29、复方烟酸缓释片临床研究方案
08、复方烟酸缓释片制剂工艺
复方烟酸缓释片制剂的处方及工艺研究一、处方：1、缓释片芯处方：烟酸500gHPMCPVP K90硬脂酸水制成2、包衣液处方洛伐他汀40gHMPC 86.4gPEG-400 2.4ml聚山梨酯80 3.2ml钛白粉8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml制成3200ml二、处方依据本品为美国KOS公司开发，于2001年以商品名"Advicor"在美国上市；片剂规格为洛伐他汀20mg，烟酸500mg；洛伐他汀20mg，烟酸750mg；洛伐他汀20mg，烟酸1000mg。
故将本品的规格定为洛伐他汀20mg，烟酸500mg。
三、处方筛选：1、处方设计：洛伐他汀为白色结晶性粉末，无臭，无味；在甲醇、丙酮、乙腈中溶解，乙醇、醋酸乙酯中略溶，在水中不溶。
烟酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭或有微臭，味微酸；水溶液显酸性反应；在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶，在碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。
FDAAdvicor处方信息显示烟酸为缓释片芯，洛伐他汀分散于包衣膜中。
烟酸缓释片芯选用HPMC E10M为阻滞剂，PVP K90为填充剂，硬脂酸为润滑剂。
洛伐他汀混悬于包衣液中，选用HPMC为包衣材料。
2、处方筛选：本品为缓释片，在进行处方筛选时主要以片剂性状、释放度以及所选用辅料是否影响含量测定为筛选依据。
1）处方1：烟酸50gHPMC 20.3gPVP K90 1.72g硬脂酸0.72g水适量制成100片称取处方量的主药、28%处方量的HPMC和处方的PVP K90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。
经释放度检查，烟酸释放较文献值略慢，详见表1表1 处方1烟酸释放度检查2）处方2：烟酸50gHPMC 18.5gPVP K90 1.72g硬脂酸0.70g水适量制成100片称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVP K90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。
烟酸缓释片调节血脂临床观察
烟酸缓释片调节血脂临床观察
黄卫平
【期刊名称】《国际医药卫生导报》
【年(卷),期】2006(012)002
【摘要】目的观察烟酸缓释片治疗血脂异常患者的临床效果.方法采用前后对照方法,65名TC＞5.2 mmol/L患者为期16周口服烟酸缓释片1000～1500mg/d单药治疗,分别于治疗前、治疗4周、8周、16周检查血清血脂血糖和肝转氨酶.结果65患者16周后,TC、LDL-C、TG显著降低(分别为11%、16%、26%),(P＜
0.01);HDL-C显著升高(24%),(P＜0.01).未见严重的不良反应.结论烟酸缓释片能有效地改善血脂异常,调节血脂平衡.
【总页数】3页(P62-64)
【作者】黄卫平
【作者单位】广州市海珠区中医院,广东广州,510220
【正文语种】中文
【中图分类】R589;R972.6
【相关文献】
1.泰脂安调节血脂45例临床观察 [J], 蒋敏勇;薛勇
2.氟伐他汀钠调节血脂的临床观察 [J], 姜红;孔繁和;姜艳;陆春风
3.烟酸缓释片对老年高血压患者合并血脂异常治疗的临床观察 [J], 曹惠君;刘国树
4.通心络胶囊对调节血脂的临床观察 [J], 赵军
5.洛伐他丁调节血脂作用临床观察 [J], 柳韶真
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18、复方烟酸缓释片一般药理
一般药理学研究的试验资料及文献资料中枢神经系统毒性在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。
前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。
以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。
同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。
犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。
洛伐他汀：在180mg/kg狗研究中有CNS血管损害。
烟酸：在狗的试验中，有关于体重减轻、便血、惊厥和死亡的报道，这些与胃肠道反应和CNS作用有关，其它研究未见其毒性。
英文说明书中关于不良反应的报道概述在控制条件的临床研究中，40/214（19％）随机服用Advicor的患者在研究完成之前中止治疗，18/214（8％）中止治疗是因为脸发红。
在同样条件下的临床研究中，9/94（10%）的随机服用Advicor的患者和19/92（21％）随机服用Niaspan的患者也在研究完成前，不良反应出现后中止治疗。
最常见的不良反应是脸发红，在服用Advicor中大概有53％～83％，服Niaspan的自发报告和服Advicor的临床研究中发现脸红，通常伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。
不良反应信息因临床研究是在环境不断变化中进行的，一个药物在临床观察到的不良反应不能直接与另一个药物进行比较，也可能不会反映到真正实际的临床中。
然而来自临床研究的不良反应信息提供了一个鉴别不良反应的基础，估计其大概的发生率与用药的关系。
浅谈复方烟酸缓释片药理毒理国内外研究概况
浅谈复方烟酸缓释片药理毒理国内外研究概况
孙静
【期刊名称】《黑龙江科技信息》
【年(卷),期】2012(000)035
【摘要】复方烟酸缓释片Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为国外开发上市的第一个复方降脂药物,由洛伐他汀和缓释烟酸组成.从其国外已有的临床试验结果来看,其降脂效果非常好,优于两种组成药物的任何一种,而副作用并未增加.因为烟酸和洛伐地汀的各自的作用,本品能降低LDL-C,TC和TG,升高HDL-C.【总页数】1页(P82)
【作者】孙静
【作者单位】哈尔滨誉衡经纬医药发展有限公司,黑龙江哈尔滨150000
【正文语种】中文
【相关文献】
1.广西部分特色壮药药理与毒理研究概况 [J], 陆宏浩;包传红;李德潮
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12、复方烟酸缓释片检验报告书
（2）
[检查]洛伐他汀
有关物质
溶出度
含量均匀度
烟酸释放度
重量差异
微生物限度
[含量测定]
标准规定
本品应为淡黄色薄膜衣片，片芯为白色片。
应呈正反应
供试品色谱峰的保留时间应与对照品的色谱峰保留时间一致
不得过1.0%
限度为标示量的80%。
应符合规定
本品每片在3小时、9小时、20小时的释放量应分别相应为标示量的10%~30%、40%~60%、75%以上。
3小时、9小时、20小时的释放量分别为
22.1%、51.9%、89.0%
符合规定
符合规定
烟酸99.7%
洛伐他汀101.0%
项目结论
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
结论按临床用复方烟酸缓释片质量标准（草案）检验，结果符合规定。
复核人：检验人：
北京*****技术有限公司
检验报告书
品名
复方烟酸缓释片
规格
500mg:20mg
生产/供样单位
北京*****技术有限公司
批号
030301
包装
塑瓶
检品数量
30片/瓶×3瓶
收样日期
2003.03.24
检验目的
申请临床
报告日期
2003.04.04
检验依据
报临床用复方烟酸缓释片质量标准（草案）
检验项目
[性状]
应符合规定
应符合规定
本品含烟酸（C6H5NO2）与洛伐他汀（C24H36O5）均应为标示量的90.0%~110.0%。
烟酸缓释片的生物等效性研究
烟酸缓释片的生物等效性研究舒成仁;邓彬;周雪苹;黎维勇【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(30)11【摘要】目的建立烟酸血浆浓度测定法,并进行该药的生物等效性研究.方法采用随机双交叉设计,30例健康受试者口服国产烟酸缓释片(受试制剂)和进口烟酸缓释片(参比制剂)各1 500 mg,采用高效液相色谱-质谱串联法测定血浆中烟酸浓度.结果受试制剂与参比制剂的药-时曲线下面积(area under the curve,AUC0→15)分别为(20 046.1±16 286.8)和(21 605.0±18 058.5)ng·h·mL-1,AUC0→∞分别为(20 806.0±16 300.7)和(22 811.2±18 468.3)ng·h·mL-1;Cmax分别为(8 716.3±6 811.2)和(9 570.2±8 217.1)ng·mL-1;tmax分别为(4.414±1.337)和(4.310±1.285) h;t1/2分别为(4.000±4.898)和(2.906±3.393) h.受试制剂的相对生物利用度为(96.6±30.9)%.结论国产烟酸缓释片与进口烟酸缓释片具有生物等效性.%Objective To establish a method for determination of nicotinic acid in human plasma and study its bioequivalence in Chinese healthy volunteers. Methods Thirty healthy volunteers were orally administered with 1 500 mg nicotinic acid ( test) tablets in a randomized crossover design. The drug levels in plasma samples were determined by a HPLC-MS/MS method. Results The main pharmacokinetic parameters of the test and reference preparations were as follows: AUC0→15 was ( 20 046. 1 ± 16 286. 8 ), ( 21 605. 0 ± 18 058. 5 ) ng ? H ? Ml/-1 , AUC0→ was ( 20 806. 0 ± 16 300. 7 ) and ( 22 811. 2±18 468.3 ) ng ? H ? Ml/-1 ; Cmax was ( 8 716. 3±6 811. 2 )and ( 9 570. 2±8 217. 1 ) ng ? Ml/-1 ;tmax was ( 4. 414± 1. 337 ) and ( 4. 310±l. 285 ) h;t1/2 was ( 4. 000±4. 898 ) and ( 2. 906±3. 393 ) h. The relative bioavailability of the test tablet was ( 96. 6±30. 9 ) % . Conclusion The domestically made nicotinic acid tablets and those imported are bioequivalent.【总页数】3页(P1432-1434)【作者】舒成仁;邓彬;周雪苹;黎维勇【作者单位】湖北省黄石市中心医院药剂科,435000;华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科,武汉,430022;湖北省黄石市中心医院药剂科,435000;华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科,武汉,430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科,武汉,430022【正文语种】中文【中图分类】R977.3;R969【相关文献】1.烟酸缓释片对三酰甘油及脂蛋白a干预效果的研究 [J], 刘锐;郑静维2.洛伐他汀烟酸缓释片中烟酸释放度检测方法研究 [J], 蒋艳霞;秦晶晶;焦志斌3.洛伐他汀烟酸缓释片中洛伐他汀释放度检测研究 [J], 蒋艳霞;吕治红;秦晶晶4.浅谈复方烟酸缓释片药理毒理国内外研究概况 [J], 孙静5.国家药监局发布生物等效性研究的统计学指导原则和高变异药物生物等效性研究技术指导原则 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
复方烟酸缓释片药动学研究
复方烟酸缓释片Beagle犬体内药代动力学研究于华1，孙艳2，孙峰3，王婷婷2，孙玉静2，孙立新1（1．沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016；2．沈阳华泰药物研究有限公司，辽宁沈阳110015；3．沈阳东陵药业股份有限公司，辽宁沈阳110161）摘要：目的建立RP-HPLC法同时测定比格犬血浆中烟酸及其主要代谢物烟尿酸的药物浓度，并将建立的方法应用于复方烟酸缓释片Beagle犬体内烟酸药代动力学研究。
方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白，上清液氮气流吹干，残留物用流动相复溶后分析，以富马酸为内标。
色谱柱为Diamonsil C18 (4.6 mm × 200 mm, 5 μm) 柱，流动相为甲醇-四丁基溴化铵（0.04 mol·L-1）(30:70，v/v)，流速为1.0 mL·min-1，柱温为20 ˚C，检测波长为262 nm，6只Beagle犬随机交叉口服500mg复方烟酸缓释片和参比烟酸普通片后，用RP-HPLC法测定血浆中烟酸、烟尿酸的药物浓度。
结果烟酸在0.2～80.0 μg·mL-1浓度范围内线性关系良好，高、中、低3种浓度QC 样品的日内、日间RSD均小于8.0%，提取回收率在90.0％～97.8％之间；烟尿酸在0.1～5.0 μg·mL-1浓度范围内线性关系良好，高、中、低3种浓度QC样品的日内、日间RSD均小于9.1%，提取回收率在95.9％～99.5％之间。
Beagle犬单剂量口服复方烟酸缓释片500 mg后，t1/2为（0.69±0.43）h，T max为（2.08±0.43）h，C max 为（30.85±4.51）mg·L-1，AUC0-12为(59.97±21.46) mg·h·L-1，AUC0-∞为（68.57±24.40）mg·h·L-1。
复方烟酸缓释片制剂的处方及工艺研究
复方烟酸缓释片制剂的处方及工艺研究黄利朋;孙宝安;董继胜;马歆茹【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2010(023)004【摘要】目的:对复方烟酸缓释片的处方工艺进行研究.方法:参照国外英文说明书中制剂中所用的辅料,我们研究开发的剂型与国外相同为复方双层缓释片剂,通过测定不同时间烟酸和洛伐他汀的释放率及含量,来判断其缓释效果从而对缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂的种类、用量及工艺等进行考察,并对确定的处方及工艺制备的3批样品测定其释放度及含量指标.结果:用烟酸为主药,用羟丙甲基纤维素为阻滞剂,用聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂,用硬脂酸为润滑剂,制成缓释型片芯.用洛伐他汀为主药,用交联羧甲纤维素钠为包衣材料,用聚乙二醇-400为增塑剂,用吐温-80为增溶剂,用钛白粉为遮光剂,做为包衣液,制得两层复方烟酸缓释片.结论:本制剂工艺成熟,各种辅料均为国产化,成本低,制得复方烟酸缓释片释放度符合规定.【总页数】4页(P566-569)【作者】黄利朋;孙宝安;董继胜;马歆茹【作者单位】黑龙江迪龙制药有限公司质量监督部,151400;黑龙江迪龙制药有限公司质量监督部,151400;黑龙江迪龙制药有限公司质量监督部,151400;黑龙江迪龙制药有限公司质量监督部,151400【正文语种】中文【中图分类】TQ460【相关文献】1.小分子激酶抑制剂药物制剂处方工艺研究 [J], 刘婷;马新荣;罗慧敏2.小分子激酶抑制剂药物制剂处方工艺研究 [J], 刘婷;马新荣;罗慧敏3.我院儿童抗感冒复方制剂说明书及不合理用药处方分析 [J], 李根;郭文玫;梁华;王玉兰4.复方马油祛痘霜的组方筛选及制剂处方工艺研究 [J], 朱金芳;吴晶;马巧霞;杨海燕5.复方制剂处方中原辅料认定的探究 [J], 许瑞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
复方烟酸缓释片动物药代动力学及体内外相关性研究的开题报告
复方烟酸缓释片动物药代动力学及体内外相关性研究的开题报告一、研究背景烟酸是一种重要的营养素，能够降低血脂和胆固醇的水平，对预防和治疗心脑血管疾病有重要作用。
同时烟酸也是一种有效的降血糖药物，在治疗2型糖尿病方面也有广泛应用。
随着药物制剂的研究进展，各种烟酸类药物的缓释片制剂也开始出现。
复方烟酸缓释片是一种集烟酸和另一种缓释剂于一体的缓释片，具有缓释烟酸的作用，能够减少剂量，降低药物不良反应，提高患者的依从性。
目前，复方烟酸缓释片在临床上已经得到广泛应用，但对于其在动物体内的药代动力学和药效学研究还存在一些不足。
二、研究目的本研究旨在通过复方烟酸缓释片在动物体内的药代动力学和药效学研究，获得复方烟酸缓释片的体内外相关性数据，为其在临床上的应用提供更加科学的依据。
具体研究目标如下：1. 建立复方烟酸缓释片的高效液相色谱法（HPLC）检测方法，并考察其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
2. 构建复方烟酸缓释片的体内外相关性模型，分析其体内外相关性。
3. 探究复方烟酸缓释片在动物体内的药效学和安全性，并与现有的烟酸制剂进行比较。
三、研究内容和方法1. 建立复方烟酸缓释片的HPLC检测方法用高效液相色谱法测定复方烟酸缓释片中烟酸的含量，建立合适的HPLC检测方法，采用比色法定量，测定药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
2. 药代动力学和体内外相关性研究将复方烟酸缓释片分别经口给药和注射给药，采集动物体内的血浆、组织和粪便样品，测定复方烟酸缓释片的药物浓度和药代动力学参数，进行药物体内外相关性研究。
3.研究复方烟酸缓释片的药效学和安全性建立小鼠高脂饮食动物模型，通过比较各种烟酸制剂的药效学和安全性，进一步探究复方烟酸缓释片的药效学和安全性。
四、预期结果通过本研究，预计可以获得以下结果：1. 建立复方烟酸缓释片的HPLC检测方法，并探究复方烟酸缓释片在动物体内的药代动力学规律。
2. 构建复方烟酸缓释片的体内外相关性模型，分析其体内外相关性。
烟酸缓释片对老年血脂异常患者的临床疗效及安全性研究
龙源期刊网
烟酸缓释片对老年血脂异常患者的临床疗效及安全性研究
作者：陈月明徐露
来源：《中国当代医药》2009年第24期
[摘要]目的：对烟酸缓释片对老年血脂异常患者的临床疗效及安全性进行研究。
方法：选择60例老年血脂异常患者(≥60岁)为研究对象，采用自身前后对照的方法，分别检测治疗前、治疗8周后的血脂、相关指标及其安全性。
结果：与治疗前相比，用药8周后TC、TG、
Lp(a)、TCHDL明显降低，HDL-C升高，烟酸缓释片对肝、肾功能及血糖均无明显影响，用药期间也未发现明显毒副作用及不良反应。
结论：烟酸缓释片能有效调节脂质代谢紊乱，对老年血脂异常患者有显著的降脂效果，是值得临床推广的安全有效的血脂调节剂。
[关键词]烟酸缓释片；老年血脂异常患者；安全性
[中图分类号]R972+.6
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721(2009)12(b)-063-02。
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临床研究方案
Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。
于2001年12月17日首先在FDA获得批准。
商品名为Advicor TM，上市剂型为复方缓释片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。
尚未见在中国生产或进口。
自主对其进行了研究开发，根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第三类，拟进行其Ⅱ期临床研究，现初步设计临床方案如下：
一、病例选择
血脂异常患者，保持平常饮食，二周内采血2次，如两次血清胆固醇均≥250mg/dl或血清甘油三酯≥140mg/dl或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）值男性≤40mg/dl以下，女性≤45mg/dl者均可选为受试对象。
有下列条件之一者应予除外：
（1）半年内曾患急性心肌梗塞、脑血管意外、严重创伤或重大手术、孕妇及哺乳期妇女。
（2）肾病综合症、甲状腺机能减退、急性或慢性肝胆疾病及糖尿病患者。
（3）由药物（如吩噻嗪类、β-阻滞剂、肾上腺皮质类固醇及某类避孕药等）引起的高脂血症患者。
（4）正在使用肝素、甲状腺治疗药和其它影响血脂代谢药物的患者以及近二周内曾采用其它降血脂措施的患者。
（5）临床药理医师根据所试药物认为不宜受试的其它患者。
受试者最好为住院病人，以便确保按时用药，进行仔细观察并及时着情处理，保证安全。
口服制剂也可选择适宜的门诊病人。
受试者为志愿受试，保证合作，受试时期保持平日的生活与饮食习惯，服药前二周、服药中及停药后观察期间的饮食保持基本一致。
每次取血化验前一天晚上，不宜高脂饮食及饮酒，注意季节及生活方式对血脂的影响。
二、知情同意及医德要求
研究者在开始试验前，应提交伦理委员会批准试验方案，同意后方可实施。
本研究须符合赫尔辛基宣言规定，并遵照我国GCP指南进行，在临床试验方案开始前，受试者必须签署书面知情同意书。
三、观察方法
（1）随机分组：以配对随机分组为宜。
（2）尽量采用双盲或单盲法进行临床观察。
（3）剂量与疗程：
四、观察指标
（1）血清脂质：包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及TC-HDL-C/HDL-C。
有条件时还可查亚组分或脂蛋白等。
（2）体检：体重、血压、心率、心律、肝脾触诊。
（3）其它检查：血常规、血小板计数、SGPT、TTT、血胆红质、血肌酐或BUN、空腹血糖、尿常规（包括尿糖）及心电图。
以上三方面的观察指标，在用药前1至14天，用药后每隔四周及疗程结束时，各检查第（1）二次及（2）（3）项一次。
有条件时尽可能在疗程结束后第4及第8周再复查血脂及疗程中出现的各项指标。
五、疗程判定标准
显效：达以下任一项者：TC下降≥20％；TG下降≥40％；HDC-C上升≥10mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降≥20％。
有效：TC下降10％～<20%；TG下降20％～<40％；HDL-C升高4～<10/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降10％～<20%。
无效：未达到有效标准者。
恶化：达以下任一项者：TC上升≥10％；TG上升≥10％；HDC-C下降≥4mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C增高≥10％。
六、有关注意事项
关于受试期合并用药，因调整血脂疗程较长，受试期间难以不合并应用其它药物，但必须避免使用影响脂质代谢的药物。
观察记录表应统一标准，用数码而不用文字。
七、不良反应的评价
除观察血、尿常规及其生化指标外，要根据临床前毒理、药物作用部位等资料，对不良反应的发生作出估计，特别注意心血管、消化及神经系统、肌肉产生的异常表现，逐日做好详细记录。
反应严重时应及时停药，给予相应的处理以保证安全。
八、总结报告
各项实验结果均应进行统计学处理，应有统计学专家参与处理评价，并作出相应的结论，写出新药临床试验总结。
九、申请单位：
十、试验单位：。