先天性肾脏及泌尿系异常（CAKUT）的产前遗传学考虑

先天性肾脏及泌尿系异常（CAKUT）的产前遗传学考虑先天性肾脏及泌尿系异常( Congenital Anomalies ofthe Kidney and Urinary Tract,CAKUT)•产前通常可以识别出CAKUT，可以孤立的表现为肾脏泌尿系异常，也可以合并其他的畸形。

•出现上述异常的临床结局变化很大，可以致死（如双侧肾脏不发育综合征），亦可以轻微影响胎儿（如泌尿系扩张）。

•CAKUT详细的产前诊断（包括超声检查、遗传咨询和遗传学诊断）是胎儿/新生儿获得最佳照护的核心措施。

CAKUT占所有胎儿先天发育缺陷的20%，发生率1/500。

占儿科肾脏疾病的40-50%，成人终末期肾脏疾病的7%。

导致CAKUT的致病基因包括单基因病如多囊肾和纤毛类疾病，也包括一些综合征（孤立性肾脏疾病并发其他的发育异常）。

产前诊断通常可以通过超声检查做出，但进一步的遗传诊断需要不同的诊断策略。

家族史和病理检查能提高CAKUT的产前诊断价值。

产前可以使用超声成像筛选各种CAKUT，范围从轻微结构和主要结构以及功能缺陷。

然而，鉴于许多产前CAKUT诊断的胎儿在出生后具有正常表型，超声检测CAKUT的灵敏度未知。

做出CAKUT诊断后，需要回顾家族病史并提供对父母评估的建议（如有指征）。

此外，还要求评估胎儿的其他结构异常，并提供遗传咨询，产前诊断，如有意愿可以考虑终止妊娠以及新生儿期间的知情同意。

胚胎学肾脏发育是由输尿管芽和后肾间充质引发的多阶段过程。

在妊娠约5周时（卡内基阶段14-15）（肾发育的最关键时期），输尿管芽起源于肾管并经历间充质至上皮转化和分支肾发生。

最终，这导致肾单位成型和伸长。

这个多步骤过程任何部分的干扰都可能导致先天性泌尿生殖道异常或肾功能缺陷。

鉴于肾脏和泌尿道的早期关键发育，应在妊娠早期避免使用致畸剂，包括某些药物，如ACE抑制剂和华法林等。

CAKUT的分类与描述CAKUT基于遗传和非遗传起源进行分类。

先前的分类方案，包括Potter分类系统和组织病理学描述的使用，现在已经失去意义，因为CAKUT具有广泛的表型，而且个体疾病病理学上的亚分类容易混淆（例如，区分髓质囊性肾病，髓质囊性异常增生和多囊性发育不良肾脏疾病是困难的，因为细微的差异）。

组织学分类系统通常通过各种描述对囊性病变进行分类，包括发育不良的存在或不存在，皮质- 髓质连接的丧失，以及肾内囊肿的大小和位置（皮质，皮质 - 髓质连接处，或髓质）。

发育异常是肾脏病理学中广泛使用的描述词汇。

肾实质不能形成正常肾单位和集合管导致肾发育不良。

肾发育不良的组织学特征包括未分化的间充质基质包围的集合管不完全分支。

基于超声检查是否存在发育异常的来诊断肾脏疾病是很困难的，超声表现形式各种各样，范围可从小的和发育不全到大的和多囊的，具有不同程度的回声表现。

此外，伴有或不伴有囊性肾病的肾发育不良可能发生，反之亦然，相关基因疾病之间存在大量重叠。

囊性肾脏病变多囊肾Polycystic Kidney Disease (PKD)多囊肾病（PKD）是最常见的遗传性肾病。

它由更常见的常染色体显性遗传性PKD（ADPKD）和罕见的常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）组成。

虽然PKD是肾脏发育不良最常见的病因，但几种纤毛性疾病也存在PKD的表型，提示有多种途径最终导致肾囊肿发展。

由于遗传，自然史和临床管理的差异，准确区分PKD和其他纤毛性疾病是必要的。

常染色体显性遗传性PKD（ADPKD）ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病之一，发病率为1/500 。

与许多常染色体显性疾病一样，ADPKD的临床严重程度和表现存在显着的异质性，从孤立影响肾脏到多器官受累，包括心血管和胆系。

在成人中，ADPKD占所有终末期肾病（ESRD）病例的5-10％。

ESRD定义为肾小球滤过率<15％或需要透析治疗。

大多数受影响的人出现在生命的第五到第六个十年，但是大约2-5％的病例可能出现产前表现。

但产前表现变化很大，但文献表明，更多出现在妊娠晚期。

然而，在妊娠早中期也有报道。

ADPKD遗传学与ADPKD的主要遗传关联是PKD1和PKD2基因中的种系突变，其分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。

多囊蛋白1和2是跨膜蛋白，通过它们的C末端尾部相互作用形成多囊蛋白复合物。

多囊蛋白-2主要参与细胞钙信号传导。

多囊蛋白复合物的确切结构和功能以及这些跨膜蛋白的致病变体如何导致囊肿形成尚未阐明。

囊肿形成的严重程度和时间不同可能与PKD1或PKD2致病变体引起的蛋白质截短程度有关。

一般来说，PKD2致病变异在表型上比PKD1更轻一些，ESRD 和动脉高血压在生命后期发生。

即使在已知或可能的致病变异，临床表现、发病时间和疾病的严重程度在患者与患者之间也有显著不同。

特别是在产前，基因型和表型之间的关联尚不清楚。

有几个因素可能影响表型表现，包括PKD1与PKD2变异，等位基因变化，基因失活的时间，嵌合现象和家族史。

ADPKD的超声表现典型的超声检查结果包括双侧肾脏肿大（有或没有高回声），可能包括皮质髓质分化增加或不良。

囊肿存在表现差异，最常见的ADPKD出现时间是在妊娠晚期。

然而，家族史或受影响的父母或分子诊断是区分ADPKD和ARPKD的唯一可靠方法，因为表型和出现时间在两种情况下都是可变的。

ADPKD在出生前很少见到肝脏异常或无羊水/羊水过少。

如果在18-20周的结构超声检查中发现了无羊水/羊水过少；那么由于肺发育不全，新生儿期的死亡率很高。

ADPKD的临床考虑最常见的发病时间是在生命的第5至第6个十年，通常伴有进行性肾功能不全和超声检查存在囊性肾。

在这些个体中，鉴别PKD1和PKD2致病变体的分子诊断很重要。

然而，已经有报道产前、新生儿和儿童时期的早期表现，肾囊肿和实质变化的可变发展类似ARPKD模式。

如果怀疑患有ADPKD，建议使用肾脏超声和遗传咨询对父母进行评估。

如果与父母讨论提及存在肾脏疾病的家族史，有证据提示ADPKD或家族中已经做过分子诊断，则应提供来自受影响亲属的已知致病变体的分子检测报告。

如果没有已知的家族史但出生时存在大的、明亮的和/或囊性的肾脏，则应向父母提供肾脏超声检查，因为父母肾囊肿的鉴定将有助于胎儿的诊断和产前咨询。

在没有明确诊断的情况下，应考虑做羊穿染色体微阵列（CMA检查。

如果CMA是正常的，可以考虑用于ADPKD与三重全外显子组测序（WES）（如果可用）的靶向分子诊断。

产前表现出ADPKD的预后比晚发病更差。

与孤立的产前发现相关的死亡率尚不清楚。

然而，在羊水过少的情况下，1年死亡率估计高达40％。

如果怀疑肺发育不全继发于羊水过少，1年死亡率可能高达80％。

新生儿考虑因素应包括早期建立儿科肾病护理，以及定期评估肾脏体积和囊肿发展。

长期管理策略应包括筛查和治疗高血压，评估蛋白尿，以及早期诊断和治疗泌尿生殖系统感染。

改善疾病管理与进展为ESRD的可能性存在直接相关。

常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）是一种严重的囊性疾病，涉及肾脏和胆道。

发病率为1 /20000，表现时间和表型严重程度存在很大差异，受影响胎儿的诊断和护理需要多学科团队，包括产科，遗传学，新生儿科和肾脏科。

提供所有选择的充分知情咨询至关重要，包括如果需要终止妊娠。

ARPKD遗传学ARPKD是一种常染色体隐性遗传病，通常与染色体6p12上的PHKD1基因的突变相关，其编码蛋白质为纤维蛋白/多聚蛋白复合物（FPC）。

有大量证据表明，完整的生物学功能需要全长蛋白质，可选择的剪接可能与蛋白质截短和随后的疾病表现有关。

在具有明显临床表现或组织学提示的ARPKD中，PHKD1突变的检测率达到80-85％。

然而，肝细胞核因子-1β（HNF1B）和导致肝肾纤维化疾病（HRFD）的其他基因的变异可能类似ARPKD的表型，也可能在出生前出现。

怀疑ARPKD时，需要进行详细的超声检查以识别肾外异常并考虑CAKUT的其他综合征或感染原因至关重要。

使用单基因检测的分子遗传分析是在产前提供确定诊断的唯一可靠方法。

鉴于肿大的高回声肾脏的异质性，最好使用靶向基因检测或WES。

应根据个人意愿决定妊娠继续或终止选择进行适当的咨询。

鉴于常染色体隐性遗传模式，重要的是确定分子病因学，以允许家庭在未来的妊娠中进行产前诊断或植入前遗传诊断。

ARPKD的超声表现胎儿肾脏在产前超声检查中的异常外观通常是增大的和高回声的肾脏，出现时间存在差异。

有些报道在妊娠中期早半段出现ARPKD表型，也有报道在妊娠晚期出现。

特征性表现为包括双侧，大，高回声肾脏，皮质髓质分化差，保持肾形轮廓，以及局限于远端的许多微囊肿小管和集合管。

巨囊型（> 10 mm）不常见，但也有报道提示ARPKD存在巨囊型或多囊性发育不良，并通过分子诊断证实。

ARPKD难以与ADPKD区分，除非家族诊断或遗传模式明确，因为二者存在表型重叠和呈现时间类似。

产前诊断的ARPKD病例通常与严重疾病相关，并可导致Potter样综合征：羊水过少、肾脏肿大、肺发育不全、Potter样脸、四肢短小和内翻足。

特别注意的是当存在羊水正常和正常的解剖结构时，高回声肾脏也可以是正常的变异，这一点很重要。

高回声肾也可见于其他综合征，例如但不限于ADPKD，先天性芬兰肾病，Meckel Gruber综合征，13三体综合征，Beckwith Wiedemann综合征等。

ARPKD的临床考虑当胎儿被诊断患有ARPKD时，围产期死亡的风险显著增加。

羊水过少或无羊水，肾脏大小超过正常4个标准差，因肺部发育不全导致围产期死亡率接近100％。

基于此，建议每3-4周重复超声评估肾脏大小，羊水量和胎儿生长。

由于ARPKD胎儿所需的专业产前和围产期护理通常需要多学科护理团队和三级护理中心，应讨论并提供终止妊娠的选择。

在继续妊娠中，应根据母胎医学，新生儿学和儿科肾病学的多学科共识确定最佳分娩时间; 在ARegPKD研究中对前期诊断为ARPKD 的新生儿进行前瞻性分析后，33.6％（107/318）产前确定了羊水过少或无羊水。

此外，23.4％（78/333）分娩后需要辅助通气（平均分娩时间为37.5周（标准差2.5）。

但最重要的是，妊娠任何时间点出现羊水异常都会增加不良妊娠结局的风险。

因此，超声表型与ARPKD 一致的胎儿羊水异常与疾病严重程度增加有关，影响产科结局。

考虑分娩时，首选途径是阴道分娩。

与阴道分娩相比，应与患者一起讨论，未来的生殖计划和剖腹产的风险。

早期新生儿监测可能包括监测肾功能，肺部状况和控制严重的动脉高血压。

ARPKD患者也可能有肝脏受累，包括胆管扩张和肝纤维化。

围产期和早期新生儿疾病的严重程度通常决定了随后的临床过程，例如进展为ESRD的时间。