奥贝胆酸研究进展及市场前景分析
奥贝胆酸有关物质的分析及合成
奥贝胆酸有关物质的分析及合成范甜;史校东;张晓晓;刘洋;姚军【摘要】为了控制奥贝胆酸药品的质量,从奥贝胆酸原料药中分离并鉴定了3种有关物质:3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(A),3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(B)和3α(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(C).分析了这些物质产生的原因并进行了设计合成,其结构经过核磁共振氢谱得以确认.研究表明,3个有关物质与奥贝胆酸粗品中的主要有关物质的相对保留时间完全一致,合成的有关物质与分离得到的有关物质的核磁共振氢谱图相符合,可以判定奥贝胆酸产品中的主要有关物质就是合成得到的有关物质A、有关物质B、有关物质C.解决了有关物质研究所需对照品的问题,提高了原料药的质量,为奥贝胆酸的质量研究和有关物质的控制提供了一定的帮助.%In order to control the quality of obeticholic acid,three related substances are separated from the obeticholic acid,as 3α-hydroxy-6-ethyl-7-keto-5β-cholene-24-acid (A ),3α,7α-dihydroxy-6-ethylidene-5β-cholene-24-acid (B ) and 3α(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholyl-24-acyloxy)-7α-hydroxy-6α-ethyl-5β-cholene-24-acid (C).The cause of the substances existence is analyzed and the route for preparing the substances is designed,and the structure of the substances are determined by 1 H NMR.The study shows that the relative retention time of the three related substances is consistent with that of the main related substances in obeticholic acid crude products,and the nuclear magnetic resonance hydrogen spectra of the synthesized related substances is consistent with that of the separated related substances,so it is determined that the main related substances inobeticholic acid products are the related substance A,related substance B and related substance C.The study solves the prob-lem of the reference substances needed for the study of the relative substances,improves the quality of the obeticholic acid,and provides some help for the quality research of obeticholic acid and control of the related substances.【期刊名称】《河北工业科技》【年(卷),期】2017(034)006【总页数】6页(P434-439)【关键词】中药化学;奥贝胆酸;结构鉴定;有关物质;合成;质量控制【作者】范甜;史校东;张晓晓;刘洋;姚军【作者单位】河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;石家庄市第 23 中学,河北石家庄050000;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地,河北石家庄050018【正文语种】中文【中图分类】R975奥贝胆酸，又名obeticholic acid，商品名Ocaliva，化学名6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-去氧胆酸-24-酸，是由美国 Intercept 制药公司研发的用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新型药物[1-3]，2016-05-27获得FDA加速批准[4]，目前该药在中国国内并未上市。
胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展
DOI：10.13822/ki.hxsj.2021007745化学试剂，2021,43(1),34〜40胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展刘洪涛"，杨玉鹏"，任炳楠"(河北省人民医院a.药学部，b.口腔科，河北石家庄050051)摘要：胆汁淤积性肝病是指由各种原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常，从而引起肝脏发生病变。
目前，治疗胆汁淤积性肝病的药物主要为熊去氧胆酸(UDCA),但近一半的患者对UDCA应答不充分或不耐受。
这部分患者仅有奥贝胆酸(OCA)可用。
随着近几年胆汁淤积性肝病的发病率明显上升，急需新型有效的治疗药物。
临床研究表明，FXR激动剂、PPAR-a/y激动剂和ASBT抑制剂能够有效改善胆汁淤积，有望成为新型胆汁淤积性肝病的临床治疗药物。
针对以上靶点，对近几年较有前景的胆汁淤积性肝病治疗药物临床研究进展进行了综述，为此类药物的研究提供参考。
关键词：胆汁淤积性肝病；胆汁酸；原发性胆汁性胆管炎；原发性硬化性胆管炎中图分类号:0626文献标识码：A文章编号：0258-3283(2021)01-0034-07Progress in Clinical Research on Drug Therapy for Cholestatic Liver Disease LIU Hong-tao*a,YANG Yu-peng h,REN Bing-nan a(a.Department of Pharmacy,b.Department of Stomatology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China),Huaxue Shiji,2021,43(1),34〜40Abstract:Cholestatic liver disease refers to the abnormal formation,secretion and excretion of bile caused by various reasons,resulting in liver lesions.Currently,ursodeoxycholic acid(UDCA)is the main drug used to treat cholestatic liver disease,but nearly half of patients have inadequate or intolerant response to UDCA.Only aubercholic acid(OCA)was available in these patients. With the increasing incidence of cholestatic liver disease in recent years, there is an urgent need for the development of new effective therapeutic drugs.Clinical studies have shown that FXR agonists,PPAR-a/y agonists and ASBT inhibitors can effectively improve cholestasis and are expected to be used as therapeutic agents for the new type of cholestatic liver disease.Aiming at the above targets,this work reviews the promising clinical research progress in the treatment of cholestatic liver disease in recent years,so as to provide reference for the research of this kind of drugs.Key words:cholestatic liver disease；bile acid；primary biliary cholangitis；primary scle-rosing cholangitis胆汁淤积性肝病是指由于遗传缺陷、机械性障碍、免疫系统调节异常、毒素作用等原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常，引起肝脏发生病变⑴。
新型胆汁酸类药物在胆囊疾病中的前景
新型胆汁酸类药物在胆囊疾病中的前景胆囊疾病是指由于胆囊功能障碍、结石等引起的一系列疾病，如胆囊结石、胆囊炎等。
这些疾病给患者带来了严重的生活质量下降和身体健康问题。
近年来，随着医学技术的不断发展，新型胆汁酸类药物在治疗胆囊疾病方面显示出了巨大的潜力和前景。
1. 胆汁酸及其功能胆汁酸是由肝脏合成，储存在胆囊内，并通过小肠分泌到消化系统中完成消化过程。
它们在人体中发挥着至关重要的作用，包括促进脂肪吸收、乳化和排泄代谢废物等。
2. 胆汁酸与胆囊健康关系胆汁酸在维持胆道系统健康方面起着重要作用。
然而，在某些情况下，如高脂饮食或其他生理因素导致的胆汁酸代谢紊乱，会导致胆固醇结石形成和胆囊炎等疾病的发生。
因此，恢复或调节胆汁酸水平是治疗胆囊疾病的一个重要策略。
3. 新型胆汁酸类药物的作用机制近年来，科学家们通过研究发现了一些新型的胆汁酸类药物，并且它们在治疗胆囊疾病方面具有潜在的前景。
这些药物主要通过以下几种方式对胆汁酸进行调节：(1) 胆盐转运体(TBAT)抑制剂：TBAT抑制剂能够降低肝脏合成并提高肠道排泄的胆汁酸水平，从而降低血液中的浓度，促进结石溶解和防止结石再形成。
(2) 胆盐合成调节剂：这类药物可以调节肝脏合成和排泄的胆盐水平，从而影响血液中的浓度。
适当调节胆盐合成可以有效预防和治疗胆囊结石。
(3) 胆汁酸合成诱导剂：这类药物可以刺激胆汁酸的合成，增加其在肠道内的分泌。
通过增加胆汁酸水平，可促进脂肪吸收和废物排出，从而改善消化系统的功能。
4. 新型胆汁酸类药物的优势在当前治疗胆囊疾病的方法中，手术切除是最常见且有效的方法。
然而，手术切除存在风险，并且对于一些高龄患者或特殊人群来说不太适宜。
相比之下，新型胆汁酸类药物具有以下优势：(1) 非手术治疗：新型胆汁酸类药物可以通过口服或注射等非手术方式进行治疗，减少了手术操作产生的风险和并发症。
(2) 安全性高：与传统抗凝血药和其它治疗方法相比，新型胆汁酸类药物一般具有更好的安全性和耐受性，在使用过程中很少出现严重的副作用。
奥贝胆酸关键杂质二聚体的合成
第46卷第3期2021年6月广州化学Guangzhou ChemistryV ol. 46 No. 3Jun. 2021文章编号：1009-220X(2021)03-0042-05 DOI:10.16560/ki.gzhx.20210311奥贝胆酸关键杂质二聚体的合成舒兵1，郑滔1，谢晓玲1，邓南翔1，张尚师2* （1. 广东药科大学药学院，广东广州510006；2. 广东药科大学新药研究中心，广东广州510006）摘要：以奥贝胆酸为起始原料，分别对羧基和羟基进行苄基保护和TMS基团保护，得到了苄基保护的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5-β-胆烷酸苄基酯A-1和TMS基团保护的3α-三甲基硅氧基-7α-羟基-6α-乙基-5-β-胆烷酸A-3两个关键中间体。
在DCC/DMAP条件下将两者进行缩合反应得到酯，然后脱去苄基和TMS保护基，最终得到奥贝胆酸二聚体A-5，总收率达到30%。
1H-NMR、13C-NMR和HRMS确证其结构。
同前期方法相比，该方法具有产率高、纯化方便等优点。
关键词：奥贝胆酸；FXR受体；二聚体；合成中图分类号：R914.5 文献标识码：A奥贝胆酸（obeticholic acid, OCA，图1）通过激动法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR），间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸的合成，用以治疗对熊去氧胆酸应答补加或者无法耐受的原发性胆汁性胆管炎，具有较高的安全性[1-4]。
但是，在生产奥贝胆酸原料药的过程中，需要将溶液调至酸性，以促进奥贝胆酸的析出。
而强酸性环境可以促进奥贝胆酸的羧基和羟基发生缩合反应，可能产生奥贝胆酸二聚体杂质，影响其纯度和安全性（A-5，图1）[5-6]。
为了更好的控制奥贝胆酸的质量，必须对其中的二聚体杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。
因此，制备该杂质作为对照品，用于杂质分析和研究，显得很有必要。
图1 奥贝胆酸（OCA）和奥贝胆酸二聚体A-5的结构目前，文献报道的主要方法是将两分子奥贝胆酸直接在酸性条件下进行反应，得到的副产物较多、产率低（产率1.9%）、分离困难，难以用于杂质研究[7-8]。
奥贝胆酸联合白藜芦醇对小鼠非酒精性脂肪性肝病的治疗作用
奥贝胆酸联合白藜芦醇对小鼠非酒精性脂肪性肝病的治疗作用高川;姚宜山;周奎臣;付海洋;王金柱;梁霞霞;王瑜【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2022(36)5【摘要】目的探索奥贝胆酸(OCA)和白藜芦醇(RSV)联合应用对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型小鼠的治疗作用和机制。
方法雄性C57BL/6N小鼠42只,除正常对照组8只外,其余用1%四氯化碳(CCl_(4))按5 mL·kg^(-1)每周ip注射1次联合高脂饲料喂食4周诱导NAFLD模型。
建模小鼠分为模型对照组、模型+OCA组、模型+RSV组和模型+OCA+RSV组,OCA和RSV均30 mg·kg^(-1) ig给药连续28 d。
小鼠处死取血制备血清,取肝称重计算肝指数,HE染色观察肝组织病理形态,油红O染色检测肝细胞脂质沉积并统计脂滴面积百分比;全自动生化分析仪和检测试剂盒检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平;Western印迹法检测肝组织沉默信息调节因子1(Sirt1)、NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平。
结果与正常对照组相比,模型组小鼠肝指数显著升高(P<0.01);与模型组相比,各给药组肝指数显著降低(P<0.01);与模型+RSV相比,模型+OCA+RSV组肝指数降低更加明显(P<0.05)。
与正常对照组相比,模型组小鼠肝组织有大量脂肪空泡和炎症损伤,油红O染色后细胞内有大量红色脂滴,血清GPT,GOT,TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB蛋白表达和磷酸化水平显著升高(P<0.01),血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著降低(P<0.05)。
NASH药物市场研究及奥贝胆酸前景预测
NASH药物市场研究及奥贝胆酸前景预测作者：Lijun Wei voyager88自奥贝胆酸被FDA授予治疗非酒精性脂肪肝炎的突破性疗法以来，这个药物引起了药界人士的诸多关注，2015年Evaluate pharma预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元i，汤森路透的预测达26亿美元ii。
2016年5月27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA的上市批准。
然而PBC是一种罕见病，全球范围内的发病率仅百万分之二十七iii，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的优秀表现。
全球范围内，NASH的发病率为2%-3%iv，尽管中国发病率低于西方，但具有庞大的市场。
根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）》，国内NASH的主要治疗药物是多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等。
近年来这些药物的样本医院市场保持高速增长，5年复合增长率达11.46%，2015年样本医院市场已达26.6亿人民币，放大后的市场超过90亿人民币1。
熊去氧胆酸熊去氧氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。
2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场被进口产品“霸占”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售额达6.6亿人民币。
1数据在IMS报告、生产（销售）企业的年报数据，生产企业的产量——中标价估算数据，证券公司报告数据以及样本医院数据的基础上综合分析而来，下同。
甘草酸制剂甘草酸制剂是我国保肝降酶的主力产品，主要的产品有甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钠、异甘草酸镁等等。
市场方面，甘草酸制剂的市场可以说是正大天晴的市场，其样本医院市场占有率达92%，而且具有增加的趋势。
奥贝胆酸的合成
奥贝胆酸的合成
奥贝胆酸是一种胆汁酸，是由胆酸通过化学反应合成而成的。
胆酸是一种在人体内具有重要生理功能的化合物，它可以帮助人体消化脂肪，促进营养物质的吸收。
奥贝胆酸是一种特殊的胆汁酸，它具有较强的生物活性和药理活性，可用于治疗肝胆疾病、代谢性疾病等多种疾病。
奥贝胆酸的合成方法有多种，其中最常用的方法是通过胆酸的化学修饰来合成。
这种方法需要使用多种化学试剂和反应条件，具有较高的反应难度和成本。
首先，需要将胆酸的羟基与氯化亚砜反应，生成胆酸的亚砜酯。
然后，将亚砜酯与氢氧化钠反应，生成胆酸的羧酸。
接着，将胆酸的羧基与氯乙酰氯反应，生成胆酸的氯乙酰酯。
最后，将氯乙酰酯与氨水反应，生成奥贝胆酸。
这个过程中，每一步反应都需要控制反应条件和反应时间，以保证反应的产物纯度和收率。
同时，需要进行多次分离和纯化步骤，以去除杂质和提高产物纯度。
除了以上方法外，还有其他一些方法可以合成奥贝胆酸。
例如，可以通过微生物发酵法来合成奥贝胆酸，这种方法具有成本低、
产物纯度高等优点。
此外，还可以通过光化学反应、催化加氢反应等方法来合成奥贝胆酸。
总之，奥贝胆酸是一种重要的生物活性分子，在医药领域具有广泛的应用前景。
虽然其合成方法较为复杂，但通过不断地优化反应条件和改进合成工艺，可以实现高效、低成本的奥贝胆酸合成。
来了！Intercept提交全球首个NASH新药上市申请！奥贝胆酸开启400亿美元大市场？
来了！Intercept提交全球首个NASH新药上市申请！奥贝胆酸开启400亿美元大市场？9月27日，Intercept Pharmaceuticals宣布向FDA提交了奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝脏纤维化的上市申请（NDA）。
奥贝胆酸是当前唯一一个在治疗NASH的关键III期研究中到达主要终点的药物，也是唯一一个获得FDA突破性药物资格认定的NASH新药。
Intercept就该项NDA向FDA提出了优先审评的申请，如果FDA同意，该申请有望在6个月内获批。
Intercept还计划今年第4季度向EMA提交上市申请。
Intercept提交申请主要基于关键的随机、双盲、安慰剂对照、III 期REGENERATE研究的数据。
REGENERATE研究于2015年9月正式启动，是全球规模最大的NASH III期临床试验，原计划全球招募2500伴有肝脏纤维化的NASH患者，给药72周（18个月），完成入组1400例患者后进行期中分析。
由于这个试验的入组和复合终点指标检测需要对患者进行肝组织活检，实施难度较大，导致患者招募迟缓，试验进度不甚理想。
2017年2月，Intercept宣布与FDA进行了沟通并获得了FDA的许可，将满足期中分析的患者人数条件从1400人改为750人，同时将试验成功的标准从到达复合终点更改为只要到达其中一个终点（见：奥贝胆酸III期研究方案大改，NASH获批概率大增）。
Intercept在2019年2月19日公布了REGENERATE研究的期中分析结果。
针对意向治疗人群的分析数据显示：1）OCA 25mg每日1次治疗组第18个月时，肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例显著高于安慰剂组(23.1% vs 11.9%，p=0.0002）。
2）OCA 10mg和25mg治疗组第18个月时，NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的患者比例较安慰剂组均有提高，但是在统计上没有显著差异。
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奥贝胆酸
1.注册分类：按化药3类申报
2.目前申报阶段：
①国外申报：原发性胆汁性肝硬化（2014年5月29日在美国获得快速通道资格，2015
年2月提交NDA，预计2015年8月有审批结论）；非酒精性脂肪性肝炎（2015年1月9日美国获得突破性治疗资格，提交临床申请并进行3期试验）；硬化性胆管炎（2014年12月进行2期试验）。
②国内申报：中国未进行多中心临床试验。
3.专利情况：
4.产品介绍：奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色
素7A1（CYP7A1）的基因表达。
由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。
研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。
5.市场前景：奥贝胆酸被Evaluate Pharma预测列为2016年上市的十大潜力药品之一。
熊
去氧胆酸是目前唯一经美国FDA批准用于治疗PBC的药物。
奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对熊去氧胆酸治疗反应不佳的PBC患者的生化指标，减轻肝脏损害，改善肝脏
炎症及组织学改变，延缓PBC进程并改善预后。
预计到2020年该药物的销售额将达到18亿美元。
6.同类产品分析：奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸
熊去氧胆酸：血清抗线粒体抗体（AMA）是诊断PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。
熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗PBC的首选药物。
熊去氧胆酸早在1957年被收入日本药局方，1987年在美国上市，我国于1983年上海中药一厂最早生产，之后无该品种的替代品种上市。
熊去氧胆酸口服剂型列入我国甲类医保，是利胆药里唯一一个列为甲类医保的药物。
根据2011年的市场报告，国内进口的熊去氧胆酸制剂销售额突破2亿美元。
熊去氧胆酸进入中国十余年来，一直占据利胆类药物市场的销售榜首，其2013年销售额同比暴涨64%，引发业内侧目，随着肝病类药物市场的火热，熊去氧胆酸的未来增长势头看涨。
但企业市场份额占比以外企为胜。
上市制剂的价格见下表：
年度销售趋势：自2012年以来，其年度销售额逐年稳步增长，2015年达到22015万；增长百分比在2013年达到峰值，随后逐年下滑。
前十城市份额格局：排名前三的城市分别为上海23.64%、杭州18.49%和北京17.08%，这三个城市几乎占据了一半以上的份额。
前十企业份额格局：Losan一枝独秀，占据了83.14%的份额，其次是韩国大熊制药15.2%和常州制药0.61%。
7.优势分析：
①竞争少，市场需求大：二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物；
②疗效显著：被FDA授予“突破性疗法”认定，抑制胆酸合成，增加胰岛素敏感性，
改善肝脏炎症和纤维化水平，减轻体重；
③潜在适应症多：原发性胆汁性肝硬化（2014年底已经提交新药滚动申请预计2015
年年中在美国和欧盟批产），非酒精性脂肪性肝炎（提交临床申请并进行3期试验），硬化性胆管炎（2014年12月进行2期试验）；
④市场竞争力大：作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，
有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。
市场预估，2020年奥贝胆酸的销售额可望达到
29.92亿美元。
⑤副作用小；Ⅲ期临床试验中未发现明显副作用；
⑥服药依从性好：口服给药，一天一次。