基质金属蛋白酶及其抑制剂与胃癌侵袭、转移关系的研究进展
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
・７７ｌ・
综
述
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
杨
昀，蒋永来综述，季国忠审校
【摘要】
恶性肿瘤的侵袭和转移是复杂的病理过程，细胞外基质和基底膜降解及新生血管的形成是恶性肿瘤侵袭和转
移的关键环节。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎｅｓｅ，ＭＭＰ）是一组ｚｎ“依赖性蛋白水解酶，在该环节中起重要作用。近 年来，对ＭＭＰ在大肠癌发生中的作用机制进行了大量基础与ｌＩ缶床研究，取得了很多进展。文中就ＭＭＰ与大肠癌侵袭与转移 关系的研究作一综述。
【参考文献】
［１］
Ｈｉｌｓｋａ Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＰＪ，Ｃ０１］ａｎ ＹＵ，村耐．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｏｆ Ｊ
【关键词】基质金属蛋白酶；大肠癌；侵袭转移 【中图分类号】Ｒ７３５．３４ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１００８－８１９９（２０１０）０７－０７７１－０３
ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａＨｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
Ｓａｄａｖａ Ｄ。Ｗｈｉｆｌｏｅｋ
Ｅ，ｌ（ａｎｅ
ＳＥ．Ｔｈｅ ｇｒｅｅｎ
ｔｅａ
ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ，ｅｐｉ—
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｇａＵｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３ ｇａｌｌａｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｅｌｏｍｅｍｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ
侵袭和转移是恶性肿瘤最本质的特性。大量研 究表明ＭＭＰ参与恶性肿瘤的侵润和转移，其在肿 瘤组织中表达与否与肿瘤的恶性程度、病理分级以 及患者的预后密切相关。因此，抑制ＭＭＰ具有抑 制肿瘤侵袭、转移和抑制血管形成等作用，已成为肿 瘤治疗的新靶点。目前已经研制出人工合成的 ＭＭＰ抑制剂，即ＴＩＭＰ，如ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、 ＡＧ－３３４０、ＣＧＳ－２７０２３Ａ、ｍｅｔａｓｔａｔ等¨引，初步结果表 明，这些药物同时具有抑制ＥＣＭ降解和抑制新生血 管形成的作用，其中部分已进入临床试验。随着对 ＭＭＰ与大肠癌侵袭和转移关系及其机制的深入研 究，ＭＭＰ及ＴＩＭＰ不仅可作为大肠癌病情分析及判 断预后的重要标志物，而且可作为临床治疗的药物， 为大肠癌的诊断和治疗提供新的思路。
MMP-2、MMP-9与胃癌侵袭、转移的关系
・
４ ・
实 用 临床 医 学 ２ １ ０ ２年 第 ｌ ３卷 第 ２期
Ｐ ａ￣ ａ ＣｉｉａｌＭ ｒｃ ｃｌ ｌ ｃ ｎ
—
ｅ ｃｎｅ， ２ ２， ｉ１ Ｎｏ ２ ｄｉｉ ０１ Ｖｏ ３，
—
移 。其 中男 ２ ４例 ， ２ 女 ０例 ， 龄 ２ ～ ７ 年 ８ ８岁 ， 均 平
（４８ １． ） 。 ５． ± ３４ 岁
侵 袭与 转移 过程 ＿ ２ 。 引。 ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ９是 ＭＭＰ 一、 一 ｓ家 族 的 重 要 成 员 ， 它们 能破 坏细胞 外 基质 中最 重 要 的成 分 Ⅳ 、 型胶 Ｖ 原 和明胶 ， 同时它们 可以激活 并促进 新生 血管 生成 。 它们 的过 度表 达与人 类多 种恶 性肿 瘤侵袭 转 移及 预 后 密切 相关 。潘海 邦等 研究 发现 ， 胃癌 中 ＭＭＰ ９ 一 呈 高表 达 ， 且与 胃癌 的分 化 、 浸润 、 转移 、 临床 分期 均 密切相 关 ， 示 ＭＭＰ９与 胃癌 的浸 润 、 移 、 后 提 一 转 预 有密切 关 系 。仰 丽 丽 等［ 检 测 ６ ５ ４例 胃癌 原 发 灶 标 本 中 ＭＭＰ２表达 结 果 提示 ＭＭＰ ２的表 达 与 胃癌 一 一 临床 分期 、 有无 淋 巴结 转移 及 Ｔ ＮＭ 分期 相关 。 本实 验显示 ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ９表 达在 浆 膜 层 有 一、 － 浸 润 中的表达 高于 无 浸 润 ， 有 淋 巴结 转 移 中的表 在 达 高于无 转 移 ， 与 以往 的相 关 研 究 结论 一 致 。因 这 此 笔 者考 虑 ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ９与肿 瘤 的发 展 和预 后 一、 － 有 关 ， 能 的原 因为 胃癌 细 胞 的 侵 袭及 转 移 须 依 赖 可 于两类 相互 作用 ， 胃癌 细胞 与 宿 主 基质 细 胞 之 间 即 的细胞一 细胞相 互 作 用 及 胃癌 细胞 与细 胞 外 基 质 之 间 的细胞一 基质 相 互 作 用 。这 ２种 相 互 作 用 的联 合 效应 就是 产生 、 释放 和 激 活 一 系列 细 胞 因子 及生 长 因子 ， 们 可 以直 接 或 间 接 调 节 ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ９ 它 －、 一。
基质金属蛋白酶9与胃癌的研究进展
基质金属蛋白酶9与胃癌的研究进展
赵凤娟;张庆瑜
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2009(015)013
【摘要】目前胃癌仍然是病死率最高的肿瘤之一,其中侵袭和转移是最重要的致死原因,也是影响治疗效果的重要因素之一.基质金属蛋白酶9(MMP-9)是水解细胞外基质的主要酶类.其在胃腺癌中存在过度表达的现象,并在胃癌的发生、发展中起重要作用,因此靶向MMP-9为治疗胃癌提供了一个新途径.
【总页数】4页(P1950-1953)
【作者】赵凤娟;张庆瑜
【作者单位】天津医科大学总医院消化科,天津300070;天津医科大学总医院消化科,天津300070
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2
【相关文献】
1.基质金属蛋白酶及其抑制剂与胃癌侵袭、转移关系的研究进展 [J], 肖艳
2.基质金属蛋白酶2与蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子在胃癌中的研究进展 [J], 芮昆昆;章波;邰小华;冯联忠
3.血清癌胚抗原、基质金属蛋白酶3、血管内皮生长因子与胃癌微转移及预后关系的研究进展 [J], 许威
4.基质金属蛋白酶与胃癌侵袭和转移的研究进展 [J], 熊亚立;向征;;
5.基质金属蛋白酶对胃癌微环境调控作用的研究进展 [J], 江州华;俞继卫;姜波健因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基质金属蛋白酶-1、转录调节因子Ets-1与肿瘤关系的研究进展
供 空间 ， 并可通过 活化 细胞 外信号调节 激酶刺激 肿瘤微 血管
上 皮 细 胞 生 成 ， 而 促 进 肿 瘤 血 管 的发 生 ， 致 肿 瘤 转 移 浸 从 导 润 。③ 调 节 细 胞 之 间 黏 附 ： Ｃ 多数 成 分 都 是 ＭＭＰ ＥＭ ｓ的天 然 底 物 ， 时 又 是 细 胞 表 面 整 合 素 的 天 然 配 体 ， Ｐ １的 活 化 同 ＭＭ 一
山东 医药 ２ １ ０ １年第 ５ １卷第 ４ ０
基 质 金 属 蛋 白酶 一 、 录 调 节 因 子 Ｅｓ１ １转 ｔ 一 与 肿 瘤 关 系 的 研 究 进 展
刘春 丽 张圣 林 黄跃 雁 石新 华 杨春 悦 梁君 伟 ’胡俊 兰 ， ， ， ， ， ，
（ Ｉ承德 医学 院 附属 医院 ， 河北承 德 ０ ７ ３ ； ６ ０ ０ ２河北 医科 大 学第 四 医院 ）
ＭＭＰ １ 表 达 及 胶 原 降 解 ， 明 ＭＭＰ１能 够 促 进 肺 间 质 破 一的 说 一
学特征之 一 ， 是肿瘤 药 物的 作用靶 点之ＭＰ ） 降 解 基 底 膜 （ Ｍ） 细 胞 外 基 质 ｓ在 Ｂ 和 （ Ｃ 中 发 挥 重 要 作 用 ， 促 进 肿 瘤 侵 袭 和 转 移 。Ｅｓ１作 Ｅ Ｍ） 可 ｔ一
坏及肺癌转 移。另外 ， ｉ Ｉ 等 采用酶联 免疫 吸附法测 定肺 癌 Ｊ
患 者血 清 ＭＭ 一 浓度 ， Ｐ１ 发现 ＭＭＰ１蛋白水平大大提高 ， 一 同时
应 用 免 疫 组 化 方法 也 检 测 到 ＭＭ 一 蛋 自在 肺 癌 组 织 异 常 过 Ｐ１
基质金属蛋白酶及其组织抑制因子在胃癌中表达的研究
．
２１ ０ １年 １月 第 ９卷
第 ３期
Ｃ Ｉ Ｅ ＥＡ Ｄ Ｆ Ｒ Ｉ Ｎ ＭＥ ＩＡ Ｅ Ｅ Ｒ Ｈ Ｈ Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ Ｅ Ｇ Ｄ Ｃ ＬＲ Ｓ Ａ Ｃ
ｅ Ｊ ［多 ＿ 誊 毒 口 毒 。 ｜ 曩曩 ； Ｋ － ｔ． Ｊ ； ｜ ｊ ｜ 曩爱 ｜ 。 ． 量 ． ． 曩 ｜ 曩 舅 ≯曩 ｜ ｜ 毒≯ ｔ 季舅
和 明 胶 等 。 基 质 金 属 蛋 白酶 组 织 抑 制 因子 （ Ｉ ｓ 是 ＭＭ ｓ的 ＴＭＰ ） Ｐ
准， 综合考虑切片中阳性细胞 占所观察 同类细 胞数 的百分 比和 阳性 细胞 着色强度两项指标 ， 半定量 判断结 果。统计时将 （一）
采 用免 疫组 织化 学 ｓ Ｐ法检测 ８ ０例 胃癌组织 、０例 癌 旁正常 胃组 织及 ２ ３ ２例 胃溃疡组织 中 ＭＭＰ一 ２及 ＴＭＰ一２的表 Ｉ ＭＭＰ一 ２及 Ｔ Ｍ ２在 胃癌组织 中呈 高表达 （ Ｉ Ｐ一 阳性 率为 ７ ．５ ３ ７ ％和 ５ ％ ） 在 癌 旁和 胃溃 疡组织 中呈低表 达 （ ５ ， 阳性率 为
基 质 金 属 蛋 白酶 及 其 组 织 抑 制 因子 在 胃癌 中表 达 的 研 究
郭静 王宇奇 抚 顺 矿 务 局 总 医 院 （ 宁 抚 顺 １３ ０ ） 辽 １ ０ ８
【 要 】 目的 摘
关 系。方法酶 ２ Ｍ Ｐ ２ 及其组织抑制 因子（ Ｉ Ｐ ２ 的表 达 ， （Ｍ 一 ） ＴＭ 一 ） 探讨其 与临床病理特征 的
恶性肿瘤 的浸润和转移 是多 步骤 和多分期 的 ， 中 降解 或 其 破 坏 细 胞 外 基 质 是 关 键 步 骤 』 。基 质 金 属 蛋 白 酶 （ Ｐ ） 这 ＭＭ ｓ 在
一
基质金属蛋白酶与恶性肿瘤转移的关系
的一 种酶类＿ １ 。在研究降解 基底膜 胶原蛋 白酶 的实验 中， Ｌ ｏ ｔ ｔ 及其 同事证 实 ＭＭＰ － ２ 能 降解 天然 Ⅳ型胶 原 ， 从 而将 ＭＭＰ － ２ 称为 ７ ２ ｋ ｉ ｎ Ⅳ型胶原酶［ ４ ］ 。Ｄ ａ ￣ｅ ｓ 等取病 人的肿 瘤组织样 品 做 实验 ， 活性 ＭＭＰ － ２量越多 ， 则肺癌的临床侵袭性越强 ＿ ５ ］ 。
Ｒｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｈｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｍａ ｔ ｒ ｉ ｘ ｍｅ ｔ ａ ｌ ｌ ０ ｐ ｒ ０ ｔ ｅ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ａ ｎｄ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ
Ｄｅ ｎ ｇ Ｌｕ － ｃ ｈ ａ ｎ ．Ｚｈ ｏ ｕ Ｌ为其 提供足 够的 氧气 和营 养物 质， 因此新血管生成 对 恶性肿 瘤 的迅 速增殖 和侵袭 、 转 移起 到 关键 的作用 。新生血管 的形成包 括 ： 毛 细血管 内皮 层下基 底膜
降解 、 内皮细胞迁 移和增 殖 、 新生 血 管形成 和新 的基底 膜形 成 等一系列过程 。ＭＭＰ ｓ 在 血管 形成 过程 中 ， 对 基 底膜 降解 、 细 胞运 动和血管腔 的形成 起着 非 常重要 的作 用。ＭＭＰ ｓ 可 提 高 促血管生成因子如 ＶＥ Ｇ Ｆ、 ｂ Ｆ Ｇ Ｆ 、 Ｔ ＧＦ － ￣ 及 ＴＧ Ｆ － ａ的作用 。体 外 实验表明 ： 在血 管形成 与 肿瘤 转移 的过程 中 ， 血 管 内皮 细胞 与肿瘤 细胞均能分泌蛋 白水解酶 降解 Ｅ Ｃ Ｍ， 而 ＭＭＰ － ２ 参 与 了 膜降解 ， 并在 内皮 细胞 表 面促使 局部胶 原 和层粘 蛋 白降解 ［ ６ ］ 。
８ ０
四川生理科学杂志 ２ ０ １ ４ ； ３ ６ （ ２ ）
金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展
金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展摘要：金属基质蛋白酶（MMPs）是一组可以选择性降解细胞外基质（ECM）的内肽酶，金属基质蛋白酶9（MMP-9）又名明胶酶B，它是MMPs家族中一个重要成员，能水解弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，在生理情况下参与人体的正常发育，是ECM降解的生理性调节因子。
所有MMPs都受金属基质蛋白酶抑制剂所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。
金属基质蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）为MMP-9特异性抑制剂，目前认为MMP-9与TIMP-1是调节ECM降解、合成的主要酶类，MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。
近年研究发现MMP-9还与全身多系统疾病的发生、发展有关，现就MMP-9与多种疾病的相关研究进展进行综述。
关键词：金属基质蛋白酶9；疾病；研究进展金属基质蛋白酶（matrix metalloteinases，MMPs）是一组锌离子依赖的肽链内肽酶，因含金属离子（锌、钙）而得名，现至少已发现26种MMPs，称为MMPs家族，是构成细胞外基质降解最重要的蛋白水解系统。
其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是调节MMPs的重要因素。
MMPs与TIMPs在维持ECM的动态平衡中起重要作用。
细胞外基质（extracellullar matrix，ECM）是一类由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成的动态网状结构，ECM不仅起细胞与细胞之间机械支持和连接作用，也是细胞与细胞之间信号传递的桥梁，现已识别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶均能降解ECM[1]。
金属基质蛋白酶9（matrix metalloteinases-9，MMP-9）是MMPs家族分子量最大的明胶酶。
基质金属蛋白酶与恶性肿瘤侵袭转移关系的进展
恶性肿瘤的基本特征是浸润和转移。
临床上淋巴转移是常见的浸润和转移途径，即肿瘤细胞通过淋巴管转移至瘤内或瘤旁，最终导致局部和远处淋巴结转移。
恶性肿瘤发病率仅次于心脑血管疾病，全球每年约有700万人死于恶性肿瘤。
最近的研究认为恶性肿瘤与基质金属蛋白酶（MMP）家族有关。
其家族成员包括MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12等，其中以MMP-9及MMP-12的高表达最为常见；MMP-12的高表达有诱导肿瘤淋巴管生成的作用，从而促进肿瘤的淋巴转移。
然而MMP-12在恶性肿瘤中表达的具体机制还在进一步的探索中。
最近的资料显示，在晚期恶性肿瘤组织中，尤其是受到肿瘤侵袭和转移的组织中检测到了这些因子的表达，且明显高于没有受到侵袭、转移的组织，提示这些因子有增加恶性肿瘤侵袭、转移的可能性。
1MMP家族结构与生物学功能1.1MMP的家族结构MMP是一个非常庞大的家族，其家族成员在基因结构上非常相似，主要包括5个功能不相同的结构域：（1）疏水信号肽序列；（2）前肽区，主要功能是对酶原的稳定起到一个保持作用，当前肽区被外源性的酶所切断后，MMPs酶原会被激活；（3）催化活性区，含有锌离子结合位点，在酶的催化过程中发挥着至关重要的作用；（4）富含脯氨酸的铰链区；（5）羧基末端区，与酶的底物特异性存在相关性。
Bar-Or等[1]1962年首次发现了第一种MMP，其家族中至少已发现23个成员。
Chen[2]研究证实，MMP是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白酶家族。
根据催化底物的不同MMP分为5类：Ⅰ型胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-3），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质；明胶酶又名Ⅳ型胶原酶（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质和基底膜主要结构蛋白Ⅳ型胶原；基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）；广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）；类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP），能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分。
MMP-14蛋白在胃癌侵袭转移中的表达和作用
MMP-14蛋白在胃癌侵袭转移中的表达和作用谷倬宇;李思源;肖智伟;周婷;李军【摘要】目的：探讨人胃癌组织中基质金属蛋白酶14（MMP-14）的表达及其与胃癌侵袭、转移的关系。
方法采用免疫组化法检测59份胃癌组织（观察组）和20份正常胃组织（对照组，为经病理证实距肿块边缘5 cm 的正常组织）中MMP-14的表达情况，并分析 MMP-14与胃癌临床病理参数的关系，以及MMP-14在胃癌不同 TNM 分期中的表达特点。
结果观察组胃癌组织中 MMP-14的表达阳性率为50．85％（30／59），对照组胃组织 MMP-14表达阳性率为5．00％（1／20），观察组 MMP-14表达阳性率明显高于对照组（P ＜0．01）；MMP-14的表达水平与胃癌分化程度、区域淋巴结转移程度、浸润深度、淋巴管浸润与否及TNM 分期有关，均差异有统计学意义（P ＜0．01）；随着TNM 分期的进展 MMP-14蛋白表达上调，且有从细胞质向细胞膜转运的趋势。
结论胃癌组织中存在 MMP-14的高表达，有助于胃癌细胞的侵袭和转移。
%Objective To explore the expression of matrix metalloproteinase-14(MMP-14)protein in the human stomach carcinoma tissues and its correlation with carcinoma invasiveness and metastasis.Methods TheMMP-14 protein expression was detected by immunohistochemistry in 59 cases of stomach carcinoma tissues (observation group)and 20 cases of normal stomach tissues (control group,the adjacent normal tissues fromthe tumor margin of 5 cm confirmed by pathology),and its correlation with the clinically pathological parameters was analyzed.The expression characteristics of MMP-14 among various TNM stages of stom-ach carcinoma were also analyzed.Results The positive rate of MMP-14expression was 50.85%(30/59)in the observation group and 5.00% (1/20)in the control group,the positive rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P <0.01);the expression level of MMP-14 was correlated with the differentiation degree,regional lymph node metastasis degree,invasion depth,lymphatic invasion and TNM stage,which showing the statistical difference(P < 0.01);the expression of MMP-14 protein was up-regulated and showed the transferring trend from cytoplasm to cellular membrane along with the progres-sion of TNM stage.Conclusion The overexpression of MMP-14 protein exists in stomach carcinoma tissues,which contributing to the invasion and metastasis of stomach carcinoma cells.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P1364-1366)【关键词】胃肿瘤;基质金属蛋白酶14;肿瘤浸润;肿瘤转移;免疫组织化学【作者】谷倬宇;李思源;肖智伟;周婷;李军【作者单位】石河子大学医学院第一附属医院;新疆地方与民族高发病教育部重点实验室，新疆石河子 832002;石河子大学医学院第一附属医院;石河子大学医学院第一附属医院;石河子大学医学院第一附属医院【正文语种】中文【中图分类】R735.2胃癌是中国乃至世界上最常见的致死性恶性肿瘤之一，其恶性程度分别排在中国男性和女性的第3位和第4位[1-2]。
基质金属蛋白酶2与蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子在胃癌中的研究进展
Phosphatase 2A in Gastric Cancer
RUI Kun-kun1,ZHANG Bo2,TAI Xiao-hua2,FENG Lian-zhong2
(1.Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,China;
2.Department of Oncology,Jiaxing Second Hospital,Jiaxing 314000,Zhejiang,China) Abstract：Matrix metalloproteinases are a class of proteolytic enzymes in the body which play an important role,as one of the
用遥
关键词院MMP-2曰CIP2A曰胃癌
中图分类号院R735.2曰院10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.007
文章编号院1006-1959渊2018冤03-0021-04
The Research Progress of Matrix Metalloproteinase 2 and Cancer Inhibitor of Protein
Key words：MMP-2;CIP2A;Gastric cancer
胃癌是占全球癌症相关死亡人数的第二大原因 [1]，也是当前我国患病率、死亡率最高的恶性肿瘤之 一。由于其侵袭转移机制复杂，五年生存率不高，患 者长期预后获益有限，早发现、早诊断对于胃癌的预 后大有裨益。基质金属蛋白酶 2（matrix metallopro原 teinases 2，MMP-2）及蛋白磷酸酶 2A 的癌性抑制因 子 (cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A， CIP2A) 作为近年来研究较多的胃癌相关分子标志 物，为胃癌早期检测，分子靶向治疗及改善预后等提 供了方向。本文就两者在胃癌中的表达以及对胃癌 侵袭、转移的作用作一综述。 1 MMP-2尧CIP2A 的结构
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Ｍ ＭＰ 、 。 ＭＭ Ｐ 、 ＭＭ Ｐ 主 要 消 化 Ｉ、 Ⅲ 、 、 Ⅱ、 Ⅶ Ｘ型 胶 原 和蛋 白 多 糖 ； 明 胶 酶 （ 型 胶 原 酶） ③ Ⅳ ＭＭ 、 Ｐ Ｍ ＭＰ ， 称 明胶 酶 Ａ、 主 要 消 化 Ⅳ 、 、 、 。又 Ｂ， Ｖ Ⅶ Ｘ型 胶
中 围分 类 号 ： ３ ． Ｒ７ ５ ２ 文献标识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ０８ ７ （ ０ ２ ０ —１ ６０ １ ０ —５ ８ ２ ０ ） ２０ ５ ３
胃癌是 我 国发 病 率 和死 亡 率 最 高 的恶 性肿 瘤 之 Ｍ 时诊 断和阻 止其 侵袭 转 移一直 是 当前 研 究 的热
别 命 名 为 Ｔ１ 】 ＴＩ Ｐ 、 Ｍ Ｐ 、 Ｉ Ｐ Ｊ 它 们 ＭＰ 、 Ｍ ２ ＴＩ ３ Ｔ Ｍ 。 ， 具 有 大 致 相 同 的 结 构 端 功 能 区 的 半 胱 氨 酸 残 基 与 Ｎ
ＭＭＰ ＭＭＰ ６ 的羧 基端 尚含 有 一 跨膜 区 ，迄 今 为 （ １）
止发 现 的 ＭＭＰ ｓ至少有 １ ， ８种 它们几 乎 能 降解 除多
的侵袭 转移 和预后 关 系密 切 。
ｌ 金属 蛋 白酶家 族 【 ＭＰ ） 其抑 制剂 【 Ｉ ｓ Ｍ ｓ殛 Ｔ ＭＰ ）
氨 酸 阻断 了 活 性 中心 与 底 物 的 结 合 所 致 ， ＭＭＰ ｓ的 活 化过 程 是在 多种 酶 的参 与 下 将 ＭＭＰ 前 区劈 开 ， ｓ
金 属 蛋 白酶是一 类 结 构 高 度 同源 的 内肽 酶 的 总 使 半胱 氨 酸与锌 离子 分 离 ， 露 活化 中心 ， 致 了氨 暴 导 称， 因含 有金 属 （ 、 ） 子 而得 名 。各 种 ＭＭＰ之 基 端 的 自动剪切 丝氨 酸蛋 白酶 （ 锌 钙 离 如纤溶 酶 ） 织蛋 镬ｉ 间 的氨基酸 序列 存在 着 以下 的同 源序列 ： 活性前 区 白 酶 、 中性 弹力 蛋 白酶 等均参 与 ＭＭＰ 的 活化 ， ① 及 ｓ 其 ／ 前肽 功 能区 ， 区含 有 一 个 半 胱氨 酸开 关 而具 有 信 中血 浆纤 溶酶 和间 充质 溶 解 素是 已知 生理 性 ＭＭＰ 此 ｓ
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肿瘤防治研究 ２０ ０ ２年第 ２ ９卷 第 ２期
基 质 金 属 蛋 白 酶及 其 抑 制 剂 与 胃癌 侵 袭 、 转移 关 系 的研 究进展
肖 艳 综递 ， 品康 审较 魏 关键 词 ： 胃癌 ； 侵袭 ；转 移 ； 属蛋 白酶 ； 属 蛋 白酶抑 制 剂 金 金
胞 外基 质 （ｘｒｃｌ ｌ ｔｉ， Ｃ 的降解 是肿 瘤 细胞后 ， ｅｔ ｅｌ ａ ｍａｒ Ｅ Ｍ） ａ ｕｒ ｘ 细胞才 临 时合成 分 泌 ＭＭＰ ， 当相反 信 号 ｓ而 侵 袭转 移过 程 的一 个重 要 环 节 ． 在此 环节 中基 质金 属 传 人 时 ， 酶的合成 停 止 、 活性 下降 或 消 失 。ＭＭＰ ｓ的
Ｔ ＭＰ ） 到 重 要 作 用 ， 其 是 ＭＭＰ 、ＭＭＰ 、 其活性的封闭是由于在锌离子活性 中心旁边结合有 １ ｓ起 尤 ：
ＭＭ Ｐ 、 Ｍ 、 Ｔ】 ＭＰ及 Ｔ Ｍ Ｐ 、 Ｍ Ｐ 与 胃癌 该 ＭＭＰ Ｍ Ｍ Ｍ Ｉ 】ＴＩ ２ ｓ前 区肽 键 内所 含 的一 个 半 胱 氨 酸 ， 半 胱 该
蛋 白酶 （ ｔｉ ｍａｒ ｘｍｅａｐ ｏ ａ ｅ ， ＭＰ ） 金 属 蛋 白 表 达受 一 些外部 刺激 因素 的直接诱 导 或抑制 ， 成的 ｔｌｒｔ ｓｓ Ｍ ｎ ｓ和 合 酶 抑 制 剂 （ ｉ ｕ ｎ ｉｉ ｒ ｏ ｔ１ ｐｏ ｅ ｓｓ ＭＭＰ ｔ ｓ ｅ ｉｈｂｔ ｆ ｍｅａ１ ｒ ｔｍａ ｅ ， ｓ ｏ ｏ ｓ以无活 性 的永 溶 性 酶 原 形 式 分 泌 到细 胞 外 ，
Ｍ Ｔ Ｍ Ｍ Ｐ（ Ｍ Ｐ ４ 、 Ｔ２Ｍ Ｍ Ｐ（ Ｍ Ｐ１ ） Ｍ Ｔ 一 Ｍ １）Ｍ 一 Ｍ ５ 、 一
过 ＭＴ 一 ＭＭＰ ＭＴ 、 ２ＭＭＰ激 活 ， ＭＭＰ 还 可 进 一 步 ３ 激 活 ＭＭＰ ， 由此可 见 ， ＭＭＰ 之 间的相 互 作 用也 参 ｓ 与 了其 激 活过 程 。 激 活 的 ＭＭＰ ｓ可 被 Ｔ ＭＰ １ ｓ抑 制 ， ＭＰ ＴＩ ｓ是 ＭＭＰ ｓ的特 异性抑 制 因子 ， 已发 现 ４种 ＴＩ ｓ 分 现 ＭＰ ，
在 生 理条件 下 ， ＭＭＰ ｓ的合 成 、 泌 及其 激 活 的 分
点和难点 。癌细胞 在 转 移 形 成 之前 要 经过 多 次 穿 透 各 个环 节都 受 到机 体 的严 密 调 控 。体 内绝太 多 数 细
基 底 膜 才 能 完 成 ， 瘤 细 胞 分 泌 多 种 蛋 白永 解 酶 对 细 胞 并不储 备 ＭＭＰ ， 肿 当体 内需 要 ＭＭＰ ｓ的信 号 传 到
号肽 的作用 ， 保持 酶 的稳 定性 ； 催 化功能 区 ， ② 含有 二 的激 活 因子 ， 血浆纤溶 酶 由血浆纤 溶 酶原在 尿激 酶型
个保 守 的组氨 酸 ， 们 是 锌 钙 离子 的结 合 位 点 ； 羧 （ Ｐ 或 组 织 型 （Ｐ 纤 溶 酶激 活 因子 的作 用 下激 它 ③ ｕ Ａ） ｔ Ａ） 基端 功能 区 ， 区决定 了 ＭＭＰ 作 用底 物 的特异性 ， 活 而来 。丝氨 酸蛋 白酶在 大多 数 的 ＭＭＰ 此 ｓ ｓ活化 中起 亦参 与 ＭＭＰ ｓ与 Ｔ ＭＰ 、 ＭＰ 的相互 作 用 。此 外 有 决定 性 的作用 ， ＭＭＰ 却 除 外 ，ａｏ发 现 它通 Ｉ ｔ ＴＩ ： ］但 Ｓｔ