试验。该法可提高试验的特异度和阳性预测值，但却降低了试验的灵敏度，增加了漏诊。

表5-2 联合试验

方式试验A 试验B 结果

并联＋＋＋＋－＋－＋＋－－－

串连＋＋＋＋－－－＋－－－－

3．3．联合试验方法的选择：

（1）（1）遇到以下情况时，可用并联方法：

①①必须迅速做出判断；

②②目前尚无一种灵敏度很高的试验；

③③灵敏度高的试验费用昂贵且安全性差；

④④漏掉一个病人时后果严重，应尽可能发现全部病人。（2）（2）遇到以下情况时可用串联方法：

①①不必迅速做出判断；

②②目前对该病的几种诊断方法特异度不太高；

③③必须做某些昂贵或不安全的试验。