2020美肝会(AASLD)肝病重磅研究结果汇总(全文)

2020美肝会（AASLD）肝病重磅研究结果汇总（全文） 2020年11月13日~17日，第71届美国肝病研究协会年会以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容。本年度重磅研究进展，囊括乙型肝炎现有治疗和新药研发、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）诊断和新药研发、HBV相关肝细胞癌诊疗进展、肝硬化及并发症管理、自身免疫性肝病治疗等等，下面就年会的主要内容进行简要介绍。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）诊断和新药研发 1.至今国内外仍缺乏治疗NASH的有效药物。核受体激动剂奥贝胆酸（OCA）同样因为疗效不够显著至今仍未获批，另一个PPARδ激动剂Seladelpar因为肝损伤风险也宣布II期临床试验失败。此外，Simtuzumab和Selonsertib在纤维化更严重（F4期）的NASH肝硬化患者中未能收获预期疗效。HarrisonSA教授等报道Elafibranor治疗纤维化性NASH的中期分析结果也未显示出足够疗效。

2.索马鲁肽（SEMA）展现出了在改善代谢方面的优势，Philip N Newsome等一项安慰剂对照II期临床试验结果表明：在患有NASH和F2～F3纤维化患者中，SEMA可带来较高的NASH缓解率，而且广泛改善代谢紊乱。对比安慰剂组，SEMA对肝纤维化有一定的改善，但并不理想。

3.目前临床广泛应用的5种非侵入性肝纤维化诊断方法，包括天冬氨酸转氨酶和血小板比率（APRI）、增强肝纤维化评分（ELF）、Fibrosis-4指数（FIB-4）、NAFLD纤维化评分（NFS）以及瞬时弹性成像（TE），各有优势及局限性。Jerome Boursier等多中心研究表明，采用序贯非侵入性诊断策略有助于提高NASH所致进展期纤维化的准确性，减少分期误差，降低患者的肝活检率。该研究通过对具有肝组织学证据的多中心NASH患者资料进行分析，比较了采用单一、2项非侵入性方法（NITs）同时或序贯检测三种策略评估肝纤维化程度的效能。

4.aldafermin（NGM282）是一种工程化的成纤维细胞生长因子（FGF）19类似物，可以显著抑制胆汁酸合成，调节代谢平衡。Harrison SA等报道的一项有配对肝活检资料，为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究纳入78例NASH患者，结果显示，应用aldafermin治疗可以使NASH患者的肝脏脂肪含量减少，纤维化改善，NASH消退。随着治疗时间延长，aldafermin具有持久应答和累积的组织学益处。

5.科学家建立的一种多参数磁共振技术LiverMultiScan（英国Perspectum Diagnostics公司）是一种快速、无创的检查，不需要静脉注射任何造影剂，参数包括T1 mapping（纤维化图像）、校正铁后的T1（cT1）等。Andersson A等报道利用影像学生物标志物cT1联合质子密度脂肪分数（PDFF）可用于提高NASH高危人群的诊断准确率。研究共纳入722例患者，结果显示，cT1和脂肪分数与患者NAFLD活动度积分（NAS）的相关系数最高，脂肪分数与脂肪变性的相关系数最高（均>0.56）；患者纤维化程度与脂肪分数的相关性较弱（0.19），但与cT1的相关性较高（0.44）。结果表明多参数MR可以很好地区分存在中度纤维化的高危NASH患者。

6.Harrison SA教授等报道长效FC-FGF21融合蛋白Efruxifermin治疗16周，显著改善NASH患者肝脏脂肪含量、血清ALT水平及肝组织学特征，确切疗效和安全性有待进一步的临床试验结果。

7.Rachel Ostroff等报道了一项运用血清蛋白组学进行无创诊断肝脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化等表型的临床研究，收集了2852份NASH患者血清标本，结果显示脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变三者的同时阳性预测活检诊断NASH的准确率可达73%，应用液态活检替代肝活检诊断NAFLD和NASH，血清蛋白组学特征具有重要临床价值。

肝硬化及并发症管理 1.关于人血白蛋白（HAS）在失代偿期肝硬化中是否具有免疫调节作用，既往研究结果存在争议。对143例患者的血浆样本进行了盲法分析，Louise China等报告的一项研究显示，住院失代偿期肝硬化患者大量输注人血白蛋白治疗，对全身炎症和免疫功能的广泛标志物没有影响，这与临床治疗效果完全一致。

2.目前肝硬化住院患者主要由于慢加急性肝衰竭（ACLF）的发生风险，院内或30天死亡率较高，需要更好风险预测的生物标志物。Jasmohan S. Bajaj等报告的一项研究表明，肝硬化住院患者入院时微生物源和雌激素代谢产物较高，磷脂较低，独立于临床生物标志物，可以预测患者结局，有助于指导在肝硬化患者入院时完善代谢组学相关的病程管理。

HBV相关肝细胞癌诊疗进展 1.目前，乙肝病毒的促癌机制目前尚未完全阐明。肝脏中的前折叠素样蛋白（URI1）及其亚基2（PFDN2）具备分子伴侣及促细胞骨架重排功能，有研究显示其参与病毒性肝炎相关肝癌的发生发展，Tian YZ等探索HBV感染诱导的肝纤维化和肝癌发生，是否与URI1及PFDN2有关。研究结果显示，HBV感染可通过肝脏中的前折叠素样蛋白（URI1）及其亚基2（PFDN2）（URI1-PFDN2）依赖性通路增加肝纤维化程度，有可成为未来抗纤维化治疗靶点。 2.重度饮酒或会促进HBV感染导致的肝硬化和肝癌发生，机制目前尚未明确。Shao T等研究报道酒精暴露可通过LSD1/HIF‐1α依赖性通路，增强乙肝病毒复制及HCC侵袭性，酒精与HBV感染在加速肝脏疾病进展中发挥协同效应。

3.铁死亡（Ferroptosis）是近年来被新发现的一种细胞死亡机制之一。Tuo D等基于374例癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库的甲基化数据和RNA测序结果，并借助KEGG数据库铁死亡相关基因数据，结果显示，铁死亡表型相关的分子标志物对HCC患者预后具有较好的预测价值，铁死亡在HCC中的作用机制值得进一步探索。

4.目前，临床发现早期肝癌需要特异性、灵敏性更高的生物标志物，分析游离DNA（cfDNA）甲基化特征已被证明可用于诊断并评价HCC预后。Roy D等研究纳入575例检测样本，数据证实检测cfDNA甲基化特征Panel对HCC早期诊断的高度准确性，验血联合检测cfDNA甲基化特征和蛋白标记物在早期HCC诊断中更优。

5.南方医科大学南方医院侯金林教授团队基于年龄（年）、性别、血小板（103/mm3）、白蛋白（g/L）和胆红素（μmol/L）水平等5项指标构建的aMAP评分（范围为0～100）公式：{0.06×年龄+0.89×性别（男：1，女：0）+0 .48×[（log10胆红素×0.66）+（白蛋白×-0.085）]-0.01×血小板+7.4}/14.77×100，能很好地预测不同病因、不同种族肝炎患者发生HCC的风险（c指数：0.82～0.87）。该研究基于全球大样本队列，是全球首个跨病种、跨种族的可精准预测5年肝细胞癌（HCC）发生风险的预测模型。团队设计了aMAP评分小程序，通过简单地输入近期化验结果，就可获知HCC发生风险，小程序简便易用，可协助进一步推广aMAP评分。

乙型肝炎治疗发展与肝癌风险预测 1.实现乙肝的“功能性治愈”一直是肝病领域追逐的目标。You SY等报道，针对所有HBV RNA的2´-MOE修饰反义寡核苷酸药物GSK836治疗经治或初治慢乙肝患者4周后，对HBsAg和HBV DNA均有明显的抑制作用，且耐受性和安全性良好，患者可耐受较长时间的治疗，后续需要大样本、长期观察数据。

2.Kazuhiro Murai等报告的CRISPR/Cas9靶向HBV基因组疗法具有强效抑制HBV作用，进一步降低cccDNA水平。该研究在使用CRISPR/Cas9靶向切割HBV基因组的同时，联合敲减PARP1或使用PARP1抑制剂以有效提高切割效率。

3.王嘉豪教授等发现长期核苷（酸）类似物治疗有利于降低HBV DNA整合程度，降低慢性乙型肝炎（CHB）患者进展为肝细胞肝癌（HCC）的风险，揭示了早期CHB患者需尽早开始治疗的重要性。 4.香港大学袁孟峰等报道了一种针对肝细胞的RNAi类药物AB-729在慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗中的初步安全性和药效动力学结果。该研究显示，单剂量AB-729皮下注射通常是安全的，且耐受性良好；60mg和90mg治疗人群中没有发现临床相关ALT/AST变化；在CHB患者中，单次给药（60mg、90mg和180mg）12周后，仍可观察到HBsAg的持续下降。

5.Hassan A等报告的真实世界研究结果显示，慢乙肝患者经核苷（酸）类似物长期治疗后，达到HBeAg阴性和定量HBsAg<100 IU/mL可以停药观察，密切随访。多数生化和病毒学复发出现在停药后6个月内。

6.Omar A等研究发现，核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者的肝癌发生率仍然较高，未达到抗病毒治疗指征的慢性HBV感染者肝癌发生风险高达15%，建议HBV DNA<2000IU/mL的代偿期肝硬化患者接受抗病毒治疗。

7.Peng CW等报道，将核苷（酸）类似物治疗从非恩替卡韦（ETV）换用ETV或从ETV换用替诺福韦（TDF），患者停药后的临床复发模式会有所改变。在停止治疗前12周以上换用ETV，可能可避免其他核苷（酸）类似物治疗（非ETV）患者的早期复发，但整体复发率仍然很高。