新型咪唑类化合物的合成及其相关抗微生物研究
咪唑类化合物的合成与应用研究
咪唑类化合物的合成与应用研究咪唑类化合物是一类含有咪唑环（五元杂环）的化合物，具有广泛的应用价值。
咪唑类化合物的合成和应用研究是近年来有机合成化学领域的研究热点之一、下面将从咪唑类化合物的合成方法和咪唑类化合物在药物、农药和材料等领域的应用方面进行详细介绍。
首先，咪唑类化合物的合成方法有多种，包括经典的咪唑环构建反应、咪唑环的环化反应和咪唑环的官能团修饰等。
经典的咪唑环构建反应常用的有环氧化、环硫化、环胺化、环氰化和环二硫化等方法，通过这些方法可以简便高效地合成咪唑类化合物。
咪唑环的环化反应可以通过咪唑酮和胺类化合物反应得到，这类反应反应条件温和，适用于多种底物。
咪唑环的官能团修饰可以通过咪唑环上的氮杂原子进行取代反应，如硝基化、烷基化、酰化、磷酸化等。
这些合成方法的发展丰富了咪唑类化合物的合成手段，为其应用提供了丰富的资源。
其次，咪唑类化合物在药物领域具有广泛的应用价值。
咪唑类化合物的骨架结构具有平面性和稳定性，使得它们在天然产物的药物合成中得到了广泛应用。
例如，抗肿瘤药物撒氨加曲普坦中的三唑酮，抗癌药物埃托拉澈琉中的咪唑基团等。
此外，咪唑类化合物还具有抗菌、抗真菌、抗病毒活性等生物活性，因此可以用于开发新的抗感染药物。
近年来，很多研究人员通过合成与结构修饰来提高咪唑类化合物的药物活性和药代动力学性质，从而开发出一系列新型的抗感染药物。
此外，咪唑类化合物还在农药领域发挥着重要的作用。
咪唑类农药具有广谱、高效的杀菌活性和低毒性，被广泛应用于农业生产中的病害防治。
咪唑类农药常用的有环唑、咪唑酮、吃滴滴等。
这些农药具有良好的选择性，并且可以通过结构修饰来调控它们的药剂性质，从而提高其抗病毒和寄生虫活性，减少对环境的污染。
最后，咪唑类化合物在材料领域也有广泛应用。
咪唑类化合物可以通过氮杂化反应和键合反应等方法与金属或半导体材料结合，形成新型的材料体系，如金属有机骨架材料（MOFs）和有机光电功能材料等。
苯并咪唑类化合物的合成与性能研究
苯并咪唑类化合物的合成与性能研究苯并咪唑类化合物是一类重要的有机光电功能材料。
它们在光电显示、有机场效应管、光电传感器、光电导等领域有广泛的应用。
本文将介绍苯并咪唑类化合物的合成方法和性能研究进展。
一、合成方法苯并咪唑类化合物的合成方法有多种，常用的有酰胺法、缩合法、溶剂热法、溶胶-凝胶法等。
1. 酰胺法酰胺法是该类化合物的常见合成方法之一。
其基本反应原理如下：在酰胺的作用下，苯并咪唑染料与各种不同官能团化合物反应，形成新的化合物。
2. 缩合法缩合法是另一种广泛使用的合成方法。
缩合法的基本反应原理如下：通过缩合剂的作用，苯并咪唑染料被还原为具有缩合基团的中间体，然后中间体与另一个官能团化合物反应，形成新的苯并咪唑类化合物。
3. 溶胶-凝胶法溶胶-凝胶法是一种发展较快的合成方法。
溶胶-凝胶法通常将一种有机物或无机物加入到聚合胶凝物中，便可以形成含有苯并咪唑类化合物的溶胶-凝胶体系。
二、性能研究苯并咪唑类化合物有良好的光物理性质，如强的吸收和荧光发射性质，它们也具有优异的电学性能和储存特性。
1. 光物理性质当苯并咪唑类化合物处于激发状态时，它们显示出很强的吸收波长范围和很强的发射特性。
这些性质使得它们在透明材料中拥有良好的荧光性质，因此常被用于光电显示和光电传感器中。
2. 电学性能苯并咪唑类化合物也具有优异的电学性能。
因为这些化合物具有不平衡的电荷分布，它们的跃迁会导致电子的移动和激子的扩散，因此适用于场效应管和有机发光二极管等电子器件。
3. 储存特性苯并咪唑类化合物具有良好的储存特性，主要是由于这些化合物的分子结构中含有多个环对结构。
在分子内，存在许多离散的高能状态，使其具有很好的长寿命。
许多有机光电传感器中使用了苯并咪唑类化合物来存储信号。
结论苯并咪唑类化合物是一类很有前途的有机光电功能材料。
它们具有良好的光物理性质、电学性能和储存特性。
目前，苯并咪唑类化合物的合成方法和性能研究在不断发展进步，能够为光电功能材料领域带来更多新的发展机遇。
咪唑类化合物的合成与应用研究
咪唑类化合物的合成与应用研究一、咪唑类化合物的合成方法1.吡咯法：吡咯类化合物可以通过使用互变试剂或通过直接官能团转化来合成咪唑类化合物。
通过互变试剂合成咪唑类化合物的方法可以将吡咯类化合物和互变试剂反应得到。
互变试剂可以是甲基化试剂、羧化试剂、硝化试剂等。
另外，通过直接官能团转化来合成咪唑类化合物的方法也比较常用。
例如，将吡咯酮和氨烷反应得到咪唑类化合物。
2.咪唑酮法：咪唑酮可以通过先合成吡咯类化合物，然后再进一步反应得到。
吡咯类化合物可以通过卤代吡咯类化合物和脱卤剂反应得到，然后再用甲醛和氮酮反应生成咪唑酮。
3.咪唑烷醇法：咪唑烷醇可以通过将脱氢胺类化合物和腙类化合物反应生成。
其中，脱氢胺类化合物可以由卤代吡咯类化合物和咪唑烷反应得到，然后再与腙类化合物反应生成咪唑烷醇。
二、咪唑类化合物的应用研究1.医药领域：咪唑类化合物作为药物分子的骨架，有很多药物靶点包含咪唑类结构，如阿司匹林、醋酸氨基酚、抗菌药物克拉霉素等。
咪唑类化合物可以通过与蛋白质相互作用来发挥药物作用，如与酶结合来抑制其活性，或与靶蛋白结合来调节其功能。
此外，咪唑类化合物还可以用于抗肿瘤、抗感染、抗炎等方面的药物研究。
2.农药领域：咪唑类化合物在农业防治中也有重要应用。
例如，咪唑酮是一种常用的杀菌剂，可以用于防治多种植物病害。
咪唑类化合物可以通过抑制真菌的细胞膜酶而起到杀菌作用。
3.光敏材料领域：咪唑类化合物在光敏材料领域有广泛的应用。
咪唑类化合物可以在光的作用下发生光化学反应，例如光催化降解有机污染物等。
此外，咪唑类化合物还可以作为染料、光学传感材料等。
总结：咪唑类化合物的合成方法主要包括从吡咯类化合物、咪唑酮和咪唑烷醇出发的合成方法。
咪唑类化合物具有广泛的应用领域，包括医药、农药和光敏材料等。
在医药领域，咪唑类化合物可以用于开发抗肿瘤、抗感染和抗炎等药物。
在农药领域，咪唑类化合物常被用作杀菌剂。
在光敏材料领域，咪唑类化合物可以用于光催化降解有机污染物等应用。
新型苯并咪唑衍生物的合成及生物活性研究
化 学 研 究 与 应 用
Ｃｈｅ ｉａ ｓ ａ ｃ ｎ ｐｌ ｔｏ ｍ ｃ ｌＲｅ ｅ ｒｈ ａ ｄ Ａｐ ｉ ｉｎ ｃａ
Ｖｏ ． ４， ． １ ２ Ｎｏ ７
Ｊ ｌ ， ０１ ｕｙ ２ ２
文章 编号 ：０４１５ （０２ ０ —１６０ １０—６ ６ ２ １ ）７１３ －５
ｖｌ ａｅ ｙ ａ ｄｔ ｂ Ｈ—ｕｌａ ｍａｎｔ ｅｏａ ｃ （Ｈ—ＭＲ） ｎ ｉ ｅｏｕ ｏ ａｓｓｅｔ ｍ ｔ （ Ｒ ） Ｔ ｅａｔｕ ｏ ｃｖｔ ｏ ｉ ｄ ｎｃ ｒ ｇｅｃｒｓｎｎ ｅ Ｎ ｅ ｉ ａｄｈｇ ｒｓｌｔ ｎｍ ｐｃｒ ｅ ｒ Ｈ ＭＳ ． ｈ ｎｉ ｍ ｒａｔ ｉ ｆ ｈ ｉ ｓ ｏ ｅ ｔ ｉｙ
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值均达到了低微摩尔水平 ， 人胰腺癌 （ ｘＣ ３ 的 Ｉｓ达到 ３ ６Ｉ 对 Ｂ Ｐ －） Ｃ。 ． Ｍ。试管 二倍稀 ｘ
释法 测试 其抗 菌活性 ， 实验结果表 明， 目标化合物显示 出抗菌 活性 ， 合物 ２ 化 ａ对粪肠球 菌和金黄 色葡萄球 菌 关键词 ： 苯并咪唑 ； 菌 ； 抗 抗肿瘤 ； 合成
ｔ ｅ ｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｒ ｃ ｉｖ ｄ ｂ ｈ ｓ ｏ ｏ ｎ ｓｗｅ ｅ ａ ｈｅ ｅ ｙ ＭＴｒ ｔｓ ． ｈ ｌ ｈ ｎ ｉ ａ ｔｒａ ａ ｔ ｉ ｒ ｂ ｍｎ ｄ ｂ ｂ ｏ ｂ ｅｄ ｌ ｔ ｎ ｍｅ ｈ ｄ Ａ ｌ ｈ ｓ ｔ ｗ ｉ ｔ ｅ ａ ｔ ｃｅ ｉ ｃ ｉ ｔ ｗｅ ｏ ｔ ｅ ｙ ｔ ｅｄ ｕ ｌ ｉ ｉ ｔ ｏ ． ｌ ｔ ｅ ｅ ｅ ｅ ｂ 合成 ８个新 型 的 ２苯 氧 甲基 苯并 咪唑类 化合 物 ， 一 通过 Ｎ Ｈ．ＭＲ和 Ｈ Ｍ Ｒ Ｓ确认 其结
新型苯并咪唑类化合物的合成与表征的开题报告
新型苯并咪唑类化合物的合成与表征的开题报告题目：新型苯并咪唑类化合物的合成与表征一、研究背景苯并咪唑是一类重要的氮杂环化合物，具有广泛的应用领域，比如生物医学领域的抗癌药物、光电子材料领域的有机发光材料等。
尽管苯并咪唑已经被广泛研究，但其在应用过程中仍然存在一些缺点和局限性，比如合成路线繁琐、化合物稳定性较差等。
因此，寻找具有更好性能和更简单的合成路线的苯并咪唑类化合物仍然是一个值得探究的领域。
二、研究目的本研究旨在合成出一些新型苯并咪唑类化合物，并通过各种手段对其进行表征，探究其化学结构及性能，为其在应用领域中的开发提供理论基础和实验依据。
三、研究内容1. 设计合成方案，合成出目标化合物；2. 通过核磁共振波谱、红外光谱、紫外-可见吸收光谱等手段对合成的化合物进行表征；3. 探究化合物的光学、电化学等性质；4. 讨论各种性质对应的结构与结构之间的关系；四、研究意义本研究通过合成新型苯并咪唑类化合物，为该类化合物的应用奠定理论基础，并为其在各个领域的应用提供参考。
此外，该研究还对相关领域的学术研究具有一定的参考价值。
五、研究方法本研究采用有机合成、核磁共振波谱、红外光谱、紫外-可见吸收光谱等手段进行研究。
六、预期结果本研究预计合成出一些新型苯并咪唑类化合物，并对其结构和性质进行了研究，为其在应用领域的开发提供理论基础和实验依据。
七、研究进度安排第一年：制定实验方案，合成化合物，进行初步表征；第二年：对化合物进行全面的表征，探究其性质与结构的关系；第三年：论文撰写、实验总结、开题答辩、论文答辩。
八、研究重点和难点本研究的重点是合成出具有更好性能和更简单的合成路线的苯并咪唑类化合物，并对其进行全面的表征。
难点在于设计出合理的合成方案，合成出目标化合物，并通过表征手段探究其性质与结构的关系。
新型N-咪唑咔唑化合物的合成与表征
１ 一氯 乙基 一 一 甲基 咪 唑 ， 要 反 应 式 如 下 ： ２ 主
量 取 ８０ ．ｍＬ （ ．ｍ １２ 甲基 咪 唑 和 １ｍＬ ＭＦ， ０１ ｏ）一 ５ Ｄ
Ｈ
＋
Ｈ２ － Ｃ Ｉ ＂
—
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在搅 拌条件 下 由恒压漏 斗将 其缓 慢加 人到三 口烧 瓶 中 。滴 完 后 将 反 应 混 合 物 在 ６ ｃ 反 应 ６ ０Ｃ下 ｈ。停
液静 置 ，倒 入无 水 乙醇 中 ，有 白色针 状 的晶体析 出。 晶体干 燥 ， 白色针状 晶体 。 重为 ３０ｇ 将 得 称 ． ， ８
收 率 为 ３ ．％。 ７５
１２２ 一 ２ ２ ． ． ９ （ 一（ 一甲 基 咪 唑 一１ 基 １ 乙 基 ） ９ 一 一 Ｈ一咔 唑 的 合 成
本研究拟合 成 的 Ｎ 一烷基化产 物分别为 ：
ｃ卜 ｃ
ｃ
物修饰 咔唑有 可能获得抗 菌活性 良好 的潜在药物 和 医药 中问体 。本研 究 拟合成 一种 新型 的 Ｎ 一咪 唑咔唑化合 物 ， 以期 得 到药 效 优 良的抗 菌 药 物 。
１ 实 验 部 分
１ １ 原 料 与 仪 器 ．
止 反应 ， 压抽 滤 ， 集 滤 液并 进 行减 压蒸 馏 ， 减 收 直 至 蒸 干 。用 丙 酮 溶 解 蒸 干 的 固 体 ， 次 抽 滤 ， 滤 再 将ｒΒιβλιοθήκη ｃ．（过 量 ）
（） ２ 用前 步合成 的产物 合成最 终产 物 ９ （ 一２ 一
（一甲基 咪 唑 一 一基 ） ２ １ 乙基 ）９ 一咔 唑 ， 应 式 ： 一Ｈ 反
科 学 研 究 热 点 之 一 ， 广 泛 用 于 合 成 药 物 、 料 及 被 颜 光 电材 料 等 领 域 ［ 由 于 咔 唑 独 特 的 电 子共 轭 系 １Ｊ ，。 ２
咪唑啉及咪唑化合物的合成方法研究
咪唑啉及咪唑化合物的合成方法研究咪唑啉及咪唑化合物的合成方法研究引言咪唑啉及咪唑化合物是一类重要的有机化合物，具有广泛的应用领域，如医药、农药、染料和金属配合物等。
因此，开发高效、优异的合成方法对于咪唑啉及咪唑化合物的研究和应用具有重要意义。
本文将系统地介绍咪唑啉及咪唑化合物的合成方法研究。
一、传统合成方法（一）Imidazolone的合成方法1. 咪唑啉的酮脱水缩合反应：将酮类与氨、亚硫酸氨脲反应，经脱水缩合生成Imidazolone。
2. 对偶核苷酸的合成方法：将二烯类与酰肼反应，生成对偶核苷酸中间体，再通过碱催化脱水生成Imidazolone。
（二）咪唑化合物的合成方法1. 酮的合成方法：醛和肟经nitrilimine反应生成咪唑环，再通过加氢还原生成咪唑化合物。
2. 咪唑啉的酮化反应：将咪唑啉与醛类经酮化反应生成咪唑化合物。
3. N-芳基亚硫酰胺还原生成咪唑化合物。
二、改进合成方法（一）环化反应1. [2+3]环加成反应：通过芳香酮与亚胺类反应生成咪唑环。
2. [2+2]环加成反应：通过醛与吡唑醇类的氧化环化反应生成咪唑环。
（二）非环化反应1. 通过碳-氧键断裂生成咪唑化合物。
2. 通过碳-磷键断裂生成咪唑化合物。
3. 通过碳-硫键断裂生成咪唑化合物。
三、咪唑化合物的应用1. 医药领域咪唑化合物具有抗炎、抗肿瘤、抗感染等多种药理活性，因此在药物研发中具有广泛应用。
2. 农药领域咪唑类农药具有高效、低毒等特点，广泛应用于农业生产中。
3. 染料领域染料是咪唑化合物的重要应用领域之一，其具有良好的染色性能和稳定性。
4. 金属配合物领域咪唑化合物可通过与金属离子形成配合物，用于催化和磁性等方面。
结论本文综述了咪唑啉及咪唑化合物的传统合成方法和改进合成方法，这些方法在咪唑啉及咪唑化合物的制备方面具有重要应用价值。
随着合成方法的不断改进和研究，预计将进一步开发出更高效、环保的合成方法，并广泛应用于医药、农药、染料和金属配合物等领域综合文中所述，咪唑化合物具有多种重要应用领域，如医药、农药、染料和金属配合物等。
2-氨基咪唑衍生物的合成及其细菌生物膜抑制活性研究
2-氨基咪唑衍生物的合成及其细菌生物膜抑制活性研究摘要】目的：生物膜是细菌耐药性的主要原因，本课题将合成一系列2-氨基咪唑衍生物并测试其对鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和大肠杆菌的生物膜抑制作用。
方法：首先以化学合成的方法合成出9个2-氨基咪唑衍生物，其次将100 mol/L的化合物与细菌一起培养，以未添加抑制剂的作为对照，利用结晶紫染色法对形成生物膜进行染色。
结果：合成的9个化合物对鲍曼不动杆菌和大肠杆菌有较好的生物膜抑制作用，对铜绿假单胞菌无生物膜抑制作用。
讨论：化合物Ⅴ的侧链碳原子数为12对鲍曼不动杆菌具有较强生物膜抑制活性，说明侧链对生物膜抑制活性较大，后续可以进一步通过改变侧链增强生物膜抑制活性。
对大肠杆菌而言，9个化合物表现出类似的活性，说明2-氨基咪唑是主要的活性基团，侧链影响较小。
【关键词】细菌；生物膜；2-氨基咪唑衍生物；抑制剂；合成测试【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）19-0022-02Synthesis of 2-Aminoimidazole Derivatives and their inhibitory activity on bacterial biofilmYang Qiongmin1,2,Cheng Cheng1,Yang Guo1,Yang Yuanyong1(Corresponding author)1 Department of Pharmaceutical Science,Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou 550025,China;2 Anshun Maternal and Child Health Hospital,Anshun,Guizhou 561000,China【Abstract】Objective Biofilm is the major cause of drug resistance,this project will synthesize 2-aminoimidazole derivatives and test their biofilm inhibition activity on AcinetobacterbaumannⅡ,Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli.Methods Nine 2-aminoimidazole derivatives were synthesized and then 100 mol/L of each compounds were cultured with bacteria and the wells without inhibitor was used as control.Crystal violet staining method was used to quantify the biofilm formation.Results The 9 compounds synthesized had good biofilm inhibition on Acinetobacter baumannⅡ and Escherichia coli,but no biofilm inhibition on Pseudomonas aeruginosa.Conclusions The compound V possess 12 carbon side chain shows best biofilm inhibitory activity on Acinetobacter baumannⅡ,which suggest the side chain has a strong effect on the biofilm inhibitory activity and can be further enhanced by changing the side chain.For E.coli,9 compounds showed similar activity,indicating that 2-aminoimidazole was the main activegroup,and the side chain had limited effect.【Key words】Bacteria; Biofilm; 2-aminoimidazole derivative; Inhibitor; Synthesis and test细菌生物膜（Bacterial biofilms，BF）是由细菌分泌的核酸、蛋白质以及多聚糖等组成的胞外聚合物[1]。
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新型咪唑类化合物的合成及其相关抗微生物研究咪唑环是一类重要的高极性双氮五元芳香杂环,其独特的结构特征有利于其衍生物与生物体系中的多种酶和受体发生相互作用,从而表现出广泛的生物活性。
咪唑环在人体代谢活性物质中的普遍存在表明它对发挥生物生理活性起着不可
或缺的作用。
咪唑类化合物特殊的生理性能和在生命过程中的重要角色,使得基于咪唑的药物化学领域受到了特别的关注。
首先咪唑环的引入有利于提高化合物水溶性。
其次作为三唑、噁唑、吡唑、噻唑、四唑、酰胺等的重要生物电子等排体,咪唑环被广泛应用于各种生物活性分子的结构修饰改造,在药物化学领域具有巨大的发展潜力。
喹诺酮是一类重要的以拓扑异构酶为靶点的合成抗菌类药物,在药物开发中发挥着重要的作用,相关工作众多,且已取得丰硕的研究成果。
然而,随着近些年来喹诺酮类抗感染药物在临床上的广泛使用甚至滥用导致全球性的耐药菌株频发,严重危及人类健康,因此研发新型抗耐药性的抗菌药物
迫在眉睫。
大量文献表明基于喹诺酮的结构修饰改造是研发新型、高效、抗耐药性强抗菌药的有效途径之一。
鉴于此,基于咪唑类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成
了一系列新型的喹诺酮咪唑类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,并对其进行了体外抗菌活性以及构效关系的研究,还对高活性的目标分子进行了细胞毒性和人血清白蛋白的体外运输研究,同时还探究了高活性低毒的目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)新型喹诺酮咪唑类化合物的合成:分别
以喹诺酮、环氧氯丙烷和邻苯二胺为原料,在乙腈做溶剂条件下经环化、亲核取代反应方便地得到化合物II-2a–c,再与不同取代的咪唑环及苯并咪唑环在乙
腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下反应得到喹诺酮咪唑类化合物II-3a–j,II-6a–j,II-7a–b,II-8a–e,II-9a–e和II-10。
(2)新型喹诺酮甲硝唑衍生物的合成:分别以喹诺酮、脂肪环胺、2-甲基-5-硝基咪唑为起始原料,在乙腈做溶剂条件下与环氧氯丙烷经亲核取代反应快捷有效地制备环氧化合物中间体
III-2a–c,然后以乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别用2-甲基-5-硝基咪唑及其4-取代衍生物系列开环得到喹诺酮甲硝唑衍生物III-3a–i。
(3)新型喹诺酮唑硫醚类化合物的合成:以喹诺酮和巯基咪唑、巯基三唑、巯基四唑为起始原料,在乙腈做溶剂条件下经开环反应方便地得到喹诺酮唑硫醚类化合物IV-3a–c与IV-4a–f。
氨基硫脲与苄卤IV-6a–b在乙醇为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下与喹诺酮中间体IV-2a–c经开环反应制备喹诺酮三唑硫醚类新化合物IV-5a–f。
(4)新型喹诺酮苯并咪唑类化合物的合成:(i)以喹诺酮为起始原料,在甲醇做溶剂条件下经酯化反应高产率地得到化合物V-3a–b。
在甲酰胺为溶剂和反应物的条件下分别反应制备喹诺酮新化合物中间体V-4a–b。
化合物V-4a–b在乙二醇单甲醚为溶剂以及硫酸铜做催化剂的条件下与邻苯二胺经环化反应得到V-5a–b,最后再经水解脱甲基得到喹诺酮化合物V-6a–b;(ii)以(取代)邻苯二胺与氯乙/丙酸为起始原料,直接环化可高产率制得氯甲基苯并咪唑V-8a–f;邻苯二胺与烷基溴化物经N-烷基化生成苯并咪唑仲胺V-9a –h再环化可制得氯甲基苯并咪唑V-10a–h;邻苯二胺与取代卤苄经N-烷基化生成苯并咪唑仲胺V-11a–g再环化可制得氯甲基苯并咪唑V-12a–g;以上氯甲基苯并咪唑中间体进一步与喹诺酮反应可分别制得喹诺酮化合物V-13–16;(iii)以喹诺酮、2-氨基苯并咪唑和多聚甲醛为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件
下经曼尼西反应可方便地得到化合物V-17a–b;(iv)在乙二醇单甲醚做溶剂以及硫酸铜做催化剂的条件下化合物V-4a–b分别与邻苯二胺经环化反应制备喹诺酮类新化合物V-18a–b。
(5)所有的新化合物结构均经1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段证实。
(6)研究了系列II中的中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。
活性构效关系显示大部分的喹诺酮咪唑醇类目标化合物均显示出较强的抗菌活性和较广的抗菌谱。
尤其是喹诺酮唑醇类目标化合物II-8b对所测细菌和真菌均显示出强的抗菌能力,其抗菌活性远优于参考药物。
(7)研究了喹诺酮咪唑醇类化合物II-8b 抗菌作用机制。
利用紫外、荧光光谱和DNA探针探索了高活性目标分子II-8b与MRSA DNA 的相互作用,研究结果表明化合物II-8b和经典的抗菌药物喹诺酮与DNA以静电相互作用的方式不同,而喹诺酮咪唑醇分子II-8b是以作用力更强的作用方式与DNA碱基形成稳定的复合物,抑制细菌和真菌的DNA复制,从而起到抑菌作用;初步构效关系研究表明,咪唑环上2-硝基基团的存在对喹诺酮咪唑醇类化合物的抗微生物能力有重要影响;咪唑环上甲基的存在不利于化合物的抗菌活性;稠环苯并咪唑环对化合物的活性帮助不大,苯并咪唑环上硝基的存在有利于抗菌活性的提高。
此外利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子II-8b 与人血清白蛋白的相互作用。
通过II–8b–HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出II–8b–HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为静电作用。
(8)研究了系列III中的目标化合物的体外抗细菌活性和其p Ka值、细胞膜渗透性
等理化性质以及体外细胞毒性。
研究结果显示与参考药物相比,大部分的目标化合物均显示出较强的抑菌能力和较广的抗菌谱,尤其是喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i活性远优于参考药物克林沙星,对所有测试细菌菌株的最低抑制浓度MIC值在0.25-16μg/m L之间。
并且利用紫外可见分光光度法测试显示目标化合物具有适宜的p Ka值,为进一步新药研发打下了基础。
与此同时,细胞毒性研究表明化合物III-3i对人胚肾HEK293细胞,小鼠胚胎成纤维MEFS细胞和小鼠成肌细胞C2C12均显示出较低的毒性。
研究了喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i与P.aeruginosa DNA相互作用以及初步抗菌作用机制。
利用紫外光谱学方法研究的结果表明喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i具有比参考药物诺氟沙星更强的与DNA键合的能力。
(9)研究了系列IV的中间体和目标化合物喹诺酮唑硫醚类化合物的体外抗细菌活性和构效关系。
抗菌活性研究显示大部分喹诺酮唑硫醚类目标化合物均显示出强的抗菌活性,尤其是目标化合物对革兰阴性菌、格兰阳性菌甚至耐药菌株MRSA均显示出强的抑制能力,并且筛选得到抗菌活性最优且抗菌谱最广的目标化合物IV-4e。
现代分子模拟对接软件结果进一步证实化合物IV-4e可以与拓扑异构酶-DNA络合物中的DNA碱基形成多个氢键,从而使得杂合子IV-4e-拓扑异构酶-DNA形成的三元络合物更加稳定,从而起到抑菌作用。
(10)研究了系列V的中间体和目标化合物喹诺酮苯并咪唑类化合物的体外抗细菌活性和构效关系。
实验结果表明目标分子V-15m具有强的抗菌活性。
进一步实验证实化合物V-15m具有良好的细胞膜渗透性,不仅可以抑制生物膜的形成并且能够破坏成型的生物膜,诱导MRSA产生耐药性的几率低于环丙沙
星。
分子对接模拟和V-15m与DNA相互作用实验结果表明化合物V-15m显示出比参考药物更强的结合力,从而使得“化合物V-15m-DNA-酶”络合更稳定,更有利于活性分子发挥药效。
本论文共合成158个化合物,其中新化合物112个,包括喹诺酮咪唑醇类33个,喹诺酮甲硝唑衍生物12个,喹诺酮唑硫醚类15个,喹诺酮苯并咪唑52个。