Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)介绍
Dravet 综合征的遗传学研究进展
Dravet 综合征的遗传学研究进展Dravet 综合征（Dravet syndrome, DS）是婴儿期起病的一种难治性癫痫综合征，是一种与遗传相关的癫痫性脑病。
SCN1A是公认的DS主要的致病基因，少数其他基因变异也可导致DS。
1. 临床特点DS多于1岁内起病，主要表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛，1次热程内易反复发作，具有热敏性的特点，易发生惊厥持续状态，1岁以后出现多种形式的无热发作，如肌阵挛发作、不典型失神发作、部分性发作、全面强直阵挛发作等，并逐渐出现智力运动发育落后或倒退,可出现共济失调和锥体束征。
脑电图在1岁之前多无异常,1岁以后出现全导棘慢波或多棘慢波或局灶性，或多灶性痫样放电,对多种抗癫痫药物治疗效果不佳[1]。
2.Na+通道基因与DSNa+通道是一个蛋白复合物，可单独由一个α亚基和一个或多个β亚基组成。
2.1 SCN1ASCN1A基因编码Na+通道α1亚基Nav1.1，目前已发现的SCN1A突变类型包括错义突变、无义突变、缺失突变、移码突变、拷贝数变异、剪切位点突变、启动子区突变、嵌合突变、基因片段缺失或重复、染色体的微缺失、3’端非翻译区变异等，其中错义突变最为常见[2-4]。
除少数基因型相同的单卵双胎和同胞外，DS的一级和二级亲属多无DS表型。
提示DS可能存在复杂遗传方式，其他遗传因素或者环境因素对DS的表型亦有作用。
2.2 SCN2ASCN2A基因编码Na+离子通道的α2亚基Nav1.2。
既往报道在DS家系中共发现3种SCN2A 基因错义突变（R1312T、D649N和F328V），1种无义突变（R102X）[5-7]。
Shi等研究发现，R1312T突变使Na+离子通道功能受损[8]。
Kamiya K等则证实R102X突变导致神经元过度兴奋[7]。
田小娟等在108例SCN1A及PCDH19突变筛查阴性的DS患者中发现1例DS患儿携带SCN2A错义突变（I1663T），突变来自母亲，母亲表型为FS，进一步行家系分析，发现突变来自外祖母，但外祖母表型正常，尚未行该突变位点功能学验证[9]。
Dravet综合征诊断与治疗的中国专家共识(2023)要点
Dr a vet综合征诊断与治疗的中国专家共识(2023)要Dr a ve t综合征(D S)(OMIM : 607208)为婴儿期起病的难治性癫病综合征，由法国医生Charlotte Dr a vet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫病(SMEI1 DS临床特点为2~15月龄起病，开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点；病程中容易出现癫病持续状态(SE)；抗癫病发作药物(ASMs)疗效欠佳；有不同程度的发育迟缓／智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量。
D S千2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录（编号：105号1近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。
国内目前尚缺乏D S诊疗相关专家共识或指南。
1共识制定方法2概述2.1流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。
2.2临床表现2.2.1临床特点本病起病年龄在2~15月龄通常在3~9月龄起病高峰年龄为6月龄，根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段：第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；第二阶段：1~5岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。
半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。
此阶段发作较频繁，易出现SE，发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点；第三阶段：5岁以后此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为发作稳定期＇，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。
随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失，SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性。
探索Dravet综合征治疗新策略
探索Dravet综合征治疗新策略Dravet综合征，又称严重婴儿性癫痫综合征，是一种罕见的遗传性癫痫病。
患者通常在出生后的头几个月内出现第一次发作，随后会出现多次严重的癫痫发作，甚至可能导致意识丧失和呼吸暂停。
由于Dravet综合征的病情严重，传统的抗癫痫药物往往无法有效控制病情。
因此，寻找新的治疗策略成为了当务之急。
在过去的几年里，我国科学家和医生在Dravet综合征治疗方面取得了一系列突破性成果。
其中一个重要的发现是，基因编辑技术可以精确地修复Dravet综合征患者的基因突变。
例如，研究人员利用CRISPR/Cas9技术成功地在体外培养的细胞中纠正了Dravet综合征患者的SCN1A基因突变。
他们还通过小鼠模型证实了这一治疗方法的有效性。
然而，将这一技术应用于临床治疗仍面临诸多挑战，包括基因编辑的安全性和有效性、基因传递方法的改进等。
在探索Dravet综合征治疗新策略的过程中，我们不能忽视患者和家庭的支持。
他们需要了解疾病的病因、治疗方法以及可能的预后，以便更好地应对疾病带来的挑战。
例如，一位患有Dravet综合征的孩子家长，通过深入了解疾病，积极寻找合适的治疗方法，最终帮助孩子控制了病情，过上了正常的生活。
重点和难点解析：在探索Dravet综合征治疗新策略的过程中，我发现有几个关键的细节需要重点关注。
基因编辑技术的应用及其潜在风险；新型抗癫痫药物的研究与临床试验；个体化治疗策略的重要性。
下面，我将针对这些重点细节进行详细的补充和说明。
1. 基因编辑技术的应用及其潜在风险：基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，近年来在医学领域备受关注。
通过对SCN1A基因进行编辑，可以有效减少Dravet综合征患者的癫痫发作。
然而，这项技术的应用仍处于临床试验阶段，且存在一定的安全隐患。
在实际操作中，基因编辑技术需要精确的靶点定位，以避免意外编辑无关基因，可能导致未知的风险。
基因编辑过程中可能产生非特异性的DNA损伤，引发基因突变或染色体重排，这些潜在风险需要充分考虑。
婴儿严重肌阵挛性癫痫介绍PPT培训课件
PART 04
治疗策略与药物选择
抗癫痫药物应用现状及进展
常用抗癫痫药物
目前治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫的主要药物包括丙戊酸钠 、托吡酯、拉莫三嗪等，这些药物在控制癫痫发作方面有 一定的疗效。
新药研发
近年来，随着对癫痫发病机制的深入研究，一些新型抗癫 痫药物如布立西坦、左乙拉西坦等逐渐应用于临床，这些 药物具有更好的疗效和较低的副作用。
03
神经调控治疗
神经调控治疗是一种新兴的非药物治疗方法，包括经颅磁刺激、迷走神
经刺激等。这些方法通过调节脑内神经递质或电流来改善癫痫症状，具
有无创、安全等优点。
个体化治疗方案制定
患儿评估
在制定治疗方案前，需对患儿进行全面评估，包 括癫痫发作类型、频率、严重程度以及患儿的年 龄、体重、合并症等。
剂量调整
定义
婴儿严重肌阵挛性癫痫（Infantile Spasms，IS）是一种罕见的癫痫综合征， 通常在婴儿期起病，以成串的痉挛发作和特征性的脑电图异常为特点。
发病原因
IS的确切原因尚不清楚，但可能与遗传、环境、生物因素等多种因素有关。其 中，脑部发育异常、围产期损伤、感染、免疫异常等都被认为是可能的诱因。
PART 02
遗传学研究与基因突变
遗传学背景及家族聚集性
遗传因素
婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet 综合征）具有明显的遗传倾向， 大多数患者携带特定基因突变。
家族聚集性
该病在家族中呈现聚集性发病， 患者家族成员中患病风险增加。
相关基因突变及功能研究
SCN1A基因突变
基因突变功能研究
Dravet综合征主要与SCN1A基因突变 有关，该基因编码电压门控钠通道α 亚基，影响神经元兴奋性。
Dravet综合症
Dravet综合症相关基因突变检测
疾病概述：
Dravet综合症又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。
临床症状：
Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。
具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。
致病机理：
神经元电压依赖性钠通道α1亚单位（voltage-gated sodium channelαl-subunit，SCN1A）基因突变是Dravet综合征（DS）最常见的遗传因素。
SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。
在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为70%。
SCN1A蛋白编码区，特别是门控区的突变可引起钠离子通道通透性和导电性的变化，导致细胞的兴奋性增强，使神经元在微小的刺激下发生放电，导致癫痫发作。
现已证实SCN1A基因的突变包括无义、错义、缺失、插入、剪切、截断、同义和移码突变等多种类型。
相关检测项目：。
癫痫性脑病Dravet Syndrome
Dravet Syndrome
主要特征与诊断线索
●Dravet等 1982。
约占肌阵挛癫痫30%，占3岁以下癫痫7％。
1/4有癫痫家族史
●1岁以内起病，初为发热或热水浴诱发的长时间全身性或一侧性惊厥发作，常被诊断为热性惊厥。
●1～4岁后患儿逐渐出现无热惊厥，以全身性和（或）散发性肌阵挛发作为主。
40％有不典型失神，常常表现为失神持续状态中合并有阵发性的肌阵挛发作。
46％有简单或复杂部分性发作，植物神经症状比较突出。
无躯干强直性发作。
●多数发作难治，经常出现惊厥持续状态。
Dravet Syndrome
主要特征与诊断线索
早期诊断有一定难度
●发病前发育正常，病后进行性精神运动倒退，特别是语言发育迟缓。
60％有共济失调
●神经影像学无器质性异常发现
●病初发作间期EEG正常，20％有光敏性反应。
1岁后可见全导或多灶性异常放电
Dravet综合征特点（我国儿童）
●临床特点基本与国外报道一致：
●热性惊厥起病，1 岁以内，持续时间较长
●1 岁以后多种发作形式和智力发育落后
●发作具有热敏感的特点
●EEG早期正常，以后出现全导或局灶放电
●卡马西平和拉莫三嗪使部分患儿发作加重
●筛查SCN1A 基因突变有助于早期明确诊断
10 /13 例(+)
张月华，等. 婴儿严重肌阵挛癫痫的临床特征和基因突
变分析. 中华儿科杂志，2008，46（10）: 769-773.。
婴儿重度肌阵挛癫痫[Dravet综合征]的护理PPT课件
![婴儿重度肌阵挛癫痫[Dravet综合征]的护理PPT课件](https://img.taocdn.com/s3/m/f74addc6d1d233d4b14e852458fb770bf68a3b7d.png)
谢谢
发作时间：睡眠中、 清醒时均可发生
发作持续时间： 数秒至数分钟
发作频率：每天多 次至数十次
发作后表现：易激 惹、疲劳、睡眠障
碍
诊断和治疗
诊断：通过病史、体
格检查、脑电图、基
01
因检测等方法进行诊
断
治疗：药物治疗（如抗
癫痫药物、抗惊厥药物
等）、手术治疗（如胼
胝体切开术等）、饮食
02
治疗（如生酮饮食等）、
03
保持婴儿衣物舒适， 避免紧身衣物
05
保持婴儿饮食规律， 避免刺激性食物
02
保持室内温度适中， 避免过冷或过热
04
保持婴儿皮肤清洁， 避免感染
06
保持婴儿作息规律， 避免过度疲劳
心理支持
保持积极心态：鼓励患者及家属保 持乐观态度，树立战胜疾病的信心
提供心理辅导：为患者及家属提供心 理辅导，帮助他们应对压力和焦虑
05
参与患儿的治 疗和康复计划， 与医生保持良 好沟通
家庭环境
保持室内温度适中，避免过冷或过热 保持室内空气流通，避免异味和刺激性气体 保持室内安静，避免噪音干扰 保持室内光线柔和，避免强光刺激 保持室内整洁，避免杂物堆积，确保安全 保持家庭氛围和谐，避免家庭成员之间的矛盾和冲突
紧急情况处理
保持冷静，避免慌张 确保患者安全，防止跌倒或撞伤 记录发作时间、持续时间、症状等详细信息 及时联系医生或前往医院就诊 学习并掌握正确的急救方法，如心肺复苏等
婴儿重度肌阵挛癫痫[Dravet综合 征]的护理PPT课件
演讲人
பைடு நூலகம்
目录
01. Dravet综合征概述 02. 护理措施 03. 家庭护理 04. 护理团队协作
DRAVET-ZONGSU
SCN1A mutations in GEFS+
missense
Mulley JC et al. Hum Mut 25: 535-542 (2005)
GABAA receptor
g
a b b
a
Hirose S. et al. Brain & Dev 24: 211-222 (2002)
Dravet综合征的鉴别诊断
厥性癫痫持续状态。
Dravet综合征的治疗
• Nieto-Barrera等用妥泰作为添加治疗18例SMEI患
儿，平均观察期为10.5个月（范围：6～18月）。
结果显示3例（16.7％）无发作；10例（55.6％）
SMEB
• SMEB的临床特征和那些已经得到公认的核
心SMEI（Core SMEI）的诊断标准大部分相 似，比如起病年龄、惊厥家族史、难治性 等等，但和核心SMEI不完全一致，例如没 有肌阵挛发作或不典型失神发作等。
SMEI? ICEGTC? SMEB? Dravet syndrome?
• Dravet等强调肌阵挛发作虽有时仅为轻微的和短暂 的，但仍是诊断的一个基本部分，必须通过反复的 脑电图和多导，视频EEG检查仔细的寻找。 • 由于肌阵挛发作和非典型失神发作可以受药物治疗 的影响，其频率和强度甚至在同一患者中也变化极 大。在某些病例，很难严格地在SMEI和其相关的癫 痫综合征之间画一条线。 • 最近的分子生物学研究也证实了包括SMEI、SMEB、 ICEGTC等的临床延续性。
SMEI? ICEGTC? SMEB? Dravet syndrome? • 相对于有关ICEGTC的准确描述和深入研究，
SMEB的定义比较广泛、模糊，因此，
ICEGTC被认为是一种有明确定义的SMEB或
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Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛性癫痫）介绍
Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5％，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7％。
Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。
具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。
根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类，对Dravet综合征进行诊断的标准如下：
(1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向；
(2)发病前智力运动发育正常；
(3)l岁以内起病，首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛，常为发热所诱发，起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式；
(4)病初脑电图正常，随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波，光敏感性可早期出现；
(5)精神、智力、运动患病前正常，第二年出现停滞或倒退，并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征)；
(6)抗癫痫药物治疗不理想。
目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。
早期诊断的基本条件必须具备：
(1)患病前发育正常。
(2)多由发热所诱发的重复的长时间一侧惊厥或全面性阵挛发作。
(3)对所有抗癫痫药物都不敏感。
遗传学：目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。
在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。
遗传方式：常染色体显性遗传。
几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变，其父母均不携带该突变。
基因检测结果判读：致病突变为杂合突变（即来自精子或来自卵子的SCN1A基因发生了新发突变），患儿父母在该位点无突变（即父母非携带者）。
突变类型可以是无义突变，错义突变或剪切突变等。
对未见报道的错义突变的解释必须谨慎，可结合其父母是否有该突变以及该氨基酸在物种进化过程中是否保守等因素帮助判断。
产前诊断：由于先证者为新发突变，因此本没有进行产前诊断的必要。
但是由于有父母存在嵌合体的可能性（该可能性尚无法通过常规基因检测排除），因此，在条件允许的情况下，进行产前诊断，排除胎儿携带与先证者相同的突变的可能性，可以更大程度地减少再发风险。
治疗：Dravet综合征属于难治性癫痢，对所有抗癫痫药物均不敏感。
单一作用于钠离子通道药物如拉莫三嗪、卡马西平，可使患儿发作加重，而有多重作用机制或作用于钠离子通道以外的药物可有一定疗效。
给予生酮饮食能减少患儿的发作频率和发作持续时间。
溴化钾可有效减少惊厥发作(总有效率77％)，可作为癫痫持续状态者首选药物。
而氯硝安定、卡马西平则几乎无效。
静脉注射免疫球蛋白有效，皮质类固醇可使临床症状短期改善心。
最新研究发现，二氧苯庚醇可有效减少患儿惊厥发作的频率。
二氧苯庚醇添加丙戊酸钠和氯巴占在SMEI患儿中能够长期维持疗效。
左乙拉西坦(2000mg／d)对Dravet综合征患儿亦有较好的疗效，且易被患儿所接受。
患儿较易出现惊厥持续状态，约有72％患儿可发生惊厥持续状态，因此及时有效控制惊厥状态，在临床工作中就显得格外重要。
静推苯巴比妥为控制癫痫状态的最佳方法，可选择依次静滴安定、咪达唑仑、苯巴比妥的治疗方案(前序药物无效时)。
预后：本病预后较差。
随年龄增加El间发作和肌阵挛频率倾向于减少，高热、感染的诱发效应持续存在，在青少年期仍可发生热性惊厥持续状态。
患儿几乎100％都有认知损伤，50％出现严重智力低下，但一般至4岁后就不再继续进展。
约有14％一20％的患儿死亡，其主要原因为癫痫持续状态，因此有效预防和控制癫痫状态是防止患儿死亡的首要工作。
新发突变的原因：人类进化过程是以人类的基因发生无选择的突变为基础的，换言之，无任何诱因的情况下，人类就会在生育过程中发生突变。
有的突变有利于后代生存，有的突变不利于生存则被淘汰，这就是“自然选择”。
罕见病家庭无需去追踪突变的源头，因为除了带来不必要的自责或他责，毫无意义。
突变是不可预防的，不可预测的。
dravet病友会黄昱博士
中国dravet病友会
/dravet。