7、GMP对无菌制剂的要求-王力110429
无菌药品质量管理
无菌生产影响因素控制
环境洁净度：
✓ 一定的换气次数和风速 ✓ 动态的粒子数和微生物数（在线监测装置的应用，检测时
间、采样量、频率、采样位置等） ✓ 高效的检漏（DOP或PAO） ✓ 环境的消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等），注意对
产品和设备内表面的保护，消毒残留的检测 ✓ 压差的控制（绝对压差的控制、压差流向的控制、压差报警） ✓ 恢复性试验（发烟材料） ✓ 流型测试（干冰、发烟笔，录像）
2011.11.03
2010版药品GMP定义
➢无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原 料药。 ➢无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序 采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品特性
无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品
无菌工艺模拟应考虑的关键
✓ 模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为提高或降低污 染的风险，除非设计中有此内容
（例配料反应时间等）
无菌生产影响因素控制
人员（包括维修人员）：
➢ 培训（微生物、无菌操作、特殊防护 知识、卫生等）
➢ 体检（传染病、灯检人员视力等） ➢ 进入洁净区人员数量的控制（经验证） ➢ 进入洁净区人员资质的确认（关键人
员必须参加模拟灌装） ➢ 规范的无菌操作 ➢ 严格的更衣程序 ➢ 人员着装微生物检测（包括手套） ➢ 外来人员控制（官方或客户审计人员、
物和内毒素残留）
无菌药品质量检验
关注点：
取样程序SOP，取样方式、取样量、取样位置（前、中、后等） 生产异常偏差样品的标注和检验（样品单独检验，避免污染样品潜在
的稀释微生物、内毒素的检测结果） 取样包装（与市售包装一致或类似） 抽取样品在实验室贮存的条件（按照产品贮存条件或更好的贮存条件） 严格按照注册的质量标准检测，除非经过合理方法验证确认 实验室原始数据审计追踪系统的应用 无菌检验的数量（按照药典要求，必要时加严控制） 无菌方法验证（包括培养基灵敏度及无菌性检查），特别注意环境监 测菌的使用
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求非常严格，主要目的是保证药品的质量和安全性。
以下是一些基本要求：
1. 环境要求：药品生产的环境需要达到无菌标准，包括空气、水源、物料等。
这需要通过各种措施进行控制，如空气净化系统、纯水处理系统等。
无菌室或无菌区域应满足特定要求，通常采用带正压或负压的洁净区域。
无菌室内的墙壁、地面和天花板应具备无菌性，并能够抵抗湿热、容易清洁和消毒。
2. 设备要求：用于药品生产的设备也需要达到无菌标准，特别是直接接触药品的设备，如生产设备、运输工具等。
这些设备应易于清洁和消毒，并能满足生产工艺的要求。
3. 人员培训和操作规程：建立适当的人员培训和操作规程也是必要的。
所有参与无菌生产的人员都应接受相关培训，并遵守无菌操作规程，以避免引入污染。
4. 过程控制和监控：在药品无菌生产过程中，应实施严格的过程控制和监控，确保生产过程的无菌性。
这包括对生产环境的定期检测、设备的维护和校准等。
5. 记录和审计：药品生产企业的无菌管理要求还应包括记录所有相关活动并进行审计。
这有助于确保所有措施都得到了遵守，并可追溯任何可能的问题。
这些要求旨在最大程度地减少药品生产过程中的污染风险，并确保最终产品的安全性和有效性。
请注意，这些只是一般性的指导原则，具体的无菌管理要求可能因国家、地区和药品类型而有所不同。
企业应遵循所在地的法律法规和行业标准，并寻求专业人员的指导以确保合规性。
2011版GMP附录 无菌药品
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
GMP 无菌药品要求
一般条件 - 大豆酪蛋白消化液培养基（SCD） 充氮灌装 - 硫乙醇酸盐培养基 （FTM）
模拟灌装
8. 培养与观察 • 灌装之后进行外观检查，所有完好的单元必须立即进行培养，有完整性
缺陷（如无塞/破瓶等）的必须抛弃。
• 20~35℃ 14天 （20-25℃ 7天，30-35℃ 7天）
无菌保证
生产 时限
人员
厂房 设施
无菌
灭菌
检测
无菌保证
验证
物料 组件
培养基 灌装
工艺 设计
环境 监控
厂房设施
对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微 生物的设施；
其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格；
其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下 测试的数据为准；
必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始 终如一。
日常工作中，主管人员应每天评诂每个操作员工在实际操作中是否按书面规程 操作。质量部门必须进行监督以确保操作人员的无菌操作始终符合已建立的书 面规程。
无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试 的实验室人员
人员
无菌操作技术： 只使用无菌器具接触无菌物料。 人员的移动必须缓慢，有目的。 应确保操作人员的身体处于单向气流之外。 应避免垂直操作打乱单向气流，应避免在关键区域内说话。 只有有资历的人员，穿合适的着装方可允许进入无菌操作区。 工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发 现服装或手套有破损必须立即更换。
• 无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标 准的注射用水。
• 评诂去热源工艺的有效性方法：向容器/密封件中添加已知量的内毒素， 然后去热源处理，再测定其残留的热源量，同时使用阳对照的方法计算 内毒素的回收率。验证研究数据必须证明采用的方法可以将内毒素降低 至99.9%（3Logs）。
果汁无菌包装工艺
果汁无菌包装工艺中国饮料包装市场发展现状及趋势wlfwhy三、饮料包装容器的发展趋势。
据初步统计,2006年上半年,我国饮料市场上水饮料、茶饮料、碳酸饮料、果蔬汁饮料、功能性饮料等几大门类饮料都有增长,其中,茶饮料的市场渗透率增长超过50%,占到市场份额的18%左右,比去年同期上升10%左右;这种形势为我国包装产业发展提供了难得的机遇,饮料包装企业可以在密切注意各种饮料对玻璃容器、金属容器、塑料容器和纸容器等包装需求变化的情况下,抢占市场先机,把握机遇,寻求发展。
日本包装豆腐退休工程师日本包装豆腐。
制作方法新的包装豆腐是在无菌的条件下,将消过毒的凝固剂和在60℃以上杀过菌的豆浆灌进无毒的容器里,就地密封静置3分钟以上,使混入豆浆的气泡消失,使豆浆凝固,加热成型。
豆浆与凝固剂即可以同时灌装,也可以先灌充凝固剂,后灌充豆浆。
豆浆必须在60℃以上时灌充,不到60℃时豆浆不会凝固,严格来讲凝固剂在此温下也有问题,但豆浆少时则影响不大,实际上只掌握豆浆的温度就可以了。
浅谈食品无菌包装ayuguo浅谈食品无菌包装浅谈食品无菌包装。
无菌包装要求从食品经灭菌到无菌充填到包装密封的整个工艺过程中防止外部微生物的侵入污染,食品流经的各个连接部位要保证可靠的密封,防止食品受到来自系统外部的微生物污染,在无菌包装过程中要充分注意微生物的二次污染,尽量缩短杀过菌的食品和包装容器与空气直接接触的时间。
4.保证包装封口无菌包装封口对无菌包装来说是最后的环节,也是关键的一个环节,直接影响产品的包装品质和储存期。
我国现有乳品包装品种与成本分析-食品包装哈啦小雪我国现有乳品包装品种与成本分析-食品包装我国现有乳品包装品种与成本分析中国食品科技网乳品包装做为乳品的一个组成部分,它是伴随着乳制品行业的发展而发展起来的,并深刻影响着乳品业的发展。
我国食品加工推动包装机械行业发展d2*******我国食品加工推动包装机械行业发展现在,包装机械已成为我国机械工业中十大行业之一。
2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：相当于100级（层流）高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级：相当于100级（动态）指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级）指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。
应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。
(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。
灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。
空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-10.5μm悬浮粒子的洁净度级别。
(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。
版GMP附录 无菌药品
无菌药品（一）第一章范围第一条无菌药品是指法定药品中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
新版GMP对于无菌药品的要求
≥ 5μm
3520
20
3520
20
3520 352000 3520000
29 2900 29000
352000 3520000 不作规定
2900 29000 不作规定
5
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
洁净区微生物监测的动态标准
级别
A级 B级 C级 D级
浮游菌 cfu/m3
1 10 100 200
无菌药品GMP培训
13
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
14
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
15
4.环境监测
• 考虑以下方面
– 洁净度级别 – 空调净化系统验证中获得的结果 – 风险评估
• 合理确定取样点的位置
– 污染风险分析 – 每个位置不工艺的关系 – 对人流和物流有良好理解 – 强调产品存在风险的区域
9
3.无菌药品的厂房、设备设计
无菌药品GMP培训
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景 下的A级
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密 封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
– B级区
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
– C、D级区
指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
4
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
各级别空气悬浮粒子的标准
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附录一：无菌产品
第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒
第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制
23
主要变化项目
范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善
环境清洁 悬浮粒子 微生物污染
浮游菌 表面微生物
压差 换气次数和自净时间 单向流风速 空气过滤（最终滤器）的要求
31
理解：
对无菌药品生产质量特别重要两个 的洁净区域：
关键区域-灭菌后的药品，容器，和包材所暴露的 生产环境必须设计成确保产品无菌
与关键区域相连的辅助区
仪器 人员衣物 外部空气 供水
悬浮粒子由高效过滤器 过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统
活性 （微生物）
细菌 酵母，霉菌
人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质
有限的无菌核心区干扰
悬浮粒子由高效过滤器 过滤
溶液无菌过滤（0.2um）
蒸汽灭菌或零件的辐射 灭菌
内毒素
（通常与空气中的 细菌无关）
9
来源于某种有机 体细胞壁（经常 水生的）
12பைடு நூலகம்
目前主要存在的问题：
设施方面 环境控制与监测 灭菌工艺 除菌过滤工艺研究与验证 无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作） 微生物实验室控制
13
与国外GMP无菌要求差异：事前控制
生产过程的风险分析 与评估
过程设计
处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查
参数放行 药用辅料
新版GMP的主要特点
强调了指导性、可操作性和可检查性 ；
强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系
各个关键环节的基本要求
强调验证是质量保证系统的基础
验证要求贯穿各个章节
强调风险控制是各个关键环节的控制目标
各章节的原则制定
21
第三部分 2010版GMP无菌制剂附录中 关键点理解
潮湿的设备或更换 零件，或暴露一段 时间后的容器/密封 容器
加热的苛性钠溶液
高温（大于200度）时 间视情况而定
注射剂生产的风险分析
内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量
外源性的影响因素 人员
10
人员
厂房/房间
无菌工艺 生产线
工艺
• 人流 • 物流 • 布局
B级（动态）
28.3升【1分钟】
C级和D级
28.3升【1分钟】
35
第二节 洁净级别与监测
第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估， 确定取样点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级 洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放 射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模 拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能 及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或 分装时，产品本身产生粒子或液滴的，允许灌装点≥5.0μm的 悬浮粒子出现不符合标准的情况。
质量控制与记录
清洁SOP 在线灭菌 电子记录
包装、储存和运输
适宜的存储条件
15
生产过程中质量控制要点：事后控制
OOS处理
质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理
16
第二部分：2010GMP修订的思路
17
GMP修订的指导思想
在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。
2010版GMP对无菌制剂的要求
王力
2011.5 上海
1
目录：
第一部分：无菌生产现状分析 第二部分：2010版GMP修订的思路 第三部分：2010版GMP无菌制剂附录中关键点理解
2
第一部分：无菌生产现状分析
3
从“欣弗”事件给我们的启示？
药品生产的目标是什么？ 药品风险意识
有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?
32
理解：
“静态” 静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员 在场的状态。
“动态” 动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定
数量的操作人员进行现场操作的状态。
33
理解：
A级：高风险操作区，如：灌装区，胶塞料 桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的区域及无菌装 配/连接操作的区域。 通常用层流操作台来维护该区的环境状态。
检验方法
设计 实验室控制
设施、设备设计、安 装与验证
洁净等级 在线清洁与灭菌装置
工艺验证（公用系统、 无菌工艺、检验方法）
14
与国外GMP无菌要求差异：事中控制
环境的洁净度和卫生 管理
清洁 人员培训 环境监控
原材料的质量
质量标准的制定 取样 质量检测
无菌生产风险控制技术是一项系统工程
药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验
4
USP注射剂无菌测试结果
试验目的：不合格的可能性(%)
试验批量：60,000支
试验方法：按美国药典无菌测试方法
真实的不合格率
测试20支样品 不合格的可能性
测试40支样品 不合格的可能性
7
无菌操作中的污染
活性污染 种类 源头 污染控制的监测（FDA EU/PIC） 常规设施设计 用高效过滤空气来清洗
非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外 部空气
8
ISPE：无菌设施设计规范P16
污染类型
举例
来源 （举例）
处理方法 （举例）
非活性 （粒子）
金属斑点 衣物纤维
（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器， 避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向 流系统中，应采用等动力学的采样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达 到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况” 下进行动态测试。
29
理解：
在生产区域所控制的参数为关键参数，包括（能够或
将要影响产品质量的参数）： 动态参数 在层流区域的风速和均一性 非层流系统的换气次数和自净时间 压差的要求 静态参数 环境洁净级别 温度 相对湿度
30
理解：
关注于EUGMP 附件1（2008年11月）和美 国FDA的2004年无菌药品生产指南
1％
18.2%
33.1%
5％
64.2%
87.2%
15％
96.1%
99.8%
30％
99.9%
100.0%
5
药品中微生物污染的特殊性
是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。 生存环境的多样性及复杂性。
6
无菌制剂产品的属性
液体，粉末，膏体 吸湿性 温度敏感性 氧气敏感性 光敏感性 对微生物污染的特别敏感性 混合过程中对剪切力的敏感性
18
GMP修订的原则
原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。
19
新版GMP框架
GMP
无菌药品
原料药
基
生物制品
本
要
血液制品
求
中药制剂
中药饮片
放射性药品
医用气体
20
确认和验证
计算机系统 原辅料和包装材
料的取样
。EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒 径相应的级别，规定了最少取样点的位置和取样量的大小，并 规定了对所获得数据的评估方法。
ISO14644-1对不同洁净级别确明规定了不同的取样量。
A级（静态和动态） 每个点采样1m3【35分钟】。
B级（静态）
690升【25分钟】
灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 ……
24
第一章 范围
第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无 菌原料药。
第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及 无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
25
第二章 原则
第七条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌 药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都 应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所 处理的物料被微粒或微生物污染的风险 。
26
第二章 洁净级别与监测
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接
接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应 用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其 工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。 应有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净 区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表 。